ES2324527T3 - Composiciones de azitromicina estabilizadas. - Google Patents
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Abstract
Formulación farmacéutica que comprende un portador y una composición de azitromicina estabilizada que comprende una mezcla íntima de la azitromicina y una cantidad estabilizadora eficaz de un antioxidante, en la que la formulación farmacéutica adopta una forma seleccionada de entre el grupo constituido por comprimido, granulado, gragea, cápsula, polvo y suspensión y el antioxidante está presente en una cantidad de 0,01% a 10% en peso de azitromicina.
Description
Composiciones de azitromicina estabilizadas.
La invención se refiere a unas composiciones
estabilizadas de azitromicina, procedimientos para la preparación
de las composiciones estabilizadas de azitromicina, composiciones
farmacéuticas que contienen las composiciones estabilizadas de
azitromicina y los procedimientos para la preparación de dichas
formulaciones.
El primero de los antibióticos macrólidos,
eritromicina, se descubrió en 1952 entre los productos antibióticos
de Streptomyces erythreus. La eritromicina es el más eficaz
frente a las bacterias gram-positivas. La
eritromicina tiene una estabilidad ácida baja lo que reduce su
biodisponibilidad oral y necesita un recubrimiento entérico para el
fármaco.
La azitromicina
(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-nbo-hexapiranosil)oxi]-2-etil-3,4,10-trihidroxi-3,5,6,8,10,12,14-heptametil-11-[[3,4,6-tridesoxi-3-(dimetilamino)-\beta-D-xilo-hexapiranosil]oxi]-1-oxa-6-azaciclopentadecan-15-ona,
se considera un antibiótico macrólido de segunda generación. Las
formas farmacéuticas orales que comprenden azitromicina se describen
en la patente US nº 5.605.889.
La azitromicina se somete a degradación que se
puede producir durante la preparación y almacenamiento. En
particular, el grupo amino de la azitromicina es susceptible de
sufrir oxidación. Por ejemplo, la azitromicina es susceptible de
degradación si se expone a unas temperaturas elevadas y/o a aire
durante el procedimiento de la preparación, que incluye los
procedimientos de formulación de unas formas farmacéuticas de
azitromicina. Esto puede hacer que el fármaco incumpla los
requerimientos de pureza regulados incluso antes de que el producto
llegue a los médicos y a los pacientes. Adicionalmente, una vez
formulada, la azitromicina tiene tendencia a degradarse en unas
condiciones de almacenamiento normales, que puede dar como resultado
un nivel inaceptable de impurezas en el momento de
administración.
De este modo, existe una necesidad de unas
composiciones de azitromicina y unos procedimientos de preparación
mejorados de dichas composiciones mejoradas en las que se reduce la
tendencia a la degradación de la azitromicina, que dan como
resultado unas composiciones de azitromicina con un grado de pureza
elevado.
La figura 1 es un cromatograma de HPLC que
muestra los perfiles de estándares de azitromicina.
La figura 2 es un cromatograma de HPLC que
muestra los perfiles de elución generales de las impurezas de
azitromicina.
Una de las formas de realización se centran en
la formulación farmacéutica que comprende un portador y una
composición estabilizada de azitromicina que comprende una mezcla
homogénea de la azitromicina y una cantidad estabilizante efectiva
de un antioxidante, en la que la forma farmacéutica está en una
forma seleccionada de entre el grupo constituido por un comprimido,
un gránulo, una gragea, una cápsula, polvo y una suspensión y el
antioxidante está presente en una cantidad de entre 0,01% al 10% en
peso de azitromicina. La coprecipitación y comoltura de la
azitromicina y un antioxidante son unos procedimientos
particularmente preferidos para la consecución de una mezcla
homogénea.
Otra forma de realización de la invención se
destina a un procedimiento para la preparación de una formulación
farmacéutica que comprende un portador y una composición
estabilizada de azitromicina. El procedimiento comprende la
disolución de azitromicina y una cantidad eficaz estabilizante de un
antioxidante en un solvente y la coprecipitación de la azitromicina
y un antioxidante, y la recuperación de la composición estabilizada
de azitromicina.
Las composiciones estabilizadas de azitromicina
también se pueden preparar por disolución de azitromicina y una
cantidad eficaz estabilizante de un antioxidante en un primer
solvente para formar una mezcla; el secado de la mezcla, la
redisolución de la mezcla en un segundo solvente; la coprecipitación
de azitromicina y el antioxidante y la recuperación de una
composición estabilizada de azitromicina.
En otro procedimiento para la preparación de una
composición estabilizada de azitromicina según la presente
invención incluye la comoltura de la azitromicina y una cantidad
estabilizante eficaz de un antioxidante. En esta forma de
realización, la comoltura se puede conseguir, por ejemplo, mediante
la moltura de la azitromicina y el antioxidante mediante los medios
convencionales como la utilización de un mortero y un pistilo o los
procedimientos de comicronización como es bien conocido en la
técnica.
\newpage
Una vez se ha estabilizado la composición de
azitromicina se prepara según la presente invención, se selecciona
de entre el grupo constituido por un comprimido, un granulado, una
gragea, una cápsula (por ejemplo, cápsulas de gelatina dura y
gelatina blanda), polvo y suspensión formuladas en unas
formulaciones farmacéuticas. Los comprimidos son las formas
farmacéuticas preferidas. Los comprimidos se pueden preparar con
unas composiciones estabilizadas de azitromicina y los excipientes
opcionales mediante los procedimientos que incluyen, por ejemplo,
la granulación húmeda, la granulación seca como la precompresión o
precompresión, o la compresión directa, seguida de la formación de
los comprimidos.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "AZT" se refiere a azitromicina. El término
"DMAZT" se refiere a azaeritromicina A (USP), desmetil
azitromicina. La DMAZT es un intermedio utilizado en la síntesis de
azitromicina. El término "TAZT" se refiere a tosilazitromicina.
El término "BHT" se refiere a hidroxianisol butilada. El
término "BHT" se refiere a hidroxitolueno butilado. El término
"TG" se refiere a galato de propilo. El término "PVP" se
refiere a polivinilpirrolidona. El término "SLS" se refiere a
lauril sulfato sódico. El término "API" se refiere a un
ingrediente activo. El término "LOD" se refiere en pérdida en
seco.
Excepto que se indique lo contrario, el término
"azitromicina" incluye las sales, hidratos y solventes. El
término incluye también las formas polimorfas.
El término "cantidad eficaz estabilizante",
utilizada como referencia a la cantidad de antioxidante en la
composición estabilizada de azitromicina, significa (1) una
cantidad no superior a 3,8%, más preferentemente no más de
aproximadamente 1,2% y, más preferentemente, no más de
aproximadamente 0,86% en peso de azitromicina en la composición
estabilizada de azitromicina se degrada a la exposición a una
temperatura de 55ºC durante siete días o, (2) una cantidad no
superior a aproximadamente 1,25% preferentemente no más de 0,8%, y,
más preferentemente, no más de aproximadamente 0,35% en peso de
azitromicina en la composición estabilizada de azitromicina se
degrada a la exposición a una temperatura de 50ºC durante 20
horas.
La azitromicina se degrada cuando se expone a
unas temperaturas superiores a aproximadamente 25ºC. Actualmente se
ha descubierto que la adición de antioxidantes a la azitromicina
protege la azitromicina de la degradación a temperatura elevadas lo
puede ser debido a la oxidación y/o otros medios.
En un aspecto, la presente invención se refiere
a una composición estabilizada de azitromicina. En varias formas de
realización, la azitromicina utilizada es etanolato de azitromicina
monohidrato. El etanolato de azitromicina monohidrato es un
compuesto de azitromicina estable descrito en la patente US nº
6.365.574.
En una forma de realización, la composición
estabilizada de azitromicina comprende azitromicina y una cantidad
eficaz estabilizante de un antioxidante. En el contexto de la
presente memoria, "antioxidante" se refiere a una sustancia
conocida por inhibir la oxidación. De entre los antioxidantres
adecuados para la utilización según la presente invención se
incluyen el ácido ascórbico, ascorbato sódico, ascorbato cálcico,
palmitato ascórbico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno
butilado, 2,4,5-trihidroxibutirofenona,
4-hidroximetil-2,6-di-tercbutilfenol,
ácido eritroico, goma guar, galato de propilo, ácido
tiodipropiónico, dilauril tiodipropionato,
terc-butilhidroquinona y tocoferoles como la
vitamina E y similares, que incluyen sales farmacéuticamente
aceptables y ésteres de estos compuestos. Preferentemente, el
antioxidante es un antioxidante utilizado en alimentación, aunque se
puede utilizar cualquier antioxidante generalmente reconocido como
farmacéuticamente aceptable.
Más preferentemente, el antioxidante es
hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, galato de propilo,
ácido ascórbico, sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, o
sus mezclas. Más preferentemente, el antioxidante es hidroxitolueno
butilado o ascorbato sódico.
El antioxidante está presente en las
composiciones estabilizadas de azitromicina en una cantidad eficaz
para retrasar o evitar la degradación de azitromicina,
estabilizando por ello la azitromicina. La cantidad de antioxidante
se encuentra dentro del intervalo de aproximadamente
0,01-10% en peso de azitromicina. Más
preferentemente, la cantidad de antioxidante está comprendida en el
intervalo de aproximadamente 0,1 a 5% en peso de azitromicina. En
las formas de realización preferidas, (1) la cantidad de
antioxidante utilizado no es superior a aproximadamente 3,8%, más
preferentemente no superior a aproximadamente 1,2%, y más
preferentemente, no superior a aproximadamente 0,86% en peso de
azitromicina en la composición estabilizada de azitromicina se
degrada al exponerse a una temperatura de 55ºC durante siete días,
o (2) la cantidad de antioxidante utilizado no superior a
aproximadamente 1,25%, más preferentemente no superior a
aproximadamente 0,8%, y más preferentemente, no superior de
aproximadamente 0,35% en peso de azitromicina en la composición
estabilizada de azitromicina se degrada al exponerse a una
temperatura de 50ºC durante veinte horas.
En otro aspecto, la presente invención se
destina a un procedimiento para la preparación de una composición
estabilizada de azitromicina.
\newpage
En una forma de realización, la composición
estabilizada de azitromicina se prepara mediante la adición de un
antioxidante a una solución de azitromicina antes de la
cristalización de la solución. En el momento de la cristalización,
se forma un coprecipitado de azitromicina y un antioxidante y se
recupera de la solución. El coprecipitado comprende azitromicina y
antioxidante en una mezcla compacta. La composición estabilizada de
azitromicina se puede formular entonces en unas formas farmacéuticas
adecuadas con los excipientes convencionales.
En otra forma de realización, la composición
estabilizada de azitromicina se prepara mediante la adición de un
antioxidante a una solución de azitromicina al principio de la
cristalización de la azitromicina de la solución. Se forma un
coprecipitado de azitromicina y un antioxidante y se recupera de la
solución. El coprecipitado comprende azitromicina y azitromicina en
una mezcla compacta. La composición estabilizada de azitromicina se
puede formular entonces en unas formas farmacéuticas adecuadas con
los excipientes convencionales.
En otra forma de realización, una composición
estabilizada de azitromicina se prepara mediante la adición de un
antioxidante a una solución de azitromicina y la evaporación parcial
o total del solvente. Preferentemente, esta forma de realización
comprende las etapas de: 1) disolución de azitromicina y un
antioxidante en un primer solvente; 2) evaporación del primer
solvente para formar un residuo seco; 3) redisolución del residuo
seco en un segundo (no necesariamente diferente) solvente; 4)
cristalización de azitromicina y 5) adición de un antioxidante
adicional al principio de la cristalización. Se forma un
coprecipitado de azitromicina y un antioxidante y se recupera de la
solución. El coprecipitado comprende azitromicina y un antioxidante
en una mezcla compacta. La composición estabilizada de azitromicina
se puede formular entonces en unas formas farmacéuticas adecuadas
con los excipientes convencionales.
El solvente preferido en los procedimientos
descritos es un alcohol. Más preferentemente, el solvente es un
alcanol de cadena corta lineal o ramificada como etanol, propanol,
isopropanol, etc..
En una forma de realización preferida, una
composición estabilizada de azitromicina se prepara mediante la
comoltura de azitromicina y un antioxidante en una mezcla compacta.
La comoltura se puede realizar mediante la moltura de la
azitromicina y un antioxidante que utiliza los procedimientos
convencionales como un mortero y un pistilo o mediante la
comicronización de la azitromicina y un antioxidante.
En otro aspecto, la presente invención se centra
en unas formulaciones farmacéuticas que comprenden una composición
estabilizada de azitromicina como se describe en la presente memoria
y los procedimientos para preparar dichas formulaciones
farmacéuticas. Las formulaciones farmacéuticas contienen
generalmente, además de la composición estabilizada de
azitromicina, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,
como aglutinantes, viscosantes, disgregantes, portadores,
deslizantes, aromas, colorantes, tampones, agentes espesantes, etc.
Algunos excipientes puede tener varias funciones, por ejemplo tanto
como aglutinante como disgregante.
Las formulaciones farmacéuticas que comprenden
una composición estabilizada de azitromicina incluyen unas formas
farmacéuticas como comprimidos, granulados, grageas, cápsulas duras
o blandas, polvos, suspensiones o similares. Los comprimidos son
las formas farmacéuticas particularmente preferidas según la
presente invención. De entre los procedimientos para la formación
de las formas farmacéuticas comprimidas se incluyen, por ejemplo,
granulación por vía húmeda, granulación por vía seca, por ejemplo,
compactación y precompresión y la compresión directa.
Los ejemplos de los disgregantes de comprimidos
útiles según la presente invención son almidón, almidón
pregelatinizado, almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa
sódica, carboximetilcelulosa sódica reticulada (croscarmelosa
sódica, almidón reticulado disponible con la marca comercial
registrada Ac-Di-Sol de FMC Corp.,
Philadelphia, Pa.), arcilla (por ejemplo, silicato de aluminio y
magnesio), celulosa microcristalina (del tipo disponible bajo la
marca comercial registrada Avicel de FMC Corp. o la marca comercial
registrada Emcocel de Mendell Corp., Carmel, N.Y.), alginatos,
gomas, surfactantes, mezclas efervescentes, silicato de aluminio
hidratado, polivinilpirrolidona reticulada (comercializados bajo la
marca comercial registrada PVP-XL de International
Specialty Products, Inc,) y otros conocidos en la técnica.
De entre los disgregantes preferidos se
encuentran croscarmelosa sódica
(Ac-Di-Sol), almidón glicolato
sódico (comercializados bajo la marcas comerciales registradas de
Primojel de Avebe (Union, N.J.) o Generichem, (Little Falls, N.J.),
almidón pregelatinizado y Explotab de Mendell Corp.), celulosa
microcristalina (Avicel) y polivinilpirrolidona reticulada
(PVP-XL).
Los ejemplos de aglutinantes incluyen, por
ejemplo, acacia, derivados de celulosa (como metilcelulosa y
carbocimetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa), gelatina, glucosa,
xilitol, polimetacrilatos, polivinilpirrolidona, pasta de almidón,
sacarosa, sorbitol, almidón preletanizado, goma tragacanto, ácidos
algínicos y sus sales como alginato sódico, silicato de magnesio y
aluminio, polietilenglicol, goma guar, bentonitas y similares.
Los aromas incorporados en la composición se
pueden seleccionar de entre los aceites aromáticos sintéticos y los
aromas y/o aceites naturales, extractos de hojas de plantas, flores,
frutos y más y sus combinaciones. Estos pueden incluir aceite de
canela, aceite de gaulteria, aceites de menta, aceite de clavo,
aceite de laurel, aceite de anís, eucalipto, aceite de tomillo,
aceite de hoja de cedro, aceite de nuez moscada, aceite de salvia,
aceite de almendras amargas, y aceite de casia. Resultan asimismo
útiles como aromas vainilla, aceite de cítricos, incluyendo limón,
naranja, uva, lima y pomelo, y esencias frutales, incluyendo
manzana, plátano, pera, melocotón, fresa, frambuesa, cereza,
ciruela, piña, albaricoque, etc. La cantidad de aromatizante puede
depender de una seria de factores incluyendo el efecto
organoléptico deseado. Generalmente el aroma está presente en una
cantidad desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 3,0 por
ciento en peso basado en el peso total de los comprimidos, cuando se
utiliza un aroma.
Se pueden utilizar varios materiales como
aglutinantes o diluyentes. Los ejemplos son lactosa pulverizada en
seco o anhidra, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón (por
ejemplo, almidón 1500), celulosa (por ejemplo celulosa
microcristalina, Avicel), fosfato cálcico dibásico deshidratado o
anhidra (disponible comercialmente bajo la marca comercial
registrada Emcompress de Mendell o A-Tab y
Di-Tab de Rhone Poulenc, Inc., Monmouth Junction,
N.J.), carbonato cálcico, sulfato cálcico y otros como los conocidos
en la técnica. Un aglutinante preferido según la presente invención
es fosfato cálcico dibásico dihidratado o anhidra.
En la presente memoria, también se pueden
utilizar los lubricantes en la preparación de determinadas formas
farmacéuticas, y se pueden utilizar habitualmente cuando se preparan
los comprimidos. Los ejemplos de lubricantes son estearato
magnésico, talco, ácido esteárico, glicerilbehenato,
polietilenglicol, polímeros de óxido de etileno (por ejemplo, los
disponibles bajo la marca comercial Carbowax de Union Carbide, Inc.,
Danbury, Conn.), lauril sulfato sódico, lauril sulfato magnésico,
oleato sódico, fumarato estearilo sódico,
DL-Leucina, sílice coloidal y otros conocidos en la
técnica. Los lubricantes preferidos son estearato magnésico, y
mezclas de estearato magnésico con lauril sulfato sódico. Los
lubricantes comprenden generalmente 0,5 a 0,7% del peso total del
comprimido.
Se pueden añadir a los comprimidos de
azitromicina otros excipientes como los deslizantes y colorantes.
Los colorantes incluyen dióxido de titanio y/o tintes adecuados
para alimentos como los conocidos como tintes FD & C y los
agentes colorantes naturales como extracto de la piel de uva, polvo
de remolacha roja, beta caroteno, annato, carmín, cúrcuma, páprika,
y así sucesivamente. Un agente colorante es un ingrediente opcional
en las composiciones de la presente invención, pero cuando se
utilizan están presentes en una cantidad de hasta 3,5 por ciento
basado en el peso total del comprimido.
Como es conocido en la técnica, las mezclas para
comprimir se pueden granular por vía húmeda o por vía seca antes de
la compresión. Alternativamente, las mezclas para comprimir se
pueden comprimir directamente. La selección del enfoque para el
procesamiento depende de las propiedades del fármaco y los
excipientes seleccionados, por ejemplo, el tamaño de partícula, la
compatibilidad de la mezcla, la densidad y la fluidez. Para los
comprimidos de azitromicina, resulta preferida la granulación,
siendo la más preferida la granulación húmeda. La composición
estabilizada de azitromicina se puede granular por vía húmeda y los
otros excipientes se pueden adicionar extragranularmente.
Alternativamente, la composición estabilizada de azitromicina y uno
o más excipientes se pueden granular por vía húmeda. La granulación
seca, como una compactación y/o la precompresión con o sin un
excipiente intragranula se puede utilizar también para preparar los
comprimidos, seguido por la compresión con o sin unos excipientes
extragranulares. Además, los comprimidos se pueden cubrir, con un
recubrimiento que tiene un efecto muy leve interfiriendo o ningún
efecto sobre la disolución del comprimido, para asegurar la
facilidad para tragar o para proporcionar una apariencia
elegante.
Los comprimidos pueden cubrirse con una película
para proporcionar facilidad para tragar o para proporcionar una
apariencia elegante. Muchos materiales de recubrimiento como
película son conocidos en la técnica, que incluyen, por ejemplo,
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). La HPMC se puede obtener
comercialmente, por ejemplo de Colorcon Corp., para el
recubrimiento de formulaciones que contienen unos excipientes que
sirven como ayudas para el recubrimiento, bajo la marca comercial
registrada Opadry. Las formulaciones Opadry pueden contener
lactosa, polidextrosa, triacetina, polietilenglicol, polisorbato 80,
dióxido de titanio, y uno o más tintes o lacas. También se pueden
utilizar en la presente invención, otros polímeros formadores de
película adecuados, que incluyen, hidroxipropilcelulosa y
copolímeros acrilato-metacrilato.
Se utilizan los procedimientos de compresión
convencionales, por ejemplo, mediante la formación de un comprimido
a partir de una mezcla deseada o una mezcla de ingredientes en la
forma adecuada que utiliza una prensa de comprimidos convencional.
La formulación de comprimidos y los procedimientos de procesamiento
convencionales están ampliamente descritos, por ejemplo en
Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets; editado por Lieberman, Lachman
y Schwartz, Publicado por Marcel Dekker, Inc. 2ª Edición, Copyright
1989.
Las formas farmacéuticas de azitromicina de la
presente invención incluyen también los polvos para preparar unas
suspensiones orales, y también las suspensiones orales en sí mismas.
Generalmente, el polvo es un polvo que no forma grumos y que fluye
bien que se vende directamente a las farmacias u otros minoristas y
después se utiliza para que el farmacéutico forme la suspensión
real. La suspensión oral es de este modo la forma farmacéutica real
ingerida por los pacientes.
Las suspensiones de azitromicina pueden
contener, por ejemplo, además de la composición estabilizada de
azitromicina, uno o más agentes espesantes, un tampón o un agente
que altera el pH. Los agentes dispersantes se puede utilizar
también para facilitar la formación de una suspensión.
Los agentes espesantes adecuados funcionan como
unos agentes de suspensión e incluyen, por ejemplo, unas gomas
hidrocoloides conocidas en este contexto, ejemplos de los cuales
incluyen goma xantano, goma guar, goma de langosta, goma tragacanto
y similares. Alternativamente, se pueden utilizar los agentes de
suspensión sintéticos como carboximetilcelulosa sódica,
polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa y similares. Los agentes
dispersantes incluyen dióxido de silicona coloidalo, disponible en
Cabot Corporation, Boston, Mass, bajo la designación comercial
Cab-O-Sil.
Un polvo utilizado para preparar una suspensión
contiene también unos ingredientes convencionales opcionales como
(1) agentes humectantes como monolaurato de sorbitán, polisorbato 80
y lauril sulfato sódico; (2) agentes anti-espuma y
(3) edulcorantes y aglutinantes como glucosa. El polvo puede
contener también un tampón para mantener un pH elevado en el
momento de la reconstitución, como se ha descrito anteriormente. Los
tampones adecuados y los agentes que alterna el pH incluyen fosfato
sódico tribásico, carbonato sódico anhidra, glicina y similares.
Los conservantes adecuados son bien conocidos, por ejemplo benzoato
sódico y similares.
Una composición estabilizada de azitromicina
según la presente invención se puede formular en una forma
farmacéutica de una dosis unitaria o sobre. Dicho paquete contiene
generalmente una mezcla de azitromicina y excipientes que se
reconstituye de este modo. Además de la composición estabilizada de
azitromicina según la presente invención, el paquete puede
contener, por ejemplo, un agente dispersante que hace que el polvo
del paquete fluya bien, por ejemplo, dióxido de silicona como
Cab-O-Sil de Cabot. El agente
dispersante se puede utilizar también como deslizante. La
formulación puede contener también opcionalmente ingredientes que
incluyen (1) un aglutinante o edulcorante (por ejemplo, glucosa);
(2) un tampón (por ejemplo, fosfato sódico), (3) un agente
humectante como un surfactante, por ejemplo lauril sulfato sódico, y
(4) aromas como uno de los indicados en la memoria presente y
similares. El polvo en el paquete fluye libremente y se dispersa
rápidamente, esencialmente inmediatamente después de la agitación
cuando se reconstituye.
El fosfato cálcico dibásico utilizado es
Emcompress®, que está disponible en Penwest Pharmaceuticals Co.,
Cedar Rapids, IA. El almidón glicolato sódico utilizado es
Explotab®, que también está disponible en Penwest Pharmaceuticals.
El lauril sulfato sódico se utiliza tal como se recibe de Cognis
(Henkel). La povidona utilizada es povidona K-25
que se recibe de ISP Pharmaceuticals. El dióxido de silicona
coloidal utilizado fue o bien
Cab-O-Sil®, disponible de Astro
Chemicals Inc., Springfield, MA, o Aerosil 200® disponible en
Degussa. El fosfato cálcico dibásico utilizado es
A-Tab®, que está disponible en Rhodia (Rhone
Poulenc). El almidón pregelatinizado utilizado es Starch 1500®, que
está disponible en Colorcon. La croscarmelosa sódica utilizada es
Ac-Di-Sol®, que está disponible en
Farma International. El comprimido recubierto utilizado es Opadry®,
que está disponible en Colorcon. La goma xantano utilizado está
disponible en Kelco.
\vskip1.000000\baselineskip
La cantidad de impurezas presentes antes y
después del estrés oxidativo se cuantifica mediante cromatografía
líquida de alto rendimiento, que utiliza las condiciones
siguientes:
- Columna:
- RP18, 5 \mum, 150 x 4,6
- Eluyente:
- 40% de fosfato hidrógeno de potasio 0,05M (K_{2}HPO_{4}) ajustado a un pH 8,2 con ácido fosfórico al 20%, acetonitrilo 60%
- Velocidad de flujo:
- 0,9 ml min^{-1}
- Detección:
- UV, \lambda = 210 nm
- Temperatura de la columna:
- 30ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Muestra
- Volumen:
- 50 \mul
- Diluyente:
- mismo que eluente
\vskip1.000000\baselineskip
Las soluciones de muestra se preparan al
instante a partir de azitromicina y se inyectan en la columna. Los
porcentajes de impurezas se calculan a partir de la salida del
integrador.
\vskip1.000000\baselineskip
El rendimiento del sistema de HPLC se ensayó
utilizando unas soluciones normalizadas de AZT y DMAZT.
Ejemplo
1
Las mezclas de azitromicina y BHT se preparan
utilizando varios procedimientos para la mezcla para evaluar su
eficacia en la inhibición la degradación de azitromicina.
Preparación
1
Se disuelve azitromicina pura (10 g, 13 mmoles)
y BHT (0,18 g, 0,82 mmoles, 6,1% molar) en etanol absoluto (30 ml)
a una temperatura de 20ºC en un matraz de tres bocas de 250 ml
cubierto con una manta provisto de un agitador mecánico, un
condensador y un termómetro. El agua (3 ml) se añade a una
temperatura de 20ºC y la solución se calienta a un gradiente de
temperatura constante de 9ºC h^{-1} hasta una temperatura de 55ºC
durante aproximadamente 4 horas. Se añade más agua (11 ml)
lentamente en un recipiente a una temperatura de entre 35ºC y 55ºC,
que provoca la formación de un precipitado. La suspensión resultante
se mantiene a una temperatura de 55ºC durante otras dos horas.
Durante este intervalo de tiempo se añade más agua (49 ml) a la
suspensión. La suspensión se enfría entonces a un gradiente de
temperatura constante desde 55ºC hasta 20ºC durante 2 horas y se
filtra a una temperatura de 20ºC. Después del secado, se obtiene un
producto seco estable (9 g, 90%).
Preparación
2
Se disuelve azitromicina pura (10 g, 13,35
mmoles) en etanol absoluto (30 ml) a una temperatura de 20ºC en un
matraz de tres orificios de 250 ml cubierto con una manta equipado
con un agitador mecánico, un condensador y un termómetro. El agua
(3 ml) se añade a una temperatura de 20ºC y la solución se calienta
a un gradiente de temperatura constante de 9ºC h^{-1} hasta una
temperatura de 55ºC durante aproximadamente 4 horas. Se añade más
agua (11 ml) lentamente en un recipiente a una temperatura de entre
35ºC y 55ºC. La azitromicina empieza a precipitar a partir de la
solución a una temperatura de 46ºC. Se añade BHT (0,18 g, 0,82
mmoles, 6,1 mol%) a la primera señal de turbidez. Después de
alcanzar la temperatura de 55ºC, la suspensión se mantiene a esta
temperatura durante otras dos horas, durante este intervalo de
tiempo se añade más agua (49 ml). La suspensión se enfría entonces
a un gradiente de temperatura constante de 18ºC h^{-1} desde 55ºC
hasta 20ºC durante aproximadamente 2 horas y se filtra a una
temperatura de 20ºC. Después del secado, se obtiene un producto
seco estable (9 g, 90%).
Preparación
3
Se disuelve azitromicina pura (10 g, 13 mmol) y
BHT (0,12 g, 0,54 mmol, 4,1 moles%) en etanol absoluto (30 ml) a
una temperatura de 20ºC en un matraz de tres orificios de 250 ml
cubierto con una manta equipado con un agitador mecánico, un
condensador y un termómetro. El etanol se evapora y el residuo seco
se elimina en etanol absoluto (20 ml). El agua (3 ml) se añade a
una temperatura de 20ºC y la solución se calienta a un gradiente de
temperatura constante de 9ºC h^{-1} hasta una temperatura de 55ºC
durante aproximadamente 4 horas. Se añade más agua (11 ml)
lentamente en un recipiente a una temperatura de entre 35ºC y 55ºC.
La azitromicina empieza a precipitar a partir de la solución a una
temperatura de 46ºC. Se añade BHT (180 mg, 0,82 mmoles, 6,1 mol%) a
la primera señal de turbidez. Después de alcanzar la temperatura de
55ºC, la suspensión se mantiene a esta temperatura durante otras
dos horas, durante este intervalo de tiempo se añade más agua (49
ml). La suspensión se enfría entonces a un gradiente de temperatura
constante de 18ºC h^{-1} desde 55ºC hasta 20ºC durante
aproximadamente 2 horas y se filtra a una temperatura de 20ºC.
Después del secado, se obtiene un producto seco estable (9 g,
90%).
Preparación
4
La azitromicina (1 g, 1,3 mmoles) se pesa y se
mantiene aparte. El BHT (12 mg, 0,054 mmoles, 4,1 mol%) se muele
finamente con un mortero y un pistilo. Después se añade la
azitromicina al BHT. Cada porción se muele rigurosamente con el BHT
utilizando el mortero y el pistilo.
Preparación 5
[Comparativo]
En este ejemplo, no se utiliza un antioxidante.
En otros aspectos, la azitromicina se procesa según la preparación
1 y el producto resultante se utiliza como una muestra control
frente a la que se comparan las tasas de degradación de las
composiciones estabilizadas de azitromicina.
Las muestras de azitromicina se preparan según
las preparaciones 1-5 se analizan mediante HPLC para
el contenido de impurezas después de su preparación mediante la
mezcla con una cantidad adecuada de eluyente para proporcionar una
solución clara de aproximadamente 4 mg/ml. Otra muestra de cada una
de las preparaciones se almacena a una temperatura de 55ºC. El
contenido de los viales se analizó mediante HPLC siete días después
de que se haya colocado en el horno.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados del estudio de la estabilidad
acelerada en la azitromicina estabilizada se representan en la
Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los cuatro procedimientos diferentes para la
mezcla homogénea de azitromicina y BHT utilizadas en las
preparaciones 1-4 conducen a una reducción
significativa del contenido de impurezas, relativas al control,
después de que la mezcla se someta a estrés oxidativo. Los
resultados de estabilidad sugieren que la degradación se produzca
por un patrón de oxidación porque la inhibición general se consigue
mediante la adición de el BHT inhibidor de radicales libres. Los
grados de inhibición observados utilizando los diferentes
procedimientos de mezcla son significativamente diferentes. La
comparación de los resultados de las preparaciones 1 y 2 muestra que
se inhibe la oxidación de forma ligeramente más efectiva mediante
la adición del estabilizador en el momento en que la azitromicina
empieza a precipitar en la solución etanólica, si no es antes, y que
ambos procedimientos resultan altamente efectivos. Se cree que la
adición del estabilzador en el momento en que la azitromicina
empieza a precipitar en la solución puede ser más efectivo en
relación con la adición del estabilizador antes de la precipitación
porque el estabilizador o antioxidante (como BHT) es atrapado más
efectivamente dentro de los cristales ya formados y por
consiguiente presente una actividad protectora aumentada. Si los
cristales no se han formado anteriormente, el estabilizador o
antioxidante se retira más fácilmente del solvente. La comparación
de los resultados de las preparaciones 2 y 3 muestra que el efecto
inhibidor antioxidante del BHT no disminuye a lo largo del tiempo.
Los mejores resultados de la estabilización de la azitromicina se
consiguen mediante la formación de la composición estabilizada de
azitromicina mediante la comoltura de la azitromicina y un
antioxidante como BHT.
\vskip1.000000\baselineskip
El efecto inhibidor de los antioxidantes de uso
alimenticio se estudia a unas concentraciones todavía más bajas y
con otros procedimientos de mezcla.
\newpage
Preparación 6
[Comparativa]
La azitromicina pura se recristaliza de etanol.
No se añaden antioxidantes.
Preparación
7
La azitromicina pura (300 g, 400 mmoles) se
recristaliza de etanol. BHT (1,2 g, 5,4 mmol, 1,4% mmol) se disuelve
en etanol y la solución se pulveriza en la azitromicina mezclando
vigorosamente.
Preparación
8
La azitromicina pura (300 g, 400 mmoles) se
recristaliza de etanol. BHT (1,2 g, 5,4 mmoles, 1,4% mmol) y PG
(1,2 g, 5,7 mmoles, 1,4% mmol) se disuelven en etanol y la solución
se pulveriza en la azitromicina mezclando vigorosamente.
Preparación
9
La azitromicina pura (300 g, 400 mmoles) se
recristaliza de etanol y una solución de BHT (1,2 g, 5,4 mmoles,
1,4% mmol) en etanol se combina con la solución de azitromicina.
Después se evapora el etanol dejando un residuo de azitromicina y
BHT en una mezcla homogénea.
Preparación
10
La azitromicina pura (300 g, 400 mmoles) se
recristaliza de etanol y una solución de BHT (1,2 g, 5,4 mmoles,
1,4% mmol) y PG (1,2 g, 5,7 mmoles, 1,4% mmol) se combina con la
solución de azitromicina. Después se evapora el etanol dejando un
residuo de azitromicina, BHT y PG en una mezcla homogénea.
\vskip1.000000\baselineskip
Las preparaciones 6-10 se
incubaron a una temperatura de 25ºC y 50ºC durante 20 horas en unas
condiciones de tapón abierto.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados del estudio de estabilidad
acelerada que compara la azitromicina estabilizada mediante la
coprecipitación con un antioxidante y la granulación con una
solución que contiene un antioxidante se representan en la
Tabla 2.
Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se puede observar mediante la comparación
de los resultados obtenidos en las preparaciones 9 y 10 con los
obtenidos en las preparaciones 6 y 7, la utilización de los
antioxidantes da como resultado una degradación menor cuando los
antioxidantes coprecipitan con la azitromicina frente a la
granulación de la azitromicina con una solución etanólica que
contiene los antioxidantes. La degradación de la azitromicina no
tratada resulta más significativa a unas temperaturas elevadas,
unas temperaturas más elevadas tiene poco efecto sobre la tasa de
degradación de la azitromicina que coprecipita con el antioxidante
(Preparaciones 9 y 10). Además, en el modo de aplicación del
antioxidante es más importante la consecución del efecto inhibidor
que la cantidad de antioxidante utilizada (compare el contenido de
impureza total de las preparaciones 8, 9 y 10 tras veinte horas a
una temperatura de 50ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Además de estudiar la estabilidad de las mezclas
de azitromicina a concentraciones altas (es decir, mezclas de
azitromicina y un antioxidante), estudiamos la estabilidad de
azitromicina en unas composiciones farmacéuticas representativas y
unas formas farmacéuticas que contienen un antioxidante mezclado con
la AZT de formas diferentes.
Formulación
1
La azitromicina estabilizada resultante de la
preparación 7 se formuló en unos comprimidos granulados por vía
húmeda siguiendo el procedimiento paso a paso que utiliza los
componentes de la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Se prepara una solución de SLS (2,54 g) y PVP K-25 (15,36 g) en una fórmula de alcohol desnaturalizado 2A (40 g) (ver USP).
- 2.
- La preparación 7 (220,0 g) se mezcla en una bolsa de polietileno con fosfato sódico dibásico dihidratado y almidón glicolato sódico.
- 3.
- El producto de la mezcla 2 se transfiere en un mezclador planetario Hobart y se granula con la solución de PVP-SLS de la etapa 1 a una velocidad baja durante 1 minuto.
- 4.
- El granulado se pasa a través de un tamiz (#8 mesh) y se seca a una temperatura de 45ºC durante 6 horas en un horno de aire forzado.
- 5.
- El granulado seco de la etapa 4 se pasa a través de un tamiz (#16 mesh). La pérdida en secado (LOD) del granulado es de 2,9% (90ºC).
- 6.
- El granulado tamizado se seca más a una temperatura de 50ºC durante 50 minutos en el punto de LOD = 1,6- 1,9%.
- 7.
- La granulación seca de la etapa 6 se mezcla con el fosfato sódico dibásico dihidratado y SSG en una bolsa de polietileno durante 2 minutos.
- 8.
- En una bolsa separada el dióxido de silicona coloidal se mezcla con aproximadamente 100 g del granulado en la etapa 7 y después se pasa a través de un tamiz (#16 mesh) y después se combina con la cantidad restante del granulado de la etapa 7 y se mezcla durante 1 minuto en una bolsa de polietileno.
- 9.
- El estearato magnésico se combina con aproximadamente 100 g del granulado de la etapa 8, se pasa a través de un tamiz (#16 mesh) y después se combina con la cantidad restante del granulado de la etapa 8 y se mezcla durante 1 minuto en una bolsa de polietileno.
Los comprimidos en forma de cápsula se preparan
a partir del granulado obtenido después de la etapa 9 que utiliza
unos punzones de 0,248 x 0,560 pulgadas en una prensa de compresión
B3B Manesty.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
2
La formulación 2 se prepara utilizando los
mismos ingredientes inactivos y se procesa igual que en la
formulación 1 pero se sustituye la Preparación 8 que contiene AZT
granulada con una solución etanólica que contiene 1,4% mol de BHT y
PG por la preparación 7. La formulación contiene de este modo 0,23%
en p de BHT y PG.
\newpage
Formulación
3
La formulación 3 se prepara utilizando los
mismos ingredientes inactivos y se procesa igual que en la
formulación 1 pero se sustituye la Preparación 9, un coprecipitado
de AZT y 1,4% mol de BHT de una solución etanólica, por la
preparación 7. La formulación contiene de este modo 0,23% en p de
BHT.
Formulación
4
La formulación 4 se prepara utilizando los
mismos ingredientes inactivos y se procesa igual que en la
formulación 1 pero se sustituye la Preparación 10, un coprecipitado
de AZT y 1,4% mol de BHT y 1,4% mol de PG, de una solución
etanólica, por la preparación 7. La formulación contiene de este
modo 0,23% en p de BHT y PG.
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los comprimidos se comprimen bajo unas
condiciones "tapón abierto" a una temperatura de 50ºC durante
184 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados del estudio de estabilidad
acelerada en los comprimidos formulados con azitromicina
estabilizada se describen en la Tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados representados en la Tabla 4
muestran que una mezcla homogénea de AZT y antioxidante obtenida
por coprecipitación es más efectiva inhibiendo la degradación en una
formulación de comprimidos granulados por vía húmeda que la
aplicación del antioxidante durante la granulación por vía húmeda de
la AZT con otros excipientes.
También se evaluó la estabilidad de las
formulaciones de comprimidos por vía seca de azitromicina que se han
pre-comprimido mediante compactación en rodillo en
las formulaciones con o son un antioxidante de uso alimentario.
La azitromicina se formuló en unos comprimidos
de 500 mg granulados por vía seca según el procedimiento por etapas
descrito a continuación que utiliza los excipientes en la Tabla
5.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación 5
[Comparativo]
- 1.
- Los materiales de la Parte I se mezclan en una bolsa de polietileno y se pasan a través de un granulador oscilante (Frewitt®) equipado con un tamiz con una malla de 1 mm y cargado en un mezclador seco de doble armazón cónico en Y.
- 2.
- Los materiales de la Parte II se añaden en el mezclador en cono en forma de Y y se mezclan.
- 3.
- La mezcla se pasa a través de un compactador de rodillo.
- 4.
- La masa compacta se pasa dos veces a través de un granulador oscilante. En la primera etapa, el granulador se equipa con un tamiz con una malla de 2 mm. En la segunda etapa, el granulador se equipa con un tamiz con una malla de 1 mm. El granulado molido se carga en el mezclador en cono en forma de Y.
- 5.
- Los materiales del Parte III se añaden al mezclador en cono en forma de Y y se mezcla.
- 6.
- Los comprimidos ovales de 9 x 17 mm se comprimen de la mezcla en una prensa de comprimidos rotatoria Kilian RLS.
- 7.
- Una parte de los comprimidos prensados se recubre con Opadry® II blanco.
Esta formulación no contiene estabilizantes.
Formulación
6
La formulación 6 se procesó utilizando los
mismos ingredientes inactivos y a la formulación 5 con la excepción
de que se añaden 0,8 mg BHT/comprimido y 0,8 mg PG/comprimido en la
etapa 1 y la cantidad de fosfato cálcico dibásico utilizada se
redujo para proporcionar un comprimido con un peso final teórico
idéntico. La Formulación 6 contiene 0,1% en p BHT y 0,1% en p de
galato de propilo.
Formulación
7
- 1.
- Los materiales de la Parte I en un mezclador de alto cizallamiento Diosna® P-10.
- 2.
- Los materiales de la Parte II se añaden en el mezclador y se mezclan.
- 3.
- La mezcla se pasa a través de un compactador de rodillo.
- 4.
- La masa compacta se pasa dos veces a través de un Frewitt. En la primera etapa, el Frewitt está provisto de un tamiz de una malla de 2 mm. En la segunda etapa, el Frewitt con un tamiz con una malla de 1 mm. El granulado molido se carga en el mezclador en cono en forma de Y.
- 5.
- Los materiales del Parte II se añaden al mezclador en cono en forma de Y y se mezcla.
- 6.
- Los comprimidos ovales de 9 x 17 mm se comprimen de la mezcla en una prensa rotatoria de comprimidos Kilian RLS.
- 7.
- Una porción de los comprimidos prensados se recubre con Opadry® II blanco.
La formulación contiene el 0,2% en p de
ascorbato sódico.
Formulación
8
La formulación 8 se procesó utilizando los
mismos ingredientes inactivos y se procesa igual que en la
formulación 7 con la excepción de que se añaden 0,4 mg
BHT/comprimido a los materiales de la parte I en lugar de 1,6 mg de
ascorbato sódico/comprimido y la cantidad de fosfato cálcico
dibásico utilizada se ajustó para obtener un comprimido con un peso
idéntico. La Formulación 8 contiene 0,05% en p BHT.
Formulación
9
La formulación 9 se procesó utilizando los
mismos ingredientes inactivos y se procesa igual que en la
formulación 8 con la excepción de que se añaden 0,8 mg
BHT/comprimido en la etapa 1 y la cantidad de fosfato cálcico
dibásico utilizada se redujo a 0,4 mg/comprimido. La Formulación 9
contiene 0,1% en p BHT.
\vskip1.000000\baselineskip
Los comprimidos se comprimieron en unas
condiciones de almacenamiento diferentes: embalaje en blíster,
botellas de polietileno de gran densidad (HDPE) y en bolsas de
aluminio laminado. Los contenedores se llenaron y después se
sellaron en una atmósfera normal. Los comprimidos se almacenaron
durante cinco o siete días a una temperatura de 55ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados del estudio de la estabilidad
acelerada en los comprimidos por granulación por vía húmeda con la
pre-compresión por la compactación en rodillo se
describen en la Tabla 6.
Se observa una reducción significativa en la
tasa de degradación de los comprimidos almacenados empaquetados en
blísters y en botellas HDPE cuando se incluye un 0,2% p de
antioxidante en la formulación (comparar los resultados de la
Formulaciones 5 y 6). Los BHT (solos) y las mezclas de BHT y PG son
más eficaces inhibiendo la degradación que la SA, pero los tres
antioxidantes proporcionaron un efecto de inhibición en relación a
la azitromicina no tratada.
También se mide la estabilidad de las
formulaciones de comprimidos granulados secos de azitromicina que se
comprimieron previamente mediante la precompresión con y sin la
adición de un antioxidante de uso alimentario a la formulación.
Formulación
10
La Formulación 10 se preparó utilizando los
mismos ingredientes inactivos que en la Formulación 5.
- 1.
- En la Parte I se mezclan en una bolsa de polietileno y se filtran a través de un granulador de oscilación (Frewitt®) provisto de un filtro de 1 mm en un mezclador seco de doble armazón cónico en Y.
- 2.
- En la Parte II se añaden los materiales al mezclador seco cónico en Y y se mezclan.
- 3.
- La mezcla se somete a precompresión en forma de pasta utilizando una prensa de comprimidos Manesty B3B.
- 4.
- Las partes sometidas a precompresión se molieron en el granulador, que está provisto de un tamiz de malla de #16 y se filtran en el mezclador cónico en Y.
- 5.
- En la Parte III se añaden los materiales al mezclador cónico en Y y se mezclan.
- 6.
- Se prensan comprimidos ovalados de 9 x 19 mm a partir de la mezcla en una prensa rotatoria de comprimidos Manesty B3B.
- 7.
- Una porción de los comprimidos prensados se recubre con Opadry® II blanco. El recubrimiento se realiza mediante la pulverización de una suspensión de Opadry® II blanco en un lecho fluido (Uniglatt®). La temperatura de entrada es de 60ºC; la temperatura de salida es de 40ºC. La Formulación 10 no contiene ningún antioxidante.
Formulación
11
En la Formulación 11 se utilizan los mismos
ingredientes inactivos que en la Formulación 6 y se procesa igual
que en la Formulación 10. La Formulación 11 contiene 0,1% p de BHT y
0,1% p de galato de propilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los comprimidos de azitromicina estabilizada y
no estabilizada mediante granulación seca con precompresión
preparados se almacenan a 60ºC en botellas selladas de vidrio
topacio durante 114 h. Se almacenó otra botella de comprimidos de
azitromicina estabilizada y no estabilizada "tapón cerrado"
bajo condiciones idénticas. También se estudian comprimidos de
azitromicina estabilizada a 55ºC en polipropileno (PP) y botellas de
vidrio topacio.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados del estudio de estabilidad
acelerada en comprimidos formulados mediante granulación seca con
precompresión mediante la precompresión se describen en la Tabla
7.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados registrados en la Tabla 7
muestran que la inclusión de 0,1% en p de BHT y 0,1% en p de PG en
la formulación es eficaz en la inhibición de la degradación de
comprimidos de azitromicina preparados mediante granulación seca
con precompresión. Los comprimidos estabilizados muestra una
reducción tres veces superior en la degradación en comparación con
los comprimidos no estabilizados a 60ºC en unas condiciones
idénticas de tapón cerrado. Incluso en condiciones de tapón
abierto, los comprimidos estabilizados sufren menos de la mitad de
degradación que los comprimidos no estabilizados almacenados en una
botella sellada.
\newpage
[Comparativo]
También se mide la estabilidad de las
formulaciones en polvo adecuadas para preparar unas formas
farmacéuticas líquidas como suspensiones, jarabes y elixires con y
sin la adición de un antioxidante de uso alimentario a la
formulación.
La azitromicina se formula en forma de un polvo
que puede estar constituido como una forma farmacéutica oral
líquida siguiendo los procedimientos descritos a continuación
utilizando los excipientes de la Tabla 8.
Formulación
12
- 1.
- En la Parte I se filtran los materiales a través de un filtro de 18 mesh y se mezclan en un mezclador cónico en Y.
- 2.
- En la Parte II se añaden los materiales al mezclador cónico en Y y se mezclan.
- 3.
- Se añade la sacarosa (molida con tamiz de 0,8 mm) al mezclador cónico en Y y se mezcla.
- 4.
- La mezcla se filtra con un tamiz Frewitt de 0,8 mm y se mezcla durante 5 minutos. La Formulación 12 no contiene antioxidante.
Formulación
13
La Formulación 13 se prepara utilizando los
mismos ingredientes inactivos y el mismo procedimiento que en la
Formulación 12, con la excepción de que se añade 0,1% en p de BHT en
la Etapa 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se estudia la estabilidad de la mezcla de polvo
colocando el polvo en botellas topacio con tapón abierto y
almacenándolas en ventilación durante siete días. El polvo también
se constituye a 40 mg/ml en agua en botellas topacio. Las botellas
se cierran y se almacenan a temperatura ambiente durante siete
días.
\vskip1.000000\baselineskip
En la Tabla 9 se recogen los resultados del
estudio de la estabilidad acelerada en el polvo seco y el estudio
de la estabilidad (no acelerada) en la solución.
Los datos muestran que la adición de 0,1% en p
de BHT a la formulación en polvo para elaborar formas farmacéuticas
líquidas no mejora la estabilidad de la azitromicina en el polvo
cuando se guarda a 55ºC durante siete días. Los resultados de los
Ejemplos 12 y 13 muestran que, en general, no se consigue ninguna
estabilidad adicional cuando el antioxidante se combina con la
azitromicina mediante una simple mezcla en polvo de los dos, en
contraste con formar una mezcla homogénea de la azitromicina y el
antioxidante mediante, por ejemplo, la coprecipitación o la
cotrituración como se ha descrito anteriormente.
Claims (28)
1. Formulación farmacéutica que comprende un
portador y una composición de azitromicina estabilizada que
comprende una mezcla íntima de la azitromicina y una cantidad
estabilizadora eficaz de un antioxidante, en la que la formulación
farmacéutica adopta una forma seleccionada de entre el grupo
constituido por comprimido, granulado, gragea, cápsula, polvo y
suspensión y el antioxidante está presente en una cantidad de 0,01%
a 10% en peso de azitromicina.
2. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que menos de 3,5% en peso de la azitromicina
se degrada en una exposición a 55ºC durante siete días.
3. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que menos de 1,25% en peso de la
azitromicina se degrada en una exposición a 50ºC durante 20
horas.
4. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que la mezcla íntima se consigue mediante la
coprecipitación de la azitromicina y el antioxidante.
5. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que la mezcla íntima se consigue mediante la
comoltura de la azitromicina y el antioxidante.
6. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que la mezcla íntima se consigue mediante la
compactación o precompresión de la azitromicina y el
antioxidante.
7. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que la azitromicina es el etanolato de
azitromicina monohidratada.
8. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que el antioxidante se selecciona de entre
el grupo constituido por hidroxianisol butilado, hidroxitolueno
butilado, galato de propilo, ácido ascórbico, su sal o éster
farmacéuticamente aceptable, y sus mezclas.
9. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que el antioxidante está presente en una
cantidad de 0,1% a 5% en peso de azitromicina.
10. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que el antioxidante es el hidroxitolueno
butilado.
11. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que el antioxidante es el ascorbato
sódico.
12. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que la formulación adopta una forma de
comprimido o cápsula.
13. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 12, en la que la formulación adopta una forma de
comprimido.
14. Procedimiento para la preparación de la
formulación farmacéutica según la reivindicación 1 que comprende:
disolver la azitromicina y una cantidad estabilizadora eficaz de un
antioxidante en un solvente; y coprecipitar la azitromicina y el
antioxidante a partir de dicho solvente para formar una composición
de azitromicina estabilizada.
15. Procedimiento según la reivindicación 14,
que comprende además recuperar dicha composición de azitromicina
estabilizada a partir de dicho solvente.
16. Procedimiento según la reivindicación 14, en
la que el antioxidante se selecciona de entre el grupo constituido
por hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, galato de
propilo, ácido ascórbico, una sal o éster farmacéuticamente
aceptable de estos compuestos, y sus mezclas, y en el que el
antioxidante está presente en una cantidad comprendida en el
intervalo de 0,5% a 10% moles por mol de azitromicina.
17. Procedimiento según la reivindicación 16, en
la que el antioxidante es el hidroxitolueno butilado.
18. Procedimiento para la preparación de la
formulación farmacéutica según la reivindicación 1 que comprende:
disolver la azitromicina y una cantidad estabilizadora eficaz de un
antioxidante en un primer solvente para formar una mezcla; secar la
mezcla; redisolver la mezcla en un segundo solvente; coprecipitar
la azitromicina y el antioxidante a partir de dicho solvente para
formar una composición de azitromicina estabilizada que comprende
una mezcla íntima de azitromicina y antioxidante.
19. Procedimiento según la reivindicación 18,
que comprende además la recuperación de dicha composición de
azitromicina estabilizada a partir de dicho solvente.
\newpage
20. Procedimiento para la preparación de la
formulación farmacéutica según la reivindicación 1 que comprende la
granulación de una composición de azitromicina estabilizada que
comprende una mezcla íntima de azitromicina y una cantidad
estabilizadora eficaz de un antioxidante para formar gránulos,
seguido por la conformación de dichos gránulos en comprimido.
21. Procedimiento según la reivindicación 20, en
el que dicha granulación comprende la granulación por vía
húmeda.
22. Procedimiento según la reivindicación 21, en
el que dicha granulación comprende la granulación por vía seca.
23. Procedimiento según la reivindicación 22, en
el que dicha granulación seca comprende la compactación por
rodillo.
24. Procedimiento según la reivindicación 23, en
el que dicha granulación seca comprende la precompresión.
25. Procedimiento según la reivindicación 20,
que comprende además el recubrimiento de los comprimidos.
26. Procedimiento según la reivindicación 25, en
el que los comprimidos se recubren con un recubrimiento que
comprende hidroxipropilcelulosa.
27. Utilización de la formulación farmacéutica
según la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento de una infección bacteriana en humanos o
animales.
28. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 1, para su utilización en el tratamiento de una
infección bacteriana en humanos o animales.
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