ES2215731T3 - Composiciones medicamentosas para uso oral. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica oral granulada porosa de desintegración rápida en una forma de dosificación para que se disuelva o se suspenda antes de su uso, en la que dicha composición se prepara por granulación en lecho fluidizado con sacarosa y contiene un compuesto penem como un ingrediente activo y no menos de 30% en peso de sacarosa sobre la base del peso total de la composición.
Description
Composiciones medicamentosas para uso oral.
La presente solicitud reivindica prioridad de la
solicitud de patente japonesa número 290.341/99 presentada el 12 de
octubre de 1999, la descripción de la cual se incorpora a la
presente memoria como referencia.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica por vía oral que rápidamente se desintegra
o se llega a disolver o a suspender en la boca durante la
administración o con la adición de agua antes de usarla.
Las formulaciones orales requieren el
cumplimiento de un régimen de dosis y por ello necesitan que se
diseñen para garantizar el cumplimiento. La facilidad de deglución
es un factor importante, especialmente en el caso de niños y
personas mayores que tienen menos capacidad para tragar. Las
formulaciones orales adecuadas para niños y personas mayores
incluyen formulaciones orales granuladas tales como gránulos,
polvos y gránulos finos. Las formulaciones orales granuladas se
caracterizan porque son más pequeñas que los comprimidos y las
cápsulas, lo que las hace más fáciles de tragar, y también de
ajustar su dosis. Las disoluciones tienen ventajas similares. Sin
embargo, los ingredientes activos que se suministran en
disoluciones son limitados debido a que tales ingredientes
necesitan ser estables en una disolución acuosa. Recientemente, se
han propuesto los comprimidos de desintegración rápida que se
desintegran rápidamente en la boca. Sin embargo, es difícil ajustar
la dosis respecto a estos comprimidos a pesar de sus excelentes
propiedades de manipulación. Por lo tanto, para usar en niños y
personas mayores, son deseables las formulaciones orales granuladas
para tratar diversas clases de enfermedades.
Las formulaciones orales granuladas en realidad
se administran 1) directamente por vía oral, opcionalmente con agua
inmediatamente después de la administración, o 2) después de que se
ha disuelto o suspendido en agua o similar, o 3) por intubación vía
un catéter o similar después de que se ha disuelto o suspendido en
agua o similar.
En los casos 1) y 2), se debe evitar el rechazo
de la dosis por el paciente, especialmente por los niños. Tal
rechazo está causado no sólo por el sabor y el color sino también
por la sensación en la lengua durante la administración. Esto es,
cualquier presencia de masas insuficientemente desintegradas puede
dar origen a un malestar oral o gutural a causa del cual los niños
son propensos a rechazar una segunda o posterior dosis. En personas
mayores, las partículas insolubles o escasamente solubles pueden
entrar en los huecos entre los dientes postizos causando dolor si
las formulaciones orales granuladas se desintegran poco. Esto
disminuye el cumplimiento por parte del paciente y pone en peligro
el tratamiento con el régimen apropiado de dosis. En los casos 2) y
3), la disolución o la suspensión rápida sería deseable en el campo
de la terapia, y en el caso 3) la disolución lenta o los
ingredientes menos solubles de la composición son indeseables ya
que pueden provocar que los tubos se obstruyan.
Así, aunque la desintegración y la disolución son
propiedades importantes para las formulaciones orales granuladas,
el diseño de formulaciones orales granuladas de desintegración o
disolución rápida no se ha conseguido suficientemente.
Las formulaciones orales granuladas también
presentan problemas con respecto a las propiedades de manipulación,
tales como deposición en las láminas o recipientes de embalaje o
dispersión en el caso de formulaciones en polvo que tienen un
tamaño de partículas pequeño. Por lo tanto, serían preferibles
formulaciones apropiadamente granuladas menos propensas a tales
problemas. Además, las formulaciones orales granuladas se preparan
habitualmente añadiendo agentes aglutinantes durante el
procedimiento de granulación. Para granular mezclas de polvos que
tienen bajas propiedades de granulación es necesario seleccionar
agentes aglutinantes que tengan un alto poder aglutinante o usar una
cantidad grande de agentes aglutinantes. Esto mejora la
granulación, pero los gránulos resultantes son duros y generalmente
pobres en cualidades de desintegración o disolución, y de este modo
no son adecuados para formulaciones orales granuladas.
Así, los inventores estudiaron cuidadosamente el
desarrollo de una técnica ampliamente aplicable para usarla en
preparar formulaciones orales granuladas; teniendo las
formulaciones resultantes buenas propiedades de manipulación, y
capaces de desintegrarse o disolverse rápidamente, ya sea en la boca
durante la administración, o cuando se disuelven o se suspenden
antes de usarlas. Como resultado, los inventores completaron la
presente invención basándose en el hallazgo de que las
formulaciones orales granuladas que muestran desintegración o
disolución rápida en la boca durante la administración o cuando se
disuelven o se suspenden antes de usarlas, se pueden preparar por
granulación con sacarosa con una cantidad reducida de agentes
aglutinantes.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere a composiciones farmacéuticas orales de desintegración
rápida granuladas con sacarosa. Según la presente invención, las
formulaciones orales granuladas se pueden preparar con una cantidad
reducida de agentes aglutinantes para proporcionar formulaciones
orales granuladas de desintegración rápida o de disolución rápida.
Según la presente invención, es posible mejorar adicionalmente las
formulaciones orales granuladas, y de ese modo el cumplimiento por
parte del paciente, incorporando otros aditivos para mejorar las
propiedades organolépticas o la estabilidad de los ingredientes
activos cuando la formulación oral granulada requiere que contenga
sacarosa como un agente edulcorante tal como un jarabe seco.
La composición farmacéutica oral de
desintegración rápida de la presente invención se puede preparar
granulando una mezcla de un ingrediente activo, sacarosa y
opcionalmente otro(s) aditivo(s).
La composición farmacéutica de la presente
invención se describe con detalle más adelante.
La cantidad de sacarosa añadida en la composición
de la presente invención no se limita específicamente en la medida
en que esté dentro de un intervalo que permita la granulación, pero
se selecciona apropiadamente entre un intervalo que satisfaga las
propiedades farmacéuticas deseadas, dependiendo de la naturaleza o
de la cantidad de los ingredientes activos o de otros ingredientes.
La cantidad de sacarosa que se necesita usar para obtener buenos
gránulos es preferiblemente 30% en peso o más del total de la
composición.
Los ingredientes activos adecuados que se han de
usar en la presente invención no se limitan específicamente siempre
que se puedan administrar como formulaciones orales granuladas. Los
ejemplos son fármacos para enfermedades circulatorias tales como
hidrocloruro de pilsicainida, molsidomina, vinpocetina, propanolol,
metildopa, dipiridamol, furosemida, triamterene, nifedipina,
atenolol, espironolactona, metropolol, pindolol, captopril,
dinitrato de isosorbida; fármacos para los desórdenes del sistema
nervioso central tales como diazepam, idebenona, aspirina,
ibuprofeno, paracetamol, naproxeno, piroxicam, diclofenac,
indometacina, sulindac, lorazepam, nitrazepam, fenitoina,
acetaminofeno, etenzamida, ketoprofeno; fármacos para enfermedades
gastrointestinales tales como cimetidina, ranitidina, pancreatina,
ácido 5-aminosalicílico, lansoprazol; fármacos para
enfermedades respiratorias tales como amlexanox, dextrometorfano,
teofilina, pseudoefedrina, salbutamol, guaifenesina; antibióticos y
quimioterapéuticos tales como cefalexina, cefaclor, cefradina,
amoxicilina, pivampicilina, bacampicilina, dicloxacilina,
eritromicina, estearato de eritromicina, lincomicina, doxiciclina,
trimetoprima, sulfametoxazol y el compuesto 1 de más adelante;
fármacos para los desórdenes metabólicos tales como serrapeptasa,
glibenclamida, cloruro potásico, fármacos de vitaminas tales como
vitamina B1, vitamina B2, vitamina B6, vitamina C, fursultiamina.
Estos compuestos se pueden usar como sales con metales alcalinos o
alcalinotérreos tales como sodio, potasio, calcio o magnesio;
aminoácidos tales como lisina; amonio; ácidos inorgánicos tales
como ácido clorhídrico o ácido nítrico; o ácidos orgánicos tales
como ácido acético o ácido cítrico; o solvatos tales como hidratos
siempre que sean seguros, en el sentido de no tóxicos oralmente, y
que sean farmacéuticamente aceptables.
Cuando se necesita que la composición
farmacéutica de la presente invención sea soluble en agua, se
pueden seleccionar apropiadamente los ingredientes activos entre
los compuestos solubles en agua. Como se usa en la presente
memoria, la descripción "compuesto soluble en agua" incluye
compuestos muy solubles, bastante solubles o escasamente solubles
como se define en las observaciones generales de la 12ª edición de
la Japanese Pharmacopoeia, es decir, compuestos que necesitan menos
de 100 ml de agua para disolver 1 g o 1 ml de soluto.
La composición farmacéutica de la presente
invención se puede usar preferiblemente en disolución o en jarabe
cuando el ingrediente activo es inestable en agua, debido a su
capacidad para usar otros aditivos. Como una realización preferida,
la presente invención se aplica a los compuestos penem que son
típicamente inestables en agua.
Los compuestos penem son compuestos
\beta-lactámicos no naturales, el diseño de los
cuales se basa en el concepto de fusionar las estructuras de la
penicilina y la cefalosporina (por ejemplo, véase Woodward, R. B.,
In Recent Advances in the Chemistry of
\beta-Lactam Antibiotics, Elks, J., Ed., The
Chemical Society, London; 1977, Spec. número 28, páginas
167-180; Japanese Patent Public Disclosure (Kokai)
números 207.387/86, 162.694/88, 222.486/85 y 119.486/79). Son un
nuevo tipo de antibióticos que tienen tanto el amplio espectro
antibacteriano como la alta seguridad de los antibióticos de
penicilina y cefem que pertenecen a los antibióticos
\beta-lactámicos, así como la potente actividad
antibacteriana y la alta estabilidad
\beta-lactamasa de los antibióticos
carbapenem.
Entre los compuesto penem, actualmente se usan
como agentes terapéuticos para enfermedades infecciosas los
comprimidos de (+)-(5R,6S)-6-[(R)-1-
hidroxietil]-7-oxo-3-[(R)-2-tetrahidroxifuril]-4-tia-1-azabiciclo
[3.2.0] hept-
2-eno-2-carboxilato
sódico 5/2 hidrato (faropenem sódico, más adelante en la presente
memoria denominado compuesto 1). Se informó que el compuesto 1
muestra potente actividad antibacteriana no sólo contra
Staphylococcus aureus sensible a la meticilina (MSSA),
Streptococcus pyrogenes y Streptococcus pneumoniae sino también
contra bacterias gram-positivas para las que los
fármacos \beta- lactámicos convencionales no son efectivos, tales
como neumococos resistentes a la penicilina (PRSP), estafilococos y
enterococos orales, y también muestra un amplio espectro
antibacteriano que cubre bacterias gram-negativas
tales como Haemophilus influenzae y bacterias anaerobias tales como
el género Bacteroides, debido a su nuevo anillo principal penem
(Kagaku Ryoho no Ryoiki (The Field of Chemotherapy), Vol. 13,
número 10, páginas 74-80, 1977). También se ha
informado que este compuesto tiene potente actividad antibacteriana
contra las bacterias patógenas de la periodontis tales como
Porphyromonas gingivalis (CHEMOTHERAPY, Vol. 42,
S-1, páginas 38-50, 1994) así como
actividad potencial antibacteriana contra las cepas bacterianas de
las enfermedades infecciosas dentales que recientemente se han
vuelto cada vez más resistentes (Journal of Japanese Society of
Chemotherapy, Vol. 45, número 11, páginas 965-971,
1977).
Los compuestos penem usados en la presente
invención no se limitan específicamente siempre que tengan
actividad antibacteriana y seguridad, tal como no inmunogenicidad y
no toxicidad oral, y sean farmacéuticamente aceptables. Un ejemplo
específico es el compuesto 1 anterior. El compuesto 1 se puede
sustituir en la posición 3 por
1,4-dioxano-2-il,
etilsulfanil, 3-tetrahidrofurilmetil, metoximetil,
((aminocarboxil)oxi)metil,
(4R)-pirrolidina-2-tiona-4-iltio
y por otros grupos. Estos compuestos también pueden usarse como
sales de sus sales con metales alcalinos o alcalinotérreos tales
como sodio, potasio, calcio o magnesio, o aminoácidos tales como
lisina, o amonio, y también se pueden usar como solvatos tales como
hidratos.
Cuando se desea que la composición farmacéutica
de la presente invención sea soluble en agua, se pueden seleccionar
apropiadamente los compuestos penem como ingredientes activos
teniendo en cuenta su solubilidad en agua.
La cantidad de un ingrediente activo en la
composición se puede determinar apropiadamente dependiendo de la
naturaleza del fármaco, de la enfermedad a tratar y de otros
factores. Cuando se usa el compuesto 1, se incorpora como un
anhídrido libre en aproximadamente 2-20% en peso
sobre la base de la composición total.
La dosis de la formulación así obtenida que
contiene un compuesto penem, por ejemplo, es típicamente
50-1500 mg (potencia), preferiblemente
aproximadamente 100-1000 mg (potencia) diariamente
por adulto (60 kg) dependiendo de la enfermedad que se ha de
tratar, de las condiciones, edad y de otros factores. Para los
niños, la dosis se puede calcular sobre la base de su peso
corporal.
Según la presente invención, se proporciona una
composición farmacéutica con excelentes propiedades de
desintegración o disolución, y puede contener opcionalmente
diversos aditivos seleccionados para mejorar las propiedades
generales farmacéuticamente necesarias tales como estabilidad o
facilidad de manejo o condiciones necesarias para mejorar el
cumplimiento tales como buen sabor, olor y color. Por ejemplo,
tales aditivos incluyen (1) excipientes tales como lactosa,
almidón, celulosa microcristalina, D-manitol,
glucosa y fosfato cálcico; (2) agentes desintegrantes tales como
almidón o carboximetilcelulosa sódica; (3) agentes edulcorantes o
correctivos tales como D-manitol,
D-sorbitol, aspartamo y ácido cítrico; (4) agentes
plastificantes tales como polietilenglicol; (5) agentes
estabilizantes tales como poli(ácido aminocarboxílico), agentes
quelante tales como AEDT y sus sales, pirosulfito sódico, ácido
l-ascórbico; (6) agentes conservantes tales como
éster de paraoxibenzoato o cloruro de benzalconio, así como agentes
colorantes y aromatizantes. La naturaleza y cantidad de estos
aditivos se puede determinar apropiadamente dependiendo de las
características farmacéuticas deseadas tales como estabilidad o
sabor de los ingredientes activos. Cuando se desea que la
composición farmacéutica de la presente invención sea soluble en
agua, se pueden seleccionar apropiadamente los aditivos teniendo en
cuenta su solubilidad en agua.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención opcionalmente pueden contener además agentes
aglutinantes tales como hidroxipropilcelulosa o
polivinilpirrolidona en una cantidad que no perjudique la rápida
desintegración o disolución de las formulaciones orales granuladas.
Con el fin de garantizar la rápida desintegración o disolución, se
usa un agente aglutinante que tenga una baja capacidad aglutinante
preferiblemente en una cantidad de 5% en peso o menos,
especialmente 2% en peso o menos sobre la base del peso de las
composiciones.
La composición farmacéutica oral de la presente
invención se puede preparar por cualquiera de los procedimientos
convencionales conocidos para preparar formulaciones orales
granuladas. Los procedimientos adecuados convencionales de
granulación son aquellos tales como granulación por extrusión,
granulación por agitación, granulación por rodillo, granulación en
lecho fluidizado, granulación por trituración, granulación por
machaqueo, entre los cuales se prefiere especialmente la
granulación por lecho fluidizado porque facilita la preparación de
gránulos caracterizados por 1) alta porosidad, 2) baja densidad
aparente y 3) buena dispersión en agua.
Según la presente invención, se pueden preparar
formulaciones orales granuladas tales como gránulos, polvos y
gránulos finos. Estas formulaciones no sólo se pueden administrar
oralmente sino que también se pueden disolver o suspender en un
disolvente acuoso antes de usarlas. Como se usa en la presente
memoria, formulaciones que son deseables disolverlas o suspenderlas
antes de usarlas significa formulaciones que se expiden en una
forma sólida pero que después de abrir el envase se disuelven o se
suspenden antes de la aplicación. Normalmente, se disuelven o se
suspenden inmediatamente antes de la aplicación.
Una forma útil de dosificación de las
formulaciones orales granuladas es un jarabe seco, que es un tipo
de jarabe que se disuelve o se suspende antes de usarlo. El jarabe
seco se prefiere por la razón de que un sabor amargo o desagradable
de los fármacos se enmascara por un efecto edulcorante de azúcares
y de diversos agentes aromatizantes, y que el buen sabor se mejora
por el uso de agentes colorantes adecuados, dándole un tono de
color agradable o similar. Los jarabes secos se pueden disolver o
suspender antes de usarlos no sólo en agua sino también en un
líquido acuoso tal como zumo o leche. Así, la composición
farmacéutica de la presente invención, que muestra desintegración
rápida cuando se añade agua, se puede realizar preferiblemente en
los jarabes secos que se requieren que sean fáciles de tomar
incluso por personas mayores y niños.
La presente invención también incluye como
realizaciones preferidas, formulaciones orales granuladas similares
a jarabes secos tales como gránulos, polvos y gránulos finos que
contienen una cantidad sustancial de sacarosa, y que de ese modo
son adecuadas para disolverlas o suspenderlas antes de usarlas.
Cuando las formulaciones orales granuladas tales
como gránulos, polvos y gránulos finos, especialmente jarabes
secos, se disuelven o se suspenden antes de usarlas en hospitales,
por ejemplo, a menudo se combinan con agua y se dejan estar antes
de ser tomadas por los pacientes. También, en el hogar, los jarabes
secos se toman principalmente en porciones divididas después de
combinarlos con agua. En el caso de que se dejen estar las
suspensiones, los ingredientes insolubles precipitan teniendo de
ese modo efectos deletéreos en la homogeneidad de los ingredientes
activos, que conduce a dosificación inapropiada.
Cuando existen ingredientes insolubles en las
composiciones, la sensación en la lengua puede provocar que los
niños rechacen la dosis. En las personas mayores, los ingredientes
insolubles pueden entrar en los huecos entre los dientes postizos
causando dolor. Tales efectos disminuyen el cumplimiento por parte
del paciente y pone en peligro el tratamiento con el régimen
apropiado de dosis. Para la administración por intubación vía un
catéter o similar, los ingredientes insolubles pueden provocar que
los tubos se obstruyan. Por lo tanto, los ingredientes insolubles
en las suspensiones se deberían mantener tan bajos como sea
posible; y, por lo tanto, el aprovisionamiento de formulaciones
orales granuladas que comprenden componente que son todos
homogéneamente solubles es sumamente deseable.
La composición farmacéutica de la presente
invención puede proporcionar formulaciones orales granuladas que
forman disoluciones homogéneamente claras cuando se disuelven en
agua, debido a que la sacarosa tiene una solubilidad en agua muy
buena. Los jarabes secos que son homogéneamente solubles en agua son
unas de las realizaciones preferidas de la presente invención.
Como se usa en la presente memoria, la
descripción "jarabes secos solubles en agua" significa
aquellos que se vuelven claros sin dejar ningún vestigio de
ingredientes insolubles cuando se combinan con una cantidad
apropiada de agua. Generalmente, la cantidad de agua en la que los
jarabes secos se disuelven o se suspenden se determina
apropiadamente teniendo en cuenta (1) la influencia de la
concentración en la estabilidad de los ingredientes activos, (2)
facilidad de manipulación en el campo de la medicación, y (3)
facilidad de consumo por los pacientes. Por ejemplo, Josamy Dry
Syrup (Yamanouchi Pharmaceutical) y Erythrocin Dry Syrup W
(Dainippon Pharmaceutical) entre los jarabes secos comercialmente
disponibles se usan como suspensiones a concentraciones de 30, 40 y
100 mg (potencia)/ml de acuerdo con las instrucciones insertas en el
envase. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se
pueden usar como un jarabe seco homogéneamente soluble en agua
dentro de un amplio intervalo de concentraciones de los
ingredientes activos, específicamente a una concentración de
5-200 mg (potencia)/ml, por ejemplo, 40 mg
(potencia)/ml para formulaciones antibióticas.
Los ejemplos preferidos de un jarabe seco
incluyen formulaciones antibióticas. Especialmente, sería sumamente
deseable si los compuestos penem, que tienen alta seguridad y
potente actividad antibacteriana como se describió anteriormente,
pudiesen formularse dentro de un jarabe seco que es sólido hasta
inmediatamente antes de usarlo, y que asegure el cumplimiento
apropiado por parte de los niños y las personas mayores con fácil
apego a un régimen apropiado de dosificación, debido a que son
químicamente inestables y susceptible de hidrolizarse de manera
parecida a otros compuestos \beta-lactámicos. Los
compuestos penem generalmente tienen una pobre estabilidad en
presencia de un compuesto que tenga un grupo donador de protones
tales como azúcares y ácidos orgánicos, y ha sido difícil asegurar
la estabilidad de los compuestos penem en disolución y de ese modo
no se ha encontrado la necesidad de su formulación en un jarabe
seco.
Según la presente invención, es posible
proporcionar formulaciones orales granuladas en forma de un jarabe
seco que contiene un compuesto penem, tal como el compuesto 1, como
un ingrediente activo, y que todavía exhiba desintegración,
disolución o suspensión rápida y estabilidad.
Según la presente invención, se pueden
proporcionar opcionalmente formulaciones orales granuladas con
excelente propiedades de desintegración o disolución añadiendo
además diversos aditivos con el fin de mejorar la estabilidad
después de la disolución o suspensión o la estabilidad en el estado
sólido. Así, se examinaron cuidadosamente diversos aditivos con
vista a asegurar la estabilidad de la composición farmacéutica de
la presente invención que contiene un compuesto penem, tal como el
compuesto 1, como un ingrediente activo. Como resultado,
sorprendentemente se encontró que la estabilidad de los compuestos
penem tanto en disolución acuosa como en estado sólido se puede
mejorar añadiendo D-manitol entre diversos azúcares
que generalmente destruyen la estabilidad del compuesto 1. Por lo
tanto, la presente invención proporciona jarabes secos estables que
contienen un compuesto penem como un ingrediente activo y que
tienen propiedades de desintegración o de disolución rápida.
La cantidad de D-manitol, que
también sirve como un excipiente y un agente edulcorante en la
composición de la presente invención, no se limita específicamente,
pero se puede seleccionar apropiadamente entre un intervalo que
asegure la estabilidad de los ingredientes activos tanto en agua
como en un estado sólido y aporte las propiedades farmacéuticamente
deseables a las composiciones. Con el fin de que la composición
farmacéutica sea soluble en agua, la cantidad de
D-manitol es preferiblemente 30% en peso o menos del
peso total de las composiciones cuando se desea que las
formulaciones que tienen una potencia indicada de 10% se vuelvan
claras a una concentración de ingredientes activos de 40 mg
(potencia)/ml. Las composiciones que contienen el compuesto 1 como
un ingrediente activo preferiblemente contienen
D-manitol en una cantidad de 5% en peso o más del
peso total de las composiciones por consideración a la estabilidad
después de que se disuelvan en agua.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente
la presente invención, no obstante, sin limitar por ello el alcance
de la invención.
Se evaluó la influencia de la sacarosa en la
granulación y desintegración de las formulaciones orales
granuladas. Aproximadamente 200 g de cada mezcla de polvos
compuestos por el compuesto 1 y sacarosa en las relaciones mostradas
en la Tabla 1 se mezcló en un granulador de lecho fluidizado (New
Marumerizer NQ-LABO de Fuji Paudal) durante dos
minutos (temperatura del producto: 24ºC, flujo del aire de entrada:
posición del dial 4-5, presión del aire de entrada:
490-980 Pa (50-100 mmAq)). La
mezcla se granuló durante 40-60 minutos mientras se
rociaba con agua a razón de 1,0-1,4 g/min
(temperatura del producto: 24ºC, temperatura del aire entrada:
30-40ºC, flujo del aire de entrada: posición del
dial 4-5, presión del aire de entrada:
490-980 Pa (50-100 mmAq)). Después,
los gránulos se secaron en el mismo aparato durante
5-10 minutos (temperatura del producto:
24-30ºC, temperatura del aire de entrada:
30-40ºC, flujo del aire de entrada: posición del
dial 4-5, presión del aire de entrada:
490-980 Pa (50-100 mmAq)). Se
retiraron los gránulos y se tamizaron por un tamiz número 30 (500
\mum) en cinco clases de gránulos.
Calculando la proporción de polvo fino, se evaluó
la realización de la granulación de las cinco clases de gránulos
resultantes sobre la base de las definiciones para gránulos finos
proporcionados en la 12ª edición de la Japanese Pharmacopoeia. Esto
es, se juzgó que la granulación era buera cuando la proporción de
polvo fino que pasa a través de un tamiz número 200 (75 \mum) es
10% en peso o menos que el peso total. El tamiz se hizo funcionar
según el método descrito en la 12ª edición de la Japanese
Pharmacopoeia.
Como resultado, los gránulos que contenían
sacarosa en una proporción de 30% en peso o más (muestras
1-3) mostraron buena granulación entre estas
formulaciones compuestas por sacarosa y compuesto 1 (Tabla 1).
Las tres clases de gránulos que mostraron buena
granulación se evaluaron para la desintegración simulando un
ambiente en el que la cantidad de agua no es suficiente, tal como
el interior de la boca. Esto es, se montó un anillo que tenía un
diámetro de 12 mm y una altura de 20 mm sobre un papel de filtro
impregnado con agua, se colocaron aproximadamente 0,5 g de gránulos
en el anillo y se observó el aspecto de los gránulos después de dos
minutos. Como resultado, las tres clases de gránulos mostraron
desintegración rápida independientemente de la relación de sacarosa
(Tabla 1).
Así, se encontró que la composición farmacéutica
de la presente invención granulada con sacarosa muestra buena
granulación sin usar agentes aglutinantes. También se encontró que
variando las cantidades de sacarosa no se afecta la rápida
desintegración de las formulaciones orales granuladas. Para la
composición farmacéutica que contenía el compuesto 1 como un
ingrediente activo sin cualquiera de los otros ingredientes, se
demostró buena granulación cuando se añadió 30% en peso de sacarosa
o más.
Se prepararon composiciones farmacéuticas que
contenían excipientes como otros aditivos y se evaluó la influencia
de la sacarosa en la granulación y desintegración. Se prepararon
cinco clases de gránulos, que se muestran en la Tabla 2, por el
mismo procedimiento que en el ejemplo 1 y se evaluaron la
granulación y la desintegración.
Como resultado, tres clases de gránulos (muestras
6-8) que contenían sacarosa mostraron buena
granulación y rápida desintegración. Sin embargo, los gránulos que
no contenían sacarosa (muestras 9, 10) mostraron granulación
insuficiente (Tabla 2). Así, se encontró que las formulaciones
orales granuladas que contienen al menos 30% en peso de sacarosa
muestran granulación mejorada y excelente desintegración
comparadas con aquellas que no contienen sacarosa.
Las composiciones farmacéuticas que contienen
agentes aglutinantes como otros aditivos se evaluaron para ver la
influencia de la sacarosa en la granulación y desintegración.
Aproximadamente 200 g de cada mezcla de polvos que tenían las
composiciones mostradas en la Tabla 3, se mezcló, excepto para
hidroxipropilcelulosa, en un granulador de lecho fluidizado (New
Marumerizer NQ-LABO de Fuji Paudal) durante dos
minutos (temperatura del producto: 24ºC, flujo de aire de entrada:
posición del dial 4-5, presión de aire de entrada:
490-980 Pa (50-100 mmAq)). La
mezcla se granuló durante aproximadamente 40-120
minutos mientras se rociaba con disolución acuosa de
hidroxipropilcelulosa (muestra 11) o agua (muestra 12) a razón de
1,0-1,4 g/min (temperatura del producto: 24ºC,
temperatura del aire de entrada: 30-40ºC, flujo del
aire de entrada: posición del dial 4-5, presión del
aire de entrada: 490-980 Pa (50-100
mmAq)). Después, los gránulos se secaron en el mismo aparato
durante 5-10 minutos (temperatura del producto:
24-30ºC, temperatura del aire de entrada:
30-40ºC, flujo del aire de entrada: posición del
dial 4-5, presión del aire de entrada:
490-980 Pa (50-100 mmAq)). Se
retiraron los gránulos y se tamizaron por un tamiz número 30 (500
\mum) en dos clases de gránulos. Los gránulos resultantes se
evaluaron con relación a la granulación y desintegración por el
método anterior.
Como resultado, los gránulos que contenían 10% en
peso de un agente aglutinante pero no sacarosa (muestra 11)
mostraron buena granulación pero desintegración extremadamente
pobre. En contraste, los gránulos en los que se usó sacarosa en
lugar del agente aglutinante para mejorar la desintegración
(muestra 12) exhibieron desintegración rápida al mismo tiempo que
mantenían buena granulación (Tabla 3). Así, se encontró que la
adición de 10% en peso de sacarosa puede reducir la cantidad de
agentes aglutinantes, que son la causa principal de la
desintegración retardada, mientras que se asegura buena
granulación.
Se prepararon formulaciones orales granuladas que
tenían las composiciones mostradas en la Tabla 4. A saber,
compuesto 1, sacarosa y D-manitol se mezclaron en
un granulador de lecho fluidizado (STREA-I de
Powrex) durante aproximadamente 15 minutos (temperatura del aire de
salida: 30-34ºC, flujo del aire de salida: 20
m^{3}/h). La mezcla se granuló durante aproximadamente 30 minutos
mientras que se rociaba con agua a razón de 3.0-4.0
g/min (temperatura del aire de salida: 31-32ºC,
flujo del aire de salida: 10-40 m^{3}/h). Después,
los gránulos se secaron en el mismo aparato durante aproximadamente
30 minutos (temperatura del aire de salida:
34-37ºC, flujo del aire de entrada: 20 m^{3}/h).
Se retiraron los gránulos y se tamizaron por un tamiz número 30 (500
\mum) en dos clases de gránulos. Una botella de vidrio que
contenía 3 g de los gránulos resultantes se cerró herméticamente y
se guardo a 60ºC durante 12 días para determinar el contenido de
compuesto 1.
El contenido de compuesto 1 en las muestras se
determinó por cromatografía líquida de alta eficacia como sigue. Se
usó una columna de cromatografía líquida de alta eficacia de acero
inoxidable rellena de gel de octadecilsilil sílice. La temperatura
de la columna se puso en 40ºC. La fase móvil consistió en una
disolución mezcla de 840 ml de una disolución que contenía fosfato
di-hidrógeno potásico 45 mM, fosfato
mono-hidrógeno sódico 5 mM y bromuro de
tetra-n-butilamonio 5 mM y 160 ml de
acetonitrilo. Se controló el caudal para obtener un tiempo de
retención para el compuesto 1 de 11 minutos. Para la detección, se
usó un espectrofotómetro de absorción UV a una longitud de onda de
305 nm.
Como resultado, los gránulos que no contenían
D-manitol (muestra 13) mostraron un aspecto
amarillento después del almacenamiento y la retención residual
respecto a la potencia inicial del compuesto 1 fue de 83,0%. Sin
embargo, los gránulos que contenían 5% en peso de
D-manitol (muestra 14) estaban menos coloreados que
la muestra 13 y la retención residual respecto a la potencia
inicial fue de 91,1%, es decir, más alta que la de la muestra 13
(Tabla 4). Esto mostró que la adición de al menos 5% en peso de
D-manitol en el estado sólido tiene el efecto de
mejorar la estabilidad del compuesto 1 en las formulaciones orales
granuladas de la presente invención.
Se evaluó la influencia de
D-manitol en la estabilidad del compuesto 1 en
disolución acuosa que contenía sacarosa. Se preparó una disolución
acuosa de cada mezcla de polvos que tenían las formulaciones
mostradas en la Tabla 5 a una concentración del compuesto 1 de 49,4
mg/ml (40,0 mg (potencia)/ml). Una botella de vidrio que contenía 5
ml de la disolución acuosa resultante se cerró herméticamente y se
guardo a 25ºC durante 7 días para determinar el contenido de
compuesto 1. El contenido de compuesto 1 se determinó por el método
de HPLC anterior.
Como resultado, la retención residual respecto a
la potencia inicial en una muestra que no contenía
D-manitol (muestra 15) después de almacenarla a 25ºC
durante 7 días fue de 83.5%. Sin embargo, las retenciones
residuales respecto a las potencias iniciales en todas las muestras
que contenían 4,9-29% en peso de
D-manitol (muestras 16-19) fueron
aproximadamente de 90% (Tabla 5). Esto demostró que el
D-manitol tiene el efecto de mejorar la estabilidad
del compuesto 1 en disolución acuosa que contiene sacarosa. Así, se
encontró que las composiciones farmacéuticas de la presente
invención que contienen el compuesto 1, un compuesto penem lábil en
agua, como un ingrediente activo se pueden hacer suficientemente
estables en una disolución o dispersión en agua incorporando
aproximadamente 5% en peso o más de D-manitol sobre
la base del peso de las composiciones.
| Muestra número | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | |
| Composición (mg/ml) | Compuesto 1 | 49,4 | 49,4 | 49,4 | 49,4 | 49,4 |
| Sacarosa | 360 | 340 | 320 | 280 | 240 | |
| D-manitol | 0 | 20 | 40 | 80 | 120 | |
| Resultados del | Retención de potencia (%) | |||||
| ensayo de | después de almacenar a | 83,5 | 89,5 | 91,2 | 91,6 | 92,0 |
| estabilidad | 25ºC/7 días |
El siguiente ensayo se realizó con el propósito
de obtener una medida aproximada del límite superior para la
cantidad de D-manitol que se ha de añadir a las
formulaciones orales granuladas de la presente invención del tipo
usado como composiciones farmacéuticas para las cuales se requiere
que sean solubles en agua.
Cada mezcla de polvos que tiene las formulaciones
mostradas en la Tabla 6 se disolvió o suspendió en agua a una
concentración de compuesto 1 de 49,4 mg/ml (40,0 mg (potencia)/ml)
para evaluar el aspecto (aspecto del líquido) de la disolución o
suspensión acuosa. Como resultado, una formulación que contenía
29,3% en peso de D-manitol sobre la base del peso de
la composición (muestra 20) se disolvió completamente hasta
volverse clara. Sin embargo, se encontró que las formulaciones que
contenían 34,2% en peso (muestra 21) y 39,1% en peso (muestra 22)
de D-manitol dejaban un ingrediente insoluble (Tabla
6). Este ingrediente insoluble se determinó que era
D-manitol como también estaba indicado por la
solubilidad de saturación documentada.
Así, las formulaciones orales granuladas de la
presente invención deseablemente deberían contener
D-manitol en una cantidad de aproximadamente 30% en
peso o menos sobre la base del peso de las composiciones cuando son
composiciones farmacéuticas que han de ser solubles en agua. Sin
embargo, la cantidad de D-manitol contenido en las
formulaciones orales granuladas de la presente invención se puede
aumentar apropiadamente cuando se disuelven en una cantidad de agua
más grande que la indicada anteriormente o cuando son aceptables
como una suspensión.
| Muestra número | 20 | 21 | 22 | |
| Composición (mg/ml) | Compuesto 1 | 49,4 | 49,4 | 49,4 |
| Sacarosa | 240 | 220 | 200 | |
| D-manitol | 120 | 140 | 160 | |
| Aspecto del líquido | Claro | Suspensión | Suspensión |
Ejemplos de preparación 1-3 de
jarabe
seco
Los jarabes secos que tienen las composiciones
mostradas en la Tabla 7 se prepararon por el procedimiento de
granulación de lecho fluidizado. A saber, compuesto 1, sacarosa,
D-manitol y metasilicato de aluminio y magnesio
(para la muestra 24) se mezclaron en un granulador de lecho
fluidizado (STREA-I de Powrex) durante
aproximadamente 15 minutos (temperatura del aire de salida:
30-34ºC, flujo del aire de entrada: 20 m^{3}/h).
La mezcla se granuló durante aproximadamente 30 minutos mientras
que se rociaba con una disolución acuosa preparada separadamente
disolviendo hidroxipropilcelulosa (para las muestras 23 y 24) y
aromatizante de plátano en agua, a razón de 3,0-4,0
g/min (temperatura del aire de salida: 31-32ºC,
flujo del aire de entrada: 10-40 m^{3}/h).
Después de completarse la granulación, los gránulos se secaron en el
mismo aparato durante aproximadamente 30 minutos (temperatura del
aire de salida: 34-37ºC, flujo del aire de entrada:
20 m^{3}/h). Se retiraron los gránulos y se tamizaron por un
tamiz número 30 (500 \mum) en tres jarabes secos blancos. Los
jarabes secos resultantes se sometieron a las evaluaciones
farmacéuticas.
El análisis de la distribución de tamaños de
partículas de cada jarabe seco mostró que la proporción de polvo
fino de 75 \mum o menor fue de 10% en peso o menos en todas las
muestras, comprobándose buena granulación del jarabe seco
independientemente de la presencia o ausencia de agentes
aglutinantes. Todos los jarabes secos mostraron también
desintegración rápida cuando se evaluaron por el método anterior.
Cuando se añadió agua purificada a estos jarabes secos a una
concentración del compuesto 1 de 49,4 mg/ml (40,0 mg
(potencia)/ml), todos ellos se desintegraron rápidamente de manera
que el jarabe seco que contenía una materia insoluble de
metasilicato de aluminio y magnesio (muestra 24) formó una
suspensión blanca mientras que los otros dos jarabes secos
(muestras 23 y 25) formaron disoluciones acuosas incoloras claras
(Tabla 7).
Así, se encontró que las composiciones
farmacéuticas de la presente invención en forma de un jarabe seco
muestran buena granulación y se desintegran rápidamente en
disolución o suspensión. También se encontró que se pueden
proporcionar jarabes secos que son homogéneamente solubles en agua
por selecciones apropiadas de la composición de aditivos.
\newpage
Ejemplo de preparación 4 de jarabe
seco
Se preparó un jarabe seco que tenía la
composición mostrada en la Tabla 8 por el procedimiento de
granulación en lecho fluidizado. A saber, aproximadamente 4,9 kg de
una mezcla de polvos compuesta por compuesto 1, sacarosa y
D-manitol se mezcló en un granulador de lecho
fluidizado (New Marumerizer NQ-230 de Fuji Paudal)
durante 2 minutos. La mezcla se granuló durante aproximadamente 50
minutos mientras que se rociaba con una disolución de agente
aglutinante preparada separadamente disolviendo
hidroxipropilcelulosa y colorante amarillo número 5 en agua.
Posteriormente, la mezcla se roció con una disolución de agente
aromatizante de sabor a naranja diluida en etanol durante
aproximadamente 10 minutos. Después, los gránulos se secaron en el
mismo aparato durante aproximadamente 10 minutos. Se retiraron los
gránulos y se tamizaron por un tamiz número 30 (500 \mum) en un
jarabe seco de color naranja. El jarabe seco resultante se sometió
a las evaluaciones farmacéuticas.
El análisis de la distribución de tamaños de
partículas de este jarabe seco mostró que la proporción de polvo
fino de 75 \mum o menos fue de 5,4% en peso, comprobándose buena
granulación de esta composición. Este jarabe seco también mostró
desintegración rápida cuando se evaluó por el método anterior.
Cuando se añadió agua purificada a una concentración del compuesto 1
de 49,4 mg/ml (40,0 mg (potencia)/ml), este jarabe seco se
desintegró rápidamente y se disolvió rápidamente en una disolución
clara de color naranja (Tabla 8).
También se evaluó la estabilidad después de
disolverlo en agua. Una botella de vidrio que contenía 5 ml de una
disolución acuosa de este jarabe seco disuelto en agua a una
concentración del compuesto 1 de 49,4 mg/ml (40,0 mg (potencia)/ml)
se cerró herméticamente y se guardo a 10ºC durante 28 días para
determinar el aspecto del líquido y el contenido de compuesto 1. El
contenido de compuesto 1 en la composición se determinó por el
método
anterior.
anterior.
Como resultado, no se observaron cambios en el
aspecto del líquido antes y después del almacenamiento a 10ºC
durante 28 días. La retención residual respecto a la potencia
inicial después del almacenamiento fue de 94,2% (Tabla 8). Así,
este jarabe seco que contenía D-manitol mostró buena
estabilidad después de disolverlo en agua.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Así, se confirmó que las composiciones
farmacéuticas de la presente invención proporcionan jarabes secos
que contienen el compuesto 1, un compuesto penem, como un
ingrediente activo, los cuales tienen buena granulación y rápida
desintegración, se disuelven en agua homogéneamente dando soluciones
claras y son estables después de
\hbox{disolverse en
agua.}
Claims (6)
1. Una composición farmacéutica oral granulada
porosa de desintegración rápida en una forma de dosificación para
que se disuelva o se suspenda antes de su uso, en la que dicha
composición se prepara por granulación en lecho fluidizado con
sacarosa y contiene un compuesto penem como un ingrediente activo y
no menos de 30% en peso de sacarosa sobre la base del peso total de
la composición.
2. La composición farmacéutica oral de la
reivindicación 1, en la que el compuesto penem es faropenem
sódico.
3. La composición farmacéutica oral de la
reivindicación 2, que está en forma de un jarabe seco.
4. La composición farmacéutica oral de la
reivindicación 3, que proporciona una disolución clara cuando se
disuelve en agua.
5. La composición farmacéutica oral de una
cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que
contiene D-manitol.
6. La composición farmacéutica oral de la
reivindicación 5, que contiene de 5 a 30% en peso de
D-manitol sobre la base del peso total de la
composición.
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