JPH1045619A - 成長ホルモン分泌促進ペプチド含有経口製剤 - Google Patents
成長ホルモン分泌促進ペプチド含有経口製剤Info
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- JPH1045619A JPH1045619A JP8201888A JP20188896A JPH1045619A JP H1045619 A JPH1045619 A JP H1045619A JP 8201888 A JP8201888 A JP 8201888A JP 20188896 A JP20188896 A JP 20188896A JP H1045619 A JPH1045619 A JP H1045619A
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Abstract
動輸送を活性化させるとともに、タンパク質分解酵素の
活性を抑制し、成長ホルモンの分泌を促進するペプチド
の吸収性を向上させた成長ホルモン分泌促進ペプチド含
有経口製剤を提供すること。 【解決手段】 (A)成長ホルモンの分泌を促進するペ
プチドまたはその塩と、(B)結晶セルロースおよび/
または水膨潤性変性セルロースとを含有してなる成長ホ
ルモン分泌促進ペプチド含有経口製剤である。
Description
促進ペプチド含有経口製剤に関し、さらに詳しくは、化
学的安定性が良好である上、経口投与後の受動輸送を活
性化させるとともに、タンパク質分解酵素の活性を抑制
し、成長ホルモンの分泌を促進するペプチドまたはその
塩(Growth Hormone releasing peptide、以下GHR
Pと略記することがある。)の吸収性を向上させた成長
ホルモン分泌能に優れる経口製剤に関するものである。
脳下垂体前葉の好酸性細胞で産生される成長促進ペプチ
ドホルモンであって、このホルモンが欠乏すると成長ホ
ルモン分泌不全性低身長症や成長ホルモン分泌不全が認
められるターナー症候群などの疾患をもたらす。これら
の疾患の治療には、現在、成長ホルモンそのものを、医
療機関において週に2〜3回程度筋肉注射するか、ある
いは週6〜7回程度皮下へ自己注射する処置がとられて
いる。しかしながら、この成長ホルモンによる療法は注
射療法であるため、患者は注射の苦痛からは逃れられ
ず、長期間の治療は患者に対して多くの負担を負わせて
いるため、より負担の少ない治療法の開発が望まれてい
る。
中に存在する成長ホルモン分泌促進因子と抑制因子のソ
マトスタチンによって、その分泌が調節されることが知
られている。この視床下部中に存在する成長ホルモン分
泌促進因子は、ヒトの場合約40個のアミン酸残基を有
するペプチドであり、ヒトの細胞から分離、精製したも
の、あるいはペプチドシンセサイザーを用いて合成した
ものなどが、体内診断薬や小人症の治療薬として用いら
れ始めている。しかしながら、ヒトの細胞から分離、精
製する方法は量的に限りがあり、また、合成法では、4
0個近くのアミノ酸を縮合せねばならず、操作が煩雑
で、かつ長時間を要し、コストが高いという問題があ
る。
が容易であって、かつ成長ホルモンの分泌を促進するペ
プチドの開発研究が積極的に行われ、例えば5個のアミ
ノ酸残基と1個のアミノ酸誘導体残基からなるペプチド
であるL−ヒスチジル−2−メチル−D−トリプトフィ
ル−L−アラニル−L−トリプトフィル−D−フェニル
アラニル−L−リジンアミド(Hexarelin、ヘキサレリ
ン)、D−アラニル−3−(ナフタレン−2−イル)−
D−アラニル−L−アラニル−L−トリプトフィル−D
−フェニルアラニル−L−リジンアミド二塩酸塩(以
下、GHRP−2と称す)などが、GHRPとして有用
であることが見出されている。
ンパク質からなる医薬品が医療に供されているが、これ
らは一般に化学的に不安定である上、経口投与した場
合、生物学的利用率が極めて低く、有効な薬理効果が発
現できず、かつ消化管に存在する種々のタンパク質分解
酵素により分解されやすいことから、多くは注射剤とし
て供されている。また、ペプチドやタンパク質からなる
医薬品について、経口投与による消化管からの吸収促進
についても、吸収促進剤の併用、タンパク質分解酵素阻
害剤の併用、イオントフォレーシス、混合ミセルなど、
様々な研究がなされているが、未だ実用化に至っていな
いのが現状である。
て供された場合、上述のように治療上頻回の投与を余儀
なくされ、その結果、苦痛や通院などにより、患者に大
きな負担を強いることになる。したがって、この問題を
解決するには、経口製剤として供することが必要不可欠
となる。しかしながら、このGHRPはペプチド医薬品
であることから、汎用される添加物との相互作用が頻発
し、また、単一では相互作用を起こさない添加物でもそ
の複数を組み合わせると相互作用が顕著に現われること
があり、変色や含量低下を起こしやすく、長期的に化学
的安定性が保持される経口製剤を製造することは容易で
はないのが実状であった。また、消化管における吸収性
が低い上、タンパク質分解酵素による分解を受けやすい
などの問題もあり、経口製剤として供するには、これら
の問題を解決することも不可欠である。
実情のもとで、汎用される添加物との相互作用が小さ
く、化学的に安定であり、消化管における吸収性が良
く、かつタンパク質分解酵素による分解を受けにくいな
どの特徴を有し、成長ホルモン分泌促進能に優れる、成
長ホルモン分泌促進ペプチド含有経口製剤を提供するこ
とを目的とするものである。
れた性質を有する成長ホルモン分泌促進ペプチド含有経
口製剤を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、GHRPと
結晶セルロースや水膨潤性変性セルロースとを組み合わ
せたものは、(1)化学的に安定であること、(2)経
口投与後に消化液を吸収して、GHRPの濃度が部分的
に高いスラリーを形成することにより、いわゆる受動輸
送による吸収が増加すること、(3)GHRPと結晶セ
ルロースや水膨潤性変性セルロースとの間に生じる吸着
平衡に伴う立体障害により、あるいは水膨潤性変性セル
ロースが酸性物質であることにより、タンパク質分解酵
素の活性を抑制しうること、などの機能を同時に有し、
成長ホルモン分泌促進ペプチド含有経口製剤として、そ
の目的に適合しうることを見出し、この知見に基づいて
本発明を完成するに至った。
(B)結晶セルロースおよび/または水膨潤性変性セル
ロースとを含有することを特徴とする成長ホルモン分泌
促進ペプチド含有経口製剤を提供するものである。
本発明の経口製剤において、(A)成分として用いられ
るGHRPにおけるペプチドは、下垂体からの成長ホル
モン分泌を促進させる薬理活性を有するペプチドであれ
ばよく、そのアミノ酸残基やアミノ酸誘導体残基の数お
よび由来(例えば、ヒトの細胞より分離、精製したも
の、合成品、半合成品、遺伝子工学により得られたもの
など)などについては、特に制限はないが、薬理活性お
よび吸収性などの点から、アミノ酸残基および/または
アミノ酸誘導体残基3〜10個を有するものが好適であ
る。
リプトファン、β−ナフチルアラニン、α−ナフチルア
ラニン、3,4−ジヒドロフェニルアラニン、メチルバ
リンなどが挙げられる。また、アミノ酸およびアミノ酸
誘導体はL体、D体のいずれも含む。
の酸付加塩を形成しうる酸としては、例えば塩酸、硫
酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸などの無機酸、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、グルコール酸、乳酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フタル酸、フ
ェニル酢酸、安息香酸、サリチル酸、メタンスルホン
酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、蓚酸、
トリフルオロ酢酸などの有機酸、アスパラギン酸、グル
タミン酸などのアミノ酸などの中から、医薬上許容され
る酸付加塩を形成しうるものが適宜選ばれる。
体残基3〜10個を有するGHRPとしては、例えばD
−アラニル−3−(ナフタレン−2−イル)−D−アラ
ニル−L−アラニル−L−トリプトフィル−D−フェニ
ルアラニル−L−リジンアミド二塩酸塩(GHRP−
2)、L−ヒスチジル−2−メチル−D−トリプトフィ
ル−L−アラニル−L−トリプトフィル−D−フェニル
アラニル−L−リジンアミド(Hexarelin、ヘキサレリ
ン)、L−アラニル−L−ヒスチジル−3−(ナフタレ
ン−2−イル)−D−アラニル−L−アラニル−L−ト
リプトフィル−D−フェニルアラニル−L−リジンアミ
ド、L−ヒスチジル−D−トリプトフィル−L−アラニ
ル−L−トリプトフィル−D−フェニルアラニル−L−
リジンアミドおよびD−アラニル−2−メチル−D−ト
リプトフィル−L−アラニル−L−トリプトフィル−D
−フェニルアラニル−L−リジンアミド、さらには特開
平5−507066号公報、特開平5−509105号
公報、特開平7−507039号公報、WO96/10
040公報などに記載されているものなどが挙げられる
が、これらの中で、特に薬理活性の面から、GHRP−
2が好適である。
分として、GHRPを1種用いてもよいし、2種以上組
み合わせて用いてもよい。
(B)成分として、結晶セルロースおよび/または水膨
潤性変性セルロースが用いられる。ここで結晶セルロー
スとは、α−セルロースを鉱酸により部分的に解重合
(加水分解)して非結晶領域を除去し、結晶領域のセル
ロースを精製、乾燥することによって得られた白色〜灰
白色の結晶性粉末のことである。このような結晶セルロ
ースは「アビセル」[商品名、旭化成工業(株)製]な
どの市販品として容易に入手することができる。
溶性高分子化合物で被覆したもの(以下、粒子表面を水
溶性高分子化合物で被覆された結晶セルロースは、コロ
イダルタイプ結晶セルロースと称す)は、水中に投入す
ると、水溶性高分子化合物がまず膨潤溶解して二次凝集
物である個々の粒子が崩壊し、構成単位である微細なセ
ルロース結晶体がコロイド分散体となった網目構造を形
成する(この際、水溶性高分子化合物が保護コロイドと
して作用する)性質を有しており、したがって、GHR
Pに配合した場合、後述のようにタンパク質分解酵素の
活性が効果的に阻害されるので、特に好適である。この
ような粒子表面を水溶性高分子化合物で被覆した結晶セ
ルロースは、上記「アビセル」のコロイダルグレードと
して入手することができる。
投入した場合、水に実質的に不溶であるが水によって膨
潤する性質を有するセルロースを化学的に変性させたも
ののことであり、その具体例としては、例えばカルボキ
シメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカル
シウム、クロスカルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが好ま
しく挙げられる。
スナトリウムとは、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウムの架橋重合物であり、「Ac−Di−Sol」[商
標名、旭化成工業(株)製]などの市販品として容易に
入手することができる。
ースは、セルロースの水酸基の一部にプロピレンオキシ
ドを付加してなるヒドロキシプロポキシ基の含有量が
5.0〜16.0重量%程度のものである。
として、上記結晶セルロースや水膨潤性変性セルロース
(以下、両者を総称して、水膨潤性セルロース類と称す
ことがある。)を1種用いてもよいし、2種以上組み合
わせて用いてもよい。
のGHRPに対し、上記(B)成分の水膨潤性セルロー
ス類を配合することにより、下記の効果を奏する。
いたGHRP(ここでは、GHRP−2を使用)の溶出
試験において、GHRPに結晶セルロースや水膨潤性変
性セルロースを配合したものは、水溶性添加物を配合し
たものに比べて溶出速度が遅延する傾向がみられる。こ
れは結晶セルロースや水膨潤性変性セルロースが緩衝液
を吸収して膨潤し、スラリーを形成するため、GHRP
の緩衝液中への溶出が抑制されるためであると推察され
る。すなわち、緩やかな撹拌状態では、スラリー中にお
いて、GHRPの濃度が、比較的長い時間高い状態で保
持されると考えられる。これは、高分子マトリックス中
に薬剤を包埋させ、強力な徐放効果を与えるということ
とは意味が異なり、スラリーを強く撹拌した場合には、
セルロースの拡散とともに、GHRPもすべて簡単に緩
衝液中に溶出する状態、すなわち、スラリーがGHRP
の高濃度液をその内部に含んで保持している状態にある
ことを意味する。このことは、製剤として経口投与した
場合、消化液を吸収して形成されるスラリー中のGHR
Pを、消化管粘膜に対して局所的に高い濃度で接触させ
ることが可能であることを示し、いわゆる受動輸送によ
る吸収が増加する可能性を示唆するものである。
コロイダルタイプ結晶セルロースまたは水膨潤性変性セ
ルロース、特にカルボキシメチルセルロースを配合した
ものは、タンパク質分解酵素、特にGHRPを分解しや
すいトリプシンやキモトリプシンの活性至適pHである
pH7〜8付近の環境で、GHRPがコロイダルタイプ
結晶セルロースまたはカルボキシメチルセルロースとの
間に吸着平衡を生じ、その立体障害によると考えられる
タンパク質分解酵素の活性の阻害化傾向が認められる。
このことから、本発明の製剤を経口投与した場合、GH
RPがタンパク分解酵素による分解を受けずに未変化体
として消化管内に存在する時間が長くなり、吸収性が改
善されるものと考えられる。さらに、水膨潤性変性セル
ロースがカルボキシルメチルセルロースである場合、水
に分散させると酸性を示すことから、消化管内のpHを
酸性側に移動させ、タンパク質分解酵素の活性を低下さ
せうることも考えられる。
じ、かつ製剤の形態に応じて、さらにD−マンニトー
ル、キシリトール、D−ソルビトール、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび軽質無水
ケイ酸からなる群より選ばれた少なくとも1種の添加剤
を、製剤の形態に応じて、適宜選択して含有させること
ができる。
るGHRPと(B)成分との重量比は、製剤の形態に応
じて適宜選択すべきであるが、一般的には1:0.5〜
200、好ましくは1:1〜100、さらに好ましくは
1:1.5〜50である。
く、通常の経口投与剤型、例えば錠剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、散剤(細粒剤)、ドライシロップ剤、シロップ剤
などが可能である。
さらに詳細に説明するが、本発明は、これらの例に限定
されるものではない。
次に示す。 (1)結晶セルロース:アビセルPH−101、PH−
301[旭化成工業(株)製] (2)コロイダルタイプ結晶セルロース:アビセルRC
591NF[旭化成工業(株)製] (3)低置換度ヒドロキシプロピルセルロース: LH−11[信越化学工業(株)製](ヒドロキシプロ
ポキシ基含有10.0〜13.0重量%、粒度149μ
mパス98重量%以上、粒度177μmオン0.5重量
%以下) LH−21[信越化学工業(株)製](ヒドロキシプロ
ポキシ基含有10.0〜13.0重量%、粒度74μm
パス90重量%以上、粒度105μmオン1.0重量%
以下) (4)マクロゴール6000[日本油脂(株)製] (5)メタクリル酸コポリマー:オイドラギットE[レ
ーム・ファーマ製]
ス400gおよびマンニトール574gを撹拌造粒機に
より混合し、混合末を得た。別に、ヒドロキシプロピル
セルロース16gをイソプロパノール200mlに溶解
して液状結合剤とした。
い、0.8mm孔径のスクリーンをセットした押し出し
造粒機を用いて顆粒を製造した。50℃で3時間乾燥し
た後、12メッシュおよび42メッシュの篩を用いて篩
別し、顆粒剤を得た。
拌造粒機により混合し、混合末を得た。別に、ヒドロキ
シプロピルセルロース16gをイソプロパノール200
mlに溶かして液状結合剤とした。
い、0.8mm孔径のスクリーンをセットした押し出し
造粒機を用いて顆粒を製造した。50℃で3時間乾燥し
た後、12メッシュおよび42メッシュの篩を用いて篩
別し、顆粒剤を得た(以下、対照1と称す)。
H−301)12.1g、乳糖2g、タルク0.6gお
よび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH−1
1)2gを乳鉢を用いて混合し、更にステアリン酸マグ
ネシウム0.2gを添加して混合して混合末を得た。
石型の杵をセットした成形機で1錠180mgとなるよ
うに圧縮成形し、錠剤を得た。
ース40g、白糖10g、アスパルテーム4g、D−マ
ンニトール38.7g、クエン酸4gおよび塩化ナトリ
ウム1gを撹拌造粒機により混合末とした。別にヒドロ
キシプロピルセルロース1.2gをイソプロパノール4
0mlに溶かし、液状結合剤とした。
い、50℃で3時間乾燥した後、42メッシュの篩を用
いて篩過し、散剤を得た。
ルボキシメチルセルロース50gを撹拌造粒機により混
合末とした。別にヒドロキシプロピルセルロース20g
をイソプロパノール200mlに溶かし、液状結合剤と
した。
い、0.8mm孔径のスクリーンをセットした押し出し
造粒機を用いて顆粒を製造した。50℃で3時間乾燥し
た後、16メッシュおよび30メッシュの篩を用いて篩
別し、顆粒を得た。
6.63g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース0.
74g、マクロゴール6000 1.23gおよびステ
アリン酸マグネシウム0.49gを水20重量%および
エタノール80重量%の混液93mlに溶かし皮膜剤液
とし、流動層コーティン装置を用いて皮膜を施した。
鉢を用いて均一に混合し、混合末を得た。混合末0.2
g(GHRP−2含量11mg)を1号サイズのゼラチ
ンカプセルに充填し、カプセル剤とした(以下、対照3
と称す)。
−30)60g、D−マンニトール68.4g、タルク
6gおよびカルボキシメチルセルロース17.5gを撹
拌造粒機により混合末とした。別にヒドロキシプロピル
セルロース1.6gをエタノール50mlに溶解し、液
状結合剤とした。
顆粒を製造した。50℃で3時間乾燥した後、42メッ
シュの篩を用いて篩過し、滑沢剤としてステアリン酸マ
グネシウム1.8gを添加し、ポリ袋を用いて混合し
た。
石型の杵をセットした成形機で1錠175.3mgとな
るように圧縮成形し、錠剤を得た。
プロピレングリコール22重量%から成る混合末を、水
90重量%およびイソプロパノール10重量%の混液に
溶解して皮膜剤液とし、実施例5の錠剤に対し1.5重
量%に相当する皮膜をコーティング装置を用いて施し、
フィルムコーティング錠を得た。
ス(アビセルRC591NF)50gおよびD−マンニ
トール909gを撹拌造粒機により混合末とした。別に
ヒドロキシプロピルセルロース16gをイソプロパノー
ル200mlに溶解し、液状結合剤とした。
い、0.8mm孔径のスクリーンをセットした押し出し
造粒機を用いて顆粒を製造した。50℃で3時間乾燥し
た後、12メッシュおよび42メッシュの篩を用いて篩
別し、凝集防止剤として軽質無水ケイ酸5重量%に相当
する量を添加し、ポリ袋中で混合し顆粒剤を得た。
ス(アビセルRC591NF)400gおよびD−マン
ニトール567gを撹拌造粒機により混合末とした。別
にヒドロキシプロピルセルロース8gをイソプロパノー
ル100mlに溶解し、液状結合剤とした。
い、50℃で3時間乾燥した後、42メッシュの篩を用
いて篩過し、凝集防止剤として軽質無水ケイ酸を0.5
重量%に相当する量を添加し、ポリ袋中で混合し散剤を
得た。
詳細に説明する。
々GHRP−2 10mg含有)につき、pH1.2の
緩衝液(日本薬局方、第1液)を試験液とし、パドル法
(50rpm)により、溶出試験を実施した。結果を表
1に示す。
で溶出が完了(溶出率100%)したが、実施例1の製
剤では4分後で64%、20分でも85%程度の溶出率
であり、コロイダルタイプ結晶セルロースがフラスコの
底で円錐状のスラリーを形成しながら回転していた。こ
のスラリーの中ではGHRP−2が試験液中への拡散を
抑制され、濃度の高い状態で存在していると考えられ
る。
セルロースまたは水膨潤性変性セルロースとGHRP−
2を合わせて経口投与した場合、消化管粘膜に対しGH
RP−2の高濃度の水溶液を接触させるのと同様の状態
となり、GHRP−2の吸収が改善される可能性を示唆
するものである。
懸濁液と、参考例4(以下、対象2と称す)のGHRP
−2の水溶液におけるタンパク分解酵素に対するGHR
P−2の安定性を評価した。
カルボキシメチルセルロース10mgを加えて懸濁させ
た。
コロイダルタイプ結晶セルロース10mgを加えて懸濁
させた。
結晶セルロース(アビセルPH−301)10mgを加
えて懸濁させた。
2)。
例4(対照2)で得られた水溶液に、pH8.0のトリ
ス塩酸緩衝液に溶かしたトリプシンまたはpH7.4の
リン酸緩衝液に溶かしたキモトリプシン0.1ml(4
0単位)とそれぞれの緩衝液0.4mlを加え、GHR
P−2と反応させ、1時間後に10重量%TCA(トリ
クロロ酢酸)水溶液を加えて酵素反応を停止させたの
ち、GHRP−2の残存量を高速液体クロマトグラフィ
ーを用いて測定した。
測定は、下記の条件によって行った。 高速液体クロマトグラフィー装置:LC−6AおよびL
C−10A(島津製作所製) 検出器:SPD−6A,SPD−10A(224nm)
(島津製作所製) 測定カラム:Cosmosil AR(ODS)4.5
mm×25cm(ナカライテスク製) 移動相:アセトニトリル・水混液・トリフルオロ酢酸
(15:5:0.01) 試料溶解液:反応停止液を遠心分離し、上清を用いて調
製した。 内標準溶液:p−ヒドロキシ安息香酸プロピルの移動相
溶液(1→20000) 結果を表2に示す。
は、GHRP−2の濃度が大きく低下しているのに比較
し、参考例1、2、3の場合、GHRP−2濃度の低下
が遅延されることが分かった。特に参考例1のカルボキ
シメチルセルロースの場合、反応液がpH4.1の酸性
を示し、トリプシンおよびキモトリプシンの活性を低下
させることも重なったと考えられる。このことは、GH
RP−2を水膨潤性セルロース類と配合した製剤とする
ことで、経口投与した場合、消化管酵素による分解を遅
延させることができる可能性を示すものである。
製剤をヒトに対し、それぞれGHRP−2 11mgを
含む量で経口投与し、GHRP−2の吸収により分泌さ
れる成長ホルモンの血中動態を評価比較した(対照3に
ついて6名、実施例2、3、4について各5名)。ま
た、実施例3については、投与時に、ドライシロップと
して水50mlに十分に撹拌懸濁させてから投与した。
結果を図1および図2に示す。図1および図2は、それ
ぞれ実施例2〜4と対照3の製剤をヒトに投与した場合
の成長ホルモン最高血中濃度および血中濃度下面積の比
較を示す図である。
よる6名の平均の成長ホルモン分泌量は、最高血中濃度
(Cmax)で22μg/L、血中濃度下面積(AUC)
で1909μg・min/Lであった。これに対し、実施
例2、3、4の各5名の平均の成長ホルモン分泌量は、
最高血中濃度(Cmax)で各々67.7、50.5、6
5.8μg/Lであり、血中濃度下面積(AUC)は5
378、4152、4854μg・min/Lであった。
したがって、GHRP−2の製剤に結晶セルロースまた
は水膨潤性変性セルロースを配合した製剤は、比較例2
の製剤に比べて、最高血中濃度(Cmax)で約2.3〜
3.0倍、血中濃度下面積(AUC)で約2.2〜2.
8倍の成長ホルモン放出効果を示した。このことは、対
照3に比較して実施例2、3、4は結晶セルロース、コ
ロイダルタイプ結晶セルロース、カルボキシメチルセル
ロース等の水膨潤性セルロース類を配合することで、試
験例1,2に示した効果によりGHRP−2の吸収が改
善されたためと考えられる。
2に対し化学的に安定な添加物を配合し、更にGHRP
−2の安定性の改善を目的とした経口製剤である実施例
5、6、7、8につき、60℃および40℃、相対湿度
75%の環境で30日間の安定性試験を実施した。本試
験では、各製剤の肉眼による色調の変化の観察および高
速液体クロマトグラフィーを用いて各製剤中のGHRP
−2の含量変化を調査した。
測定は、下記の条件にて行った。 高速液体クロマトグラフィー:LC−6AおよびLC−
10A(島津製作所製) 検出器:SPD−6A,SPD−10A(224nm)
(島津製作所製) 測定カラム:Cosmosil AR(ODS)4.5
mm×25cm(ナカライテスク製) 移動相:アセトニトリル・水混液・トリフルオロ酢酸
(15:5:0.01) 試料溶解液:局方第1液を用いて抽出し、ろ過後、ろ液
を用いて調製した。 内標準溶液:pーヒドロキシ安息香酸プロピルの移動相
溶液(1→500) 結果を表3に示す。
7、8は何れの環境下においても色調の変化は認められ
なかった。
も、実施例5、6、7、8は殆ど含量低下が認められな
かった。このことは、本発明によるGHRP−2の製剤
は化学的に安定であることを示すものである。
剤、顆粒剤、散剤(細粒剤)、ドライシロップ剤などの
通常の剤形として製造可能であるが、いずれの剤形であ
っても、GHRPに結晶セルロースや水膨潤性変性セル
ロースを配合することにより、スラリーによるGHRP
の部分的な高濃度領域が形成され、かつタンパク質分解
酵素による分解を遅延させ、特に水膨潤性変性セルロー
スがカルボキシメチルセルロースの場合、それ自体が酸
性を示すことから、タンパク質分解酵素の活性を低下さ
せ、その結果、GHRPのタンパク質分解酵素による分
解が抑制され、吸収性が改善される。
HRPに対して化学的に安定な添加物を用いることで、
化学的に安定性の高いGHRPの経口製剤を供すること
が可能であり、かつ一般的な経口製剤に求められる、流
通期間をも考慮した室温保存で、3年間の有効期限は確
保できると考えられる。
が改善された化学的安定性の良好なGHRPの経口製剤
を供することができる。
投与した場合の分泌された成長ホルモンの最高血中濃度
の比較を示す図である。
投与した場合の分泌された成長ホルモンの血中濃度下面
積の比較を示す図である。
Claims (7)
- 【請求項1】 (A)成長ホルモンの分泌を促進するペ
プチドまたはその塩と、(B)結晶セルロースおよび/
または水膨潤性変性セルロースとを含有することを特徴
とする成長ホルモン分泌促進ペプチド含有経口製剤。 - 【請求項2】 (A)成分のペプチドまたはその塩が、
アミノ酸残基および/またはアミノ酸誘導体残基3〜1
0個を有するものである請求項1に記載の経口製剤。 - 【請求項3】 (A)成分のペプチドが、 D−アラニル−3−(ナフタレン−2−イル)−D−ア
ラニル−L−アラニル−L−トリプトフィル−D−フェ
ニルアラニル−L−リジンアミド、 L−ヒスチジル−2−メチル−D−トリプトフィル−L
−アラニル−L−トリプトフィル−D−フェニルアラニ
ル−L−リジンアミド、 L−アラニル−L−ヒスチジル−3−(ナフタレン−2
−イル)−D−アラニル−L−アラニル−L−トリプト
フィル−D−フェニルアラニル−L−リジンアミドおよ
びL−ヒスチジル−D−トリプトフィル−L−アラニル
−L−トリプトフィル−D−フェニルアラニル−L−リ
ジンアミドからなる群から選ばれる請求項2に記載の経
口製剤。 - 【請求項4】 (A)成分が、D−アラニル−3−(ナ
フタレン−2−イル)−D−アラニル−L−アラニル−
L−トリプトフィル−D−フェニルアラニル−L−リジ
ンアミド二塩酸塩である請求項3に記載の経口製剤。 - 【請求項5】 (A)成分と(B)成分の重量比が1:
0.5〜200である請求項1に記載の経口製剤。 - 【請求項6】 (B)成分の結晶セルロースが、その粒
子表面を水溶性高分子化合物で被覆したものである請求
項1に記載の経口製剤。 - 【請求項7】 (B)成分の水膨潤性変性セルロース
が、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム、クロスカルボキシメチルセルロー
スナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ースからなる群より選ばれた少なくとも1種である請求
項1に記載の経口製剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8201888A JPH1045619A (ja) | 1996-07-31 | 1996-07-31 | 成長ホルモン分泌促進ペプチド含有経口製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8201888A JPH1045619A (ja) | 1996-07-31 | 1996-07-31 | 成長ホルモン分泌促進ペプチド含有経口製剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH1045619A true JPH1045619A (ja) | 1998-02-17 |
Family
ID=16448505
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP8201888A Pending JPH1045619A (ja) | 1996-07-31 | 1996-07-31 | 成長ホルモン分泌促進ペプチド含有経口製剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH1045619A (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999039730A1 (fr) * | 1998-02-09 | 1999-08-12 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation a administration orale contenant des peptides favorisant la secretion d'hormone de croissance |
WO2001026691A1 (fr) * | 1999-10-12 | 2001-04-19 | Suntory Limited | Compositions medicamenteuses pour administration orale |
WO2001091782A1 (fr) * | 2000-05-29 | 2001-12-06 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparations de gouttes nasales contenant de la pralmoreline |
WO2001097831A1 (fr) * | 2000-06-23 | 2001-12-27 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Agents therapeutiques et prophylactiques destines a l'insuffisance cardiaque |
WO2002024230A1 (fr) * | 2000-09-22 | 2002-03-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Preparations solides |
-
1996
- 1996-07-31 JP JP8201888A patent/JPH1045619A/ja active Pending
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JP4731777B2 (ja) * | 1999-10-12 | 2011-07-27 | マルホ株式会社 | 経口医薬組成物 |
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US7008927B2 (en) | 2000-05-29 | 2006-03-07 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Pralmorelin-containing nasal drop preparations |
WO2001097831A1 (fr) * | 2000-06-23 | 2001-12-27 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Agents therapeutiques et prophylactiques destines a l'insuffisance cardiaque |
US6878689B2 (en) | 2000-06-23 | 2005-04-12 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Preventives or remedies for heart failure |
WO2002024230A1 (fr) * | 2000-09-22 | 2002-03-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Preparations solides |
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