JPH1045619A - 成長ホルモン分泌促進ペプチド含有経口製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 化学的安定性が良好であり、経口投与後の受
動輸送を活性化させるとともに、タンパク質分解酵素の
活性を抑制し、成長ホルモンの分泌を促進するペプチド
の吸収性を向上させた成長ホルモン分泌促進ペプチド含
有経口製剤を提供すること。 【解決手段】 （Ａ）成長ホルモンの分泌を促進するペ
プチドまたはその塩と、（Ｂ）結晶セルロースおよび／
または水膨潤性変性セルロースとを含有してなる成長ホ
ルモン分泌促進ペプチド含有経口製剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、成長ホルモン分泌
促進ペプチド含有経口製剤に関し、さらに詳しくは、化
学的安定性が良好である上、経口投与後の受動輸送を活
性化させるとともに、タンパク質分解酵素の活性を抑制
し、成長ホルモンの分泌を促進するペプチドまたはその
塩（Ｇrowth Ｈormone releasing peptide、以下ＧＨＲ
Ｐと略記することがある。）の吸収性を向上させた成長
ホルモン分泌能に優れる経口製剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】成長ホルモン（Ｇrowth Ｈormone）は、
脳下垂体前葉の好酸性細胞で産生される成長促進ペプチ
ドホルモンであって、このホルモンが欠乏すると成長ホ
ルモン分泌不全性低身長症や成長ホルモン分泌不全が認
められるターナー症候群などの疾患をもたらす。これら
の疾患の治療には、現在、成長ホルモンそのものを、医
療機関において週に２〜３回程度筋肉注射するか、ある
いは週６〜７回程度皮下へ自己注射する処置がとられて
いる。しかしながら、この成長ホルモンによる療法は注
射療法であるため、患者は注射の苦痛からは逃れられ
ず、長期間の治療は患者に対して多くの負担を負わせて
いるため、より負担の少ない治療法の開発が望まれてい
る。

【０００３】ところで、上記成長ホルモンは、視床下部
中に存在する成長ホルモン分泌促進因子と抑制因子のソ
マトスタチンによって、その分泌が調節されることが知
られている。この視床下部中に存在する成長ホルモン分
泌促進因子は、ヒトの場合約４０個のアミン酸残基を有
するペプチドであり、ヒトの細胞から分離、精製したも
の、あるいはペプチドシンセサイザーを用いて合成した
ものなどが、体内診断薬や小人症の治療薬として用いら
れ始めている。しかしながら、ヒトの細胞から分離、精
製する方法は量的に限りがあり、また、合成法では、４
０個近くのアミノ酸を縮合せねばならず、操作が煩雑
で、かつ長時間を要し、コストが高いという問題があ
る。

【０００４】そこで、アミノ酸の結合数が短かく、合成
が容易であって、かつ成長ホルモンの分泌を促進するペ
プチドの開発研究が積極的に行われ、例えば５個のアミ
ノ酸残基と１個のアミノ酸誘導体残基からなるペプチド
であるＬ−ヒスチジル−２−メチル−Ｄ−トリプトフィ
ル−Ｌ−アラニル−Ｌ−トリプトフィル−Ｄ−フェニル
アラニル−Ｌ−リジンアミド（Ｈexarelin、ヘキサレリ
ン）、Ｄ−アラニル−３−（ナフタレン−２−イル）−
Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−トリプトフィル−Ｄ
−フェニルアラニル−Ｌ−リジンアミド二塩酸塩（以
下、ＧＨＲＰ−２と称す）などが、ＧＨＲＰとして有用
であることが見出されている。

【０００５】しかしながら、近年、多くのペプチドやタ
ンパク質からなる医薬品が医療に供されているが、これ
らは一般に化学的に不安定である上、経口投与した場
合、生物学的利用率が極めて低く、有効な薬理効果が発
現できず、かつ消化管に存在する種々のタンパク質分解
酵素により分解されやすいことから、多くは注射剤とし
て供されている。また、ペプチドやタンパク質からなる
医薬品について、経口投与による消化管からの吸収促進
についても、吸収促進剤の併用、タンパク質分解酵素阻
害剤の併用、イオントフォレーシス、混合ミセルなど、
様々な研究がなされているが、未だ実用化に至っていな
いのが現状である。

【０００６】上記ＧＨＲＰが小人症治療用に注射薬とし
て供された場合、上述のように治療上頻回の投与を余儀
なくされ、その結果、苦痛や通院などにより、患者に大
きな負担を強いることになる。したがって、この問題を
解決するには、経口製剤として供することが必要不可欠
となる。しかしながら、このＧＨＲＰはペプチド医薬品
であることから、汎用される添加物との相互作用が頻発
し、また、単一では相互作用を起こさない添加物でもそ
の複数を組み合わせると相互作用が顕著に現われること
があり、変色や含量低下を起こしやすく、長期的に化学
的安定性が保持される経口製剤を製造することは容易で
はないのが実状であった。また、消化管における吸収性
が低い上、タンパク質分解酵素による分解を受けやすい
などの問題もあり、経口製剤として供するには、これら
の問題を解決することも不可欠である。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、このような
実情のもとで、汎用される添加物との相互作用が小さ
く、化学的に安定であり、消化管における吸収性が良
く、かつタンパク質分解酵素による分解を受けにくいな
どの特徴を有し、成長ホルモン分泌促進能に優れる、成
長ホルモン分泌促進ペプチド含有経口製剤を提供するこ
とを目的とするものである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の優
れた性質を有する成長ホルモン分泌促進ペプチド含有経
口製剤を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、ＧＨＲＰと
結晶セルロースや水膨潤性変性セルロースとを組み合わ
せたものは、（１）化学的に安定であること、（２）経
口投与後に消化液を吸収して、ＧＨＲＰの濃度が部分的
に高いスラリーを形成することにより、いわゆる受動輸
送による吸収が増加すること、（３）ＧＨＲＰと結晶セ
ルロースや水膨潤性変性セルロースとの間に生じる吸着
平衡に伴う立体障害により、あるいは水膨潤性変性セル
ロースが酸性物質であることにより、タンパク質分解酵
素の活性を抑制しうること、などの機能を同時に有し、
成長ホルモン分泌促進ペプチド含有経口製剤として、そ
の目的に適合しうることを見出し、この知見に基づいて
本発明を完成するに至った。

【０００９】すなわち、本発明は、（Ａ）ＧＨＲＰと、
（Ｂ）結晶セルロースおよび／または水膨潤性変性セル
ロースとを含有することを特徴とする成長ホルモン分泌
促進ペプチド含有経口製剤を提供するものである。

【００１０】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の経口製剤において、（Ａ）成分として用いられ
るＧＨＲＰにおけるペプチドは、下垂体からの成長ホル
モン分泌を促進させる薬理活性を有するペプチドであれ
ばよく、そのアミノ酸残基やアミノ酸誘導体残基の数お
よび由来（例えば、ヒトの細胞より分離、精製したも
の、合成品、半合成品、遺伝子工学により得られたもの
など）などについては、特に制限はないが、薬理活性お
よび吸収性などの点から、アミノ酸残基および／または
アミノ酸誘導体残基３〜１０個を有するものが好適であ
る。

【００１１】アミノ酸誘導体としては、アルキル置換ト
リプトファン、β−ナフチルアラニン、α−ナフチルア
ラニン、３，４−ジヒドロフェニルアラニン、メチルバ
リンなどが挙げられる。また、アミノ酸およびアミノ酸
誘導体はＬ体、Ｄ体のいずれも含む。

【００１２】また、ＧＨＲＰの塩は酸付加塩であり、こ
の酸付加塩を形成しうる酸としては、例えば塩酸、硫
酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸などの無機酸、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、グルコール酸、乳酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フタル酸、フ
ェニル酢酸、安息香酸、サリチル酸、メタンスルホン
酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、蓚酸、
トリフルオロ酢酸などの有機酸、アスパラギン酸、グル
タミン酸などのアミノ酸などの中から、医薬上許容され
る酸付加塩を形成しうるものが適宜選ばれる。

【００１３】アミノ酸残基および／またはアミノ酸誘導
体残基３〜１０個を有するＧＨＲＰとしては、例えばＤ
−アラニル−３−（ナフタレン−２−イル）−Ｄ−アラ
ニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−トリプトフィル−Ｄ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−リジンアミド二塩酸塩（ＧＨＲＰ−
２）、Ｌ−ヒスチジル−２−メチル−Ｄ−トリプトフィ
ル−Ｌ−アラニル−Ｌ−トリプトフィル−Ｄ−フェニル
アラニル−Ｌ−リジンアミド（Ｈexarelin、ヘキサレリ
ン）、Ｌ−アラニル−Ｌ−ヒスチジル−３−（ナフタレ
ン−２−イル）−Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ト
リプトフィル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−リジンアミ
ド、Ｌ−ヒスチジル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−トリプトフィル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−
リジンアミドおよびＤ−アラニル−２−メチル−Ｄ−ト
リプトフィル−Ｌ−アラニル−Ｌ−トリプトフィル−Ｄ
−フェニルアラニル−Ｌ−リジンアミド、さらには特開
平５−５０７０６６号公報、特開平５−５０９１０５号
公報、特開平７−５０７０３９号公報、ＷＯ９６／１０
０４０公報などに記載されているものなどが挙げられる
が、これらの中で、特に薬理活性の面から、ＧＨＲＰ−
２が好適である。

【００１４】本発明の経口製剤においては、該（Ａ）成
分として、ＧＨＲＰを１種用いてもよいし、２種以上組
み合わせて用いてもよい。

【００１５】次に、本発明の経口製剤においては、
（Ｂ）成分として、結晶セルロースおよび／または水膨
潤性変性セルロースが用いられる。ここで結晶セルロー
スとは、α−セルロースを鉱酸により部分的に解重合
（加水分解）して非結晶領域を除去し、結晶領域のセル
ロースを精製、乾燥することによって得られた白色〜灰
白色の結晶性粉末のことである。このような結晶セルロ
ースは「アビセル」［商品名、旭化成工業（株）製］な
どの市販品として容易に入手することができる。

【００１６】また、この結晶セルロース粒子の表面を水
溶性高分子化合物で被覆したもの（以下、粒子表面を水
溶性高分子化合物で被覆された結晶セルロースは、コロ
イダルタイプ結晶セルロースと称す）は、水中に投入す
ると、水溶性高分子化合物がまず膨潤溶解して二次凝集
物である個々の粒子が崩壊し、構成単位である微細なセ
ルロース結晶体がコロイド分散体となった網目構造を形
成する（この際、水溶性高分子化合物が保護コロイドと
して作用する）性質を有しており、したがって、ＧＨＲ
Ｐに配合した場合、後述のようにタンパク質分解酵素の
活性が効果的に阻害されるので、特に好適である。この
ような粒子表面を水溶性高分子化合物で被覆した結晶セ
ルロースは、上記「アビセル」のコロイダルグレードと
して入手することができる。

【００１７】一方、水膨潤性変性セルロースとは、水に
投入した場合、水に実質的に不溶であるが水によって膨
潤する性質を有するセルロースを化学的に変性させたも
ののことであり、その具体例としては、例えばカルボキ
シメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカル
シウム、クロスカルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが好ま
しく挙げられる。

【００１８】ここで、クロスカルボキシメチルセルロー
スナトリウムとは、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウムの架橋重合物であり、「Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ」［商
標名、旭化成工業（株）製］などの市販品として容易に
入手することができる。

【００１９】また、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ースは、セルロースの水酸基の一部にプロピレンオキシ
ドを付加してなるヒドロキシプロポキシ基の含有量が
５．０〜１６．０重量％程度のものである。

【００２０】本発明の経口製剤においては、（Ｂ）成分
として、上記結晶セルロースや水膨潤性変性セルロース
（以下、両者を総称して、水膨潤性セルロース類と称す
ことがある。）を１種用いてもよいし、２種以上組み合
わせて用いてもよい。

【００２１】本発明の経口製剤においては、（Ａ）成分
のＧＨＲＰに対し、上記（Ｂ）成分の水膨潤性セルロー
ス類を配合することにより、下記の効果を奏する。

【００２２】例えば、ｐＨ１．２〜６．８の緩衝液を用
いたＧＨＲＰ（ここでは、ＧＨＲＰ−２を使用）の溶出
試験において、ＧＨＲＰに結晶セルロースや水膨潤性変
性セルロースを配合したものは、水溶性添加物を配合し
たものに比べて溶出速度が遅延する傾向がみられる。こ
れは結晶セルロースや水膨潤性変性セルロースが緩衝液
を吸収して膨潤し、スラリーを形成するため、ＧＨＲＰ
の緩衝液中への溶出が抑制されるためであると推察され
る。すなわち、緩やかな撹拌状態では、スラリー中にお
いて、ＧＨＲＰの濃度が、比較的長い時間高い状態で保
持されると考えられる。これは、高分子マトリックス中
に薬剤を包埋させ、強力な徐放効果を与えるということ
とは意味が異なり、スラリーを強く撹拌した場合には、
セルロースの拡散とともに、ＧＨＲＰもすべて簡単に緩
衝液中に溶出する状態、すなわち、スラリーがＧＨＲＰ
の高濃度液をその内部に含んで保持している状態にある
ことを意味する。このことは、製剤として経口投与した
場合、消化液を吸収して形成されるスラリー中のＧＨＲ
Ｐを、消化管粘膜に対して局所的に高い濃度で接触させ
ることが可能であることを示し、いわゆる受動輸送によ
る吸収が増加する可能性を示唆するものである。

【００２３】また、ＧＨＲＰに、結晶セルロース、特に
コロイダルタイプ結晶セルロースまたは水膨潤性変性セ
ルロース、特にカルボキシメチルセルロースを配合した
ものは、タンパク質分解酵素、特にＧＨＲＰを分解しや
すいトリプシンやキモトリプシンの活性至適ｐＨである
ｐＨ７〜８付近の環境で、ＧＨＲＰがコロイダルタイプ
結晶セルロースまたはカルボキシメチルセルロースとの
間に吸着平衡を生じ、その立体障害によると考えられる
タンパク質分解酵素の活性の阻害化傾向が認められる。
このことから、本発明の製剤を経口投与した場合、ＧＨ
ＲＰがタンパク分解酵素による分解を受けずに未変化体
として消化管内に存在する時間が長くなり、吸収性が改
善されるものと考えられる。さらに、水膨潤性変性セル
ロースがカルボキシルメチルセルロースである場合、水
に分散させると酸性を示すことから、消化管内のｐＨを
酸性側に移動させ、タンパク質分解酵素の活性を低下さ
せうることも考えられる。

【００２４】本発明の経口製剤においては、必要に応
じ、かつ製剤の形態に応じて、さらにＤ−マンニトー
ル、キシリトール、Ｄ−ソルビトール、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび軽質無水
ケイ酸からなる群より選ばれた少なくとも１種の添加剤
を、製剤の形態に応じて、適宜選択して含有させること
ができる。

【００２５】本発明の経口製剤における（Ａ）成分であ
るＧＨＲＰと（Ｂ）成分との重量比は、製剤の形態に応
じて適宜選択すべきであるが、一般的には１：０．５〜
２００、好ましくは１：１〜１００、さらに好ましくは
１：１．５〜５０である。

【００２６】本発明の経口製剤の形態には特に制限はな
く、通常の経口投与剤型、例えば錠剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、散剤（細粒剤）、ドライシロップ剤、シロップ剤
などが可能である。

【００２７】

【実施例】次に、本発明を実施例および試験例によって
さらに詳細に説明するが、本発明は、これらの例に限定
されるものではない。

【００２８】なお、使用した材料の性状や商品名などを
次に示す。 （１）結晶セルロース：アビセルＰＨ−１０１、ＰＨ−
３０１［旭化成工業（株）製］ （２）コロイダルタイプ結晶セルロース：アビセルＲＣ
５９１ＮＦ［旭化成工業（株）製］ （３）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース： ＬＨ−１１［信越化学工業（株）製］（ヒドロキシプロ
ポキシ基含有１０．０〜１３．０重量％、粒度１４９μ
ｍパス９８重量％以上、粒度１７７μｍオン０．５重量
％以下） ＬＨ−２１［信越化学工業（株）製］（ヒドロキシプロ
ポキシ基含有１０．０〜１３．０重量％、粒度７４μｍ
パス９０重量％以上、粒度１０５μｍオン１．０重量％
以下） （４）マクロゴール６０００［日本油脂（株）製］ （５）メタクリル酸コポリマー：オイドラギットＥ［レ
ーム・ファーマ製］

【００２９】実施例１ 顆粒剤処方（１０００ｍｇ中） ＧＨＲＰ−２ １０ ｍｇ コロイダルタイプ結晶セルロース ４００ ｍｇ マンニトール ５７４ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １６ ｍｇ 計 １０００ ｍｇ ＧＨＲＰ−２ １０ｇ、コロイダルタイプ結晶セルロー
ス４００ｇおよびマンニトール５７４ｇを撹拌造粒機に
より混合し、混合末を得た。別に、ヒドロキシプロピル
セルロース１６ｇをイソプロパノール２００ｍｌに溶解
して液状結合剤とした。

【００３０】混合末に液状結合剤を添加し、練合を行
い、０．８ｍｍ孔径のスクリーンをセットした押し出し
造粒機を用いて顆粒を製造した。５０℃で３時間乾燥し
た後、１２メッシュおよび４２メッシュの篩を用いて篩
別し、顆粒剤を得た。

【００３１】比較例１ 顆粒剤処方（１０００ｍｇ中） ＧＨＲＰ−２ １０ ｍｇ マンニトール ９７４ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １６ ｍｇ 計 １０００ ｍｇ ＧＨＲＰ−２ １０ｇおよびマンニトール９７４ｇを撹
拌造粒機により混合し、混合末を得た。別に、ヒドロキ
シプロピルセルロース１６ｇをイソプロパノール２００
ｍｌに溶かして液状結合剤とした。

【００３２】混合末に液状結合剤を添加し、練合を行
い、０．８ｍｍ孔径のスクリーンをセットした押し出し
造粒機を用いて顆粒を製造した。５０℃で３時間乾燥し
た後、１２メッシュおよび４２メッシュの篩を用いて篩
別し、顆粒剤を得た（以下、対照１と称す）。

【００３３】実施例２ 錠剤処方（１錠中） ＧＨＲＰ−２ １１ ｍｇ 結晶セルロース １２１ ｍｇ 乳糖 ２０ ｍｇ タルク ６ ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２０ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ ｍｇ 計 １８０ ｍｇ ＧＨＲＰ−２ １．１ｇ、結晶セルロース（アビセルＰ
Ｈ−３０１）１２．１ｇ、乳糖２ｇ、タルク０．６ｇお
よび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１
１）２ｇを乳鉢を用いて混合し、更にステアリン酸マグ
ネシウム０．２ｇを添加して混合して混合末を得た。

【００３４】上記混合末を直径８．０ｍｍの臼および碁
石型の杵をセットした成形機で１錠１８０ｍｇとなるよ
うに圧縮成形し、錠剤を得た。

【００３５】実施例３ 散剤処方（１０００ｍｇ中） ＧＨＲＰ−２ １１ ｍｇ コロイダルタイプ結晶セルロース ４００ ｍｇ 白糖 １００ ｍｇ アスパルテーム ４０ ｍｇ Ｄ−マンニトール ３８７ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １２ ｍｇ クエン酸 ４０ ｍｇ 塩化ナトリウム １０ ｍｇ 計 １０００ ｍｇ ＧＨＲＰ−２ １．１ｇ、コロイダルタイプ結晶セルロ
ース４０ｇ、白糖１０ｇ、アスパルテーム４ｇ、Ｄ−マ
ンニトール３８．７ｇ、クエン酸４ｇおよび塩化ナトリ
ウム１ｇを撹拌造粒機により混合末とした。別にヒドロ
キシプロピルセルロース１．２ｇをイソプロパノール４
０ｍｌに溶かし、液状結合剤とした。

【００３６】混合末に液状結合剤を添加し、造粒を行
い、５０℃で３時間乾燥した後、４２メッシュの篩を用
いて篩過し、散剤を得た。

【００３７】実施例４ 顆粒剤処方（１０００ｍｇ中） ＧＨＲＰ−２ １１ ｍｇ 乳糖 ８４１．７ ｍｇ カルボキシメチルセルロース ４５．７ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １８．３ ｍｇ メタクリル酸コポリマー ６０．７ ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ６．８ ｍｇ マクロゴール６０００ １１．３ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ４．５ ｍｇ 計 １０００ ｍｇ ＧＨＲＰ−２ １２．２ｇ、乳糖９２１．８ｇおよびカ
ルボキシメチルセルロース５０ｇを撹拌造粒機により混
合末とした。別にヒドロキシプロピルセルロース２０ｇ
をイソプロパノール２００ｍｌに溶かし、液状結合剤と
した。

【００３８】混合末に液状結合剤を添加し、練合を行
い、０．８ｍｍ孔径のスクリーンをセットした押し出し
造粒機を用いて顆粒を製造した。５０℃で３時間乾燥し
た後、１６メッシュおよび３０メッシュの篩を用いて篩
別し、顆粒を得た。

【００３９】顆粒８０ｇに対しメタクリル酸コポリマー
６．６３ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．
７４ｇ、マクロゴール６０００ １．２３ｇおよびステ
アリン酸マグネシウム０．４９ｇを水２０重量％および
エタノール８０重量％の混液９３ｍｌに溶かし皮膜剤液
とし、流動層コーティン装置を用いて皮膜を施した。

【００４０】比較例２ カプセル剤処方（１０００ｍｇ中） ＧＨＲＰ−２ １１ ｍｇ 乳糖 １８９ ｍｇ 計 ２００ ｍｇ ＧＨＲＰ−２ ０．２２ｇおよび乳糖３．７７９ｇを乳
鉢を用いて均一に混合し、混合末を得た。混合末０．２
ｇ（ＧＨＲＰ−２含量１１ｍｇ）を１号サイズのゼラチ
ンカプセルに充填し、カプセル剤とした（以下、対照３
と称す）。

【００４１】実施例５ 錠剤処方（１錠中） ＧＨＲＰ−２ ２０ ｍｇ 結晶セルロース ６０ ｍｇ Ｄ−マンニトール ６８．４ ｍｇ タルク ６ ｍｇ カルボキシメチルセルロース １７．５ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １．６ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．８ ｍｇ 計 １７５．３ ｍｇ ＧＨＲＰ−２ ２０ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ
−３０）６０ｇ、Ｄ−マンニトール６８．４ｇ、タルク
６ｇおよびカルボキシメチルセルロース１７．５ｇを撹
拌造粒機により混合末とした。別にヒドロキシプロピル
セルロース１．６ｇをエタノール５０ｍｌに溶解し、液
状結合剤とした。

【００４２】混合末に液状結合剤を添加し、造粒を行い
顆粒を製造した。５０℃で３時間乾燥した後、４２メッ
シュの篩を用いて篩過し、滑沢剤としてステアリン酸マ
グネシウム１．８ｇを添加し、ポリ袋を用いて混合し
た。

【００４３】上記混合末を直径７．５ｍｍの臼および碁
石型の杵をセットした成形機で１錠１７５．３ｍｇとな
るように圧縮成形し、錠剤を得た。

【００４４】実施例６ ヒドロキシプロピルメチルセルロース７８重量％および
プロピレングリコール２２重量％から成る混合末を、水
９０重量％およびイソプロパノール１０重量％の混液に
溶解して皮膜剤液とし、実施例５の錠剤に対し１．５重
量％に相当する皮膜をコーティング装置を用いて施し、
フィルムコーティング錠を得た。

【００４５】実施例７ 顆粒剤処方（１０００ｍｇ中） ＧＨＲＰ−２ ２０ ｍｇ コロイダルタイプ結晶セルロース ５０ ｍｇ Ｄ−マンニトール ９０９ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １６ ｍｇ 軽質無水ケイ酸 ５ ｍｇ 計 １０００ ｍｇ ＧＨＲＰ−２ ２０ｇ、コロイダルタイプ結晶セルロー
ス（アビセルＲＣ５９１ＮＦ）５０ｇおよびＤ−マンニ
トール９０９ｇを撹拌造粒機により混合末とした。別に
ヒドロキシプロピルセルロース１６ｇをイソプロパノー
ル２００ｍｌに溶解し、液状結合剤とした。

【００４６】混合末に液状結合剤を添加し、練合を行
い、０．８ｍｍ孔径のスクリーンをセットした押し出し
造粒機を用いて顆粒を製造した。５０℃で３時間乾燥し
た後、１２メッシュおよび４２メッシュの篩を用いて篩
別し、凝集防止剤として軽質無水ケイ酸５重量％に相当
する量を添加し、ポリ袋中で混合し顆粒剤を得た。

【００４７】実施例８ 散剤処方（１０００ｍｇ中） ＧＨＲＰ−２ ２０ ｍｇ コロイダルタイプ結晶セルロース ４００ ｍｇ Ｄ−マンニトール ５６７ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ８ ｍｇ 軽質無水ケイ酸 ５ ｍｇ 計 １０００ ｍｇ ＧＨＲＰ−２ ２０ｇ、コロイダルタイプ結晶セルロー
ス（アビセルＲＣ５９１ＮＦ）４００ｇおよびＤ−マン
ニトール５６７ｇを撹拌造粒機により混合末とした。別
にヒドロキシプロピルセルロース８ｇをイソプロパノー
ル１００ｍｌに溶解し、液状結合剤とした。

【００４８】混合末に液状結合剤を添加し、造粒を行
い、５０℃で３時間乾燥した後、４２メッシュの篩を用
いて篩過し、凝集防止剤として軽質無水ケイ酸を０．５
重量％に相当する量を添加し、ポリ袋中で混合し散剤を
得た。

【００４９】次に、試験例により、本発明の効果につき
詳細に説明する。

【００５０】試験例１ 実施例１および比較例１（対照１）の顆粒剤各１ｇ（各
々ＧＨＲＰ−２ １０ｍｇ含有）につき、ｐＨ１．２の
緩衝液（日本薬局方、第１液）を試験液とし、パドル法
（５０ｒｐｍ）により、溶出試験を実施した。結果を表
１に示す。

【００５１】

【表１】

【００５２】比較例１（対照１）の製剤では約４分程度
で溶出が完了（溶出率１００％）したが、実施例１の製
剤では４分後で６４％、２０分でも８５％程度の溶出率
であり、コロイダルタイプ結晶セルロースがフラスコの
底で円錐状のスラリーを形成しながら回転していた。こ
のスラリーの中ではＧＨＲＰ−２が試験液中への拡散を
抑制され、濃度の高い状態で存在していると考えられ
る。

【００５３】このことは液中でスラリーを形成する結晶
セルロースまたは水膨潤性変性セルロースとＧＨＲＰ−
２を合わせて経口投与した場合、消化管粘膜に対しＧＨ
ＲＰ−２の高濃度の水溶液を接触させるのと同様の状態
となり、ＧＨＲＰ−２の吸収が改善される可能性を示唆
するものである。

【００５４】試験例２ 下記の参考例１〜３の組成からなるＧＨＲＰ−２を含む
懸濁液と、参考例４（以下、対象２と称す）のＧＨＲＰ
−２の水溶液におけるタンパク分解酵素に対するＧＨＲ
Ｐ−２の安定性を評価した。

【００５５】参考例１ ＧＨＲＰ−２／カルボキシメチルセルロース懸濁液 ＧＨＲＰ−２ ０．１ ｍｇ カルボキシメチルセルロース １０ ｍｇ 水 １ ｍｌ ＧＨＲＰ−２ ０．１ｍｇを水１ｍｌに溶かしたのち、
カルボキシメチルセルロース１０ｍｇを加えて懸濁させ
た。

【００５６】参考例２ ＧＨＲＰ−２／コロイダルタイプ結晶セルロース懸濁液 ＧＨＲＰ−２ ０．１ ｍｇ コロイダルタイプ結晶セルロース １０ ｍｇ 水 １ ｍｌ ＧＨＲＰ−２ ０．１ｍｇを水１ｍｌに溶かしたのち、
コロイダルタイプ結晶セルロース１０ｍｇを加えて懸濁
させた。

【００５７】参考例３ ＧＨＲＰ−２／結晶セルロース懸濁液 ＧＨＲＰ−２ ０．１ ｍｇ 結晶セルロース １０ ｍｇ 水 １ ｍｌ ＧＨＲＰ−２ ０．１ｍｇを水１ｍｌに溶かしたのち、
結晶セルロース（アビセルＰＨ−３０１）１０ｍｇを加
えて懸濁させた。

【００５８】参考例４ ＧＨＲＰ−２水溶液 ＧＨＲＰ−２ ０．１ ｍｇ 水 １ ｍｌ ＧＨＲＰ−２ ０．１ｍｇを水１ｍｌに溶かした（対照
２）。

【００５９】参考例１、２、３で得られた懸濁液と参考
例４（対照２）で得られた水溶液に、ｐＨ８．０のトリ
ス塩酸緩衝液に溶かしたトリプシンまたはｐＨ７．４の
リン酸緩衝液に溶かしたキモトリプシン０．１ｍｌ（４
０単位）とそれぞれの緩衝液０．４ｍｌを加え、ＧＨＲ
Ｐ−２と反応させ、１時間後に１０重量％ＴＣＡ（トリ
クロロ酢酸）水溶液を加えて酵素反応を停止させたの
ち、ＧＨＲＰ−２の残存量を高速液体クロマトグラフィ
ーを用いて測定した。

【００６０】なお、高速液体クロマトグラフィーによる
測定は、下記の条件によって行った。 高速液体クロマトグラフィー装置：ＬＣ−６ＡおよびＬ
Ｃ−１０Ａ（島津製作所製） 検出器：ＳＰＤ−６Ａ，ＳＰＤ−１０Ａ（２２４ｎｍ）
（島津製作所製） 測定カラム：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ ＡＲ（ＯＤＳ）４．５
ｍｍ×２５ｃｍ（ナカライテスク製） 移動相：アセトニトリル・水混液・トリフルオロ酢酸
（１５：５：０．０１） 試料溶解液：反応停止液を遠心分離し、上清を用いて調
製した。 内標準溶液：ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルの移動相
溶液（１→２００００） 結果を表２に示す。

【００６１】

【表２】

【００６２】表２から明らかなように、対照２において
は、ＧＨＲＰ−２の濃度が大きく低下しているのに比較
し、参考例１、２、３の場合、ＧＨＲＰ−２濃度の低下
が遅延されることが分かった。特に参考例１のカルボキ
シメチルセルロースの場合、反応液がｐＨ４．１の酸性
を示し、トリプシンおよびキモトリプシンの活性を低下
させることも重なったと考えられる。このことは、ＧＨ
ＲＰ−２を水膨潤性セルロース類と配合した製剤とする
ことで、経口投与した場合、消化管酵素による分解を遅
延させることができる可能性を示すものである。

【００６３】試験例３ 実施例２、３、４および比較例２（対照３）で得られた
製剤をヒトに対し、それぞれＧＨＲＰ−２ １１ｍｇを
含む量で経口投与し、ＧＨＲＰ−２の吸収により分泌さ
れる成長ホルモンの血中動態を評価比較した（対照３に
ついて６名、実施例２、３、４について各５名）。ま
た、実施例３については、投与時に、ドライシロップと
して水５０ｍｌに十分に撹拌懸濁させてから投与した。
結果を図１および図２に示す。図１および図２は、それ
ぞれ実施例２〜４と対照３の製剤をヒトに投与した場合
の成長ホルモン最高血中濃度および血中濃度下面積の比
較を示す図である。

【００６４】水膨潤性セルロース類を含まない対照３に
よる６名の平均の成長ホルモン分泌量は、最高血中濃度
（Ｃmax）で２２μｇ／Ｌ、血中濃度下面積（ＡＵＣ）
で１９０９μｇ・min／Ｌであった。これに対し、実施
例２、３、４の各５名の平均の成長ホルモン分泌量は、
最高血中濃度（Ｃmax）で各々６７．７、５０．５、６
５．８μｇ／Ｌであり、血中濃度下面積（ＡＵＣ）は５
３７８、４１５２、４８５４μｇ・min／Ｌであった。
したがって、ＧＨＲＰ−２の製剤に結晶セルロースまた
は水膨潤性変性セルロースを配合した製剤は、比較例２
の製剤に比べて、最高血中濃度（Ｃmax）で約２．３〜
３．０倍、血中濃度下面積（ＡＵＣ）で約２．２〜２．
８倍の成長ホルモン放出効果を示した。このことは、対
照３に比較して実施例２、３、４は結晶セルロース、コ
ロイダルタイプ結晶セルロース、カルボキシメチルセル
ロース等の水膨潤性セルロース類を配合することで、試
験例１，２に示した効果によりＧＨＲＰ−２の吸収が改
善されたためと考えられる。

【００６５】試験例４ ＧＨＲＰ−２、水膨潤性セルロース類およびＧＨＲＰ−
２に対し化学的に安定な添加物を配合し、更にＧＨＲＰ
−２の安定性の改善を目的とした経口製剤である実施例
５、６、７、８につき、６０℃および４０℃、相対湿度
７５％の環境で３０日間の安定性試験を実施した。本試
験では、各製剤の肉眼による色調の変化の観察および高
速液体クロマトグラフィーを用いて各製剤中のＧＨＲＰ
−２の含量変化を調査した。

【００６６】なお、高速液体クロマトグラフィーによる
測定は、下記の条件にて行った。 高速液体クロマトグラフィー：ＬＣ−６ＡおよびＬＣ−
１０Ａ（島津製作所製） 検出器：ＳＰＤ−６Ａ，ＳＰＤ−１０Ａ（２２４ｎｍ）
（島津製作所製） 測定カラム：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ ＡＲ（ＯＤＳ）４．５
ｍｍ×２５ｃｍ（ナカライテスク製） 移動相：アセトニトリル・水混液・トリフルオロ酢酸
（１５：５：０．０１） 試料溶解液：局方第１液を用いて抽出し、ろ過後、ろ液
を用いて調製した。 内標準溶液：ｐーヒドロキシ安息香酸プロピルの移動相
溶液（１→５００） 結果を表３に示す。

【００６７】

【表３】

【００６８】表３から分かるように、実施例５、６、
７、８は何れの環境下においても色調の変化は認められ
なかった。

【００６９】また、ＧＨＲＰ−２の含量の点において
も、実施例５、６、７、８は殆ど含量低下が認められな
かった。このことは、本発明によるＧＨＲＰ−２の製剤
は化学的に安定であることを示すものである。

【００７０】

【発明の効果】ＧＨＲＰの経口製剤は錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤（細粒剤）、ドライシロップ剤などの
通常の剤形として製造可能であるが、いずれの剤形であ
っても、ＧＨＲＰに結晶セルロースや水膨潤性変性セル
ロースを配合することにより、スラリーによるＧＨＲＰ
の部分的な高濃度領域が形成され、かつタンパク質分解
酵素による分解を遅延させ、特に水膨潤性変性セルロー
スがカルボキシメチルセルロースの場合、それ自体が酸
性を示すことから、タンパク質分解酵素の活性を低下さ
せ、その結果、ＧＨＲＰのタンパク質分解酵素による分
解が抑制され、吸収性が改善される。

【００７１】また、これらの水膨潤性セルロース類とＧ
ＨＲＰに対して化学的に安定な添加物を用いることで、
化学的に安定性の高いＧＨＲＰの経口製剤を供すること
が可能であり、かつ一般的な経口製剤に求められる、流
通期間をも考慮した室温保存で、３年間の有効期限は確
保できると考えられる。

【００７２】以上のことから、成長ホルモン分泌促進能
が改善された化学的安定性の良好なＧＨＲＰの経口製剤
を供することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例２、３、４および対照３の製剤をヒトに
投与した場合の分泌された成長ホルモンの最高血中濃度
の比較を示す図である。

【図２】実施例２、３、４および対照３の製剤をヒトに
投与した場合の分泌された成長ホルモンの血中濃度下面
積の比較を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 平山 信 静岡県藤枝市源助301 科研製薬株式会社 総合研究所内 (72)発明者 大谷 淑郎 静岡県藤枝市源助301 科研製薬株式会社 総合研究所内

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （Ａ）成長ホルモンの分泌を促進するペ
   プチドまたはその塩と、（Ｂ）結晶セルロースおよび／
   または水膨潤性変性セルロースとを含有することを特徴
   とする成長ホルモン分泌促進ペプチド含有経口製剤。
2. 【請求項２】 （Ａ）成分のペプチドまたはその塩が、
   アミノ酸残基および／またはアミノ酸誘導体残基３〜１
   ０個を有するものである請求項１に記載の経口製剤。
3. 【請求項３】 （Ａ）成分のペプチドが、 Ｄ−アラニル−３−（ナフタレン−２−イル）−Ｄ−ア
   ラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−トリプトフィル−Ｄ−フェ
   ニルアラニル−Ｌ−リジンアミド、 Ｌ−ヒスチジル−２−メチル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ
   −アラニル−Ｌ−トリプトフィル−Ｄ−フェニルアラニ
   ル−Ｌ−リジンアミド、 Ｌ−アラニル−Ｌ−ヒスチジル−３−（ナフタレン−２
   −イル）−Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−トリプト
   フィル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−リジンアミドおよ
   びＬ−ヒスチジル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−アラニル
   −Ｌ−トリプトフィル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−リ
   ジンアミドからなる群から選ばれる請求項２に記載の経
   口製剤。
4. 【請求項４】 （Ａ）成分が、Ｄ−アラニル−３−（ナ
   フタレン−２−イル）−Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニル−
   Ｌ−トリプトフィル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−リジ
   ンアミド二塩酸塩である請求項３に記載の経口製剤。
5. 【請求項５】 （Ａ）成分と（Ｂ）成分の重量比が１：
   ０．５〜２００である請求項１に記載の経口製剤。
6. 【請求項６】 （Ｂ）成分の結晶セルロースが、その粒
   子表面を水溶性高分子化合物で被覆したものである請求
   項１に記載の経口製剤。
7. 【請求項７】 （Ｂ）成分の水膨潤性変性セルロース
   が、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
   ルロースカルシウム、クロスカルボキシメチルセルロー
   スナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
   ースからなる群より選ばれた少なくとも１種である請求
   項１に記載の経口製剤。