CN1171639C - 口服药物组合物 - Google Patents

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Abstract

为了开发用于制备口用颗粒的应用广泛的工艺而进行了尝试，该颗粒在给药时能够迅速崩解或溶解在口腔内，或者在使用中的溶解或悬浮步骤能够迅速崩解或溶解，并且易于处理。利用蔗糖造粒而获得的口用颗粒不含或几乎不含粘合剂，并且迅速发生崩解或溶解。

Description

口服药物组合物
相关申请
本申请要求1999年10月12日提交的日本专利申请No.290341/99的优先权，其公开内容引用在此作为参考。
发明领域
本发明涉及口服药物组合物，它在给药期间或者一旦在使用前加入水后，迅速崩解或者溶解或悬浮在口腔内。
现有技术
口服制剂要求顺应给药方案，因此需要在设计上保证顺应性。尤其对于吞咽能力较弱的儿童和老人来说，易于吞咽是一个重要的因素。适合于儿童和老人的口服制剂包括口服颗粒状制剂，例如颗粒剂、粉末剂和微颗粒剂。口服颗粒状制剂的特征在于它们比片剂和胶囊剂小，这使它们更易于吞咽，也更易于调整剂量。溶液具有相似的优点。不过，由溶液供给的活性成分是有限的，因为这样的成分需要在水溶液中是稳定的。最近，有人已经提出在口腔内迅速崩解的快速崩解性片剂。不过，对这样的片剂来说是难以调整剂量的，尽管它们具有优异的可操作性。因此，需要适用于儿童和老人的口服颗粒状制剂，以治疗各种疾病。
口服颗粒状制剂实际上1)直接通过口服途径给药，可选地在给药后立即饮水，或者2)在溶解或悬浮在水等中之后给药，或者3)在溶解或悬浮在水等中之后通过导管经管给药。
在1)和2)的情况下，必须避免儿童患者对给药的拒绝。这种拒绝不仅是由味道和气味所导致的，而且是由给药期间舌头的感觉所导致的。也就是说，任何存在的崩解不充分的团块都可能引起口腔或咽喉不适，有鉴于此，儿童有可能拒绝第二次或随后的服药。在老人中，如果口服颗粒状制剂崩解不充分，不溶性或微溶性颗粒可能进入假牙之间的缝隙，引起疼痛。这降低患者的顺应性，危害用正确给药方案的治疗。在2)和3)的情况下，在治疗领域中将需要迅速溶解或悬浮，在3)的情况下，组合物中的慢溶解成分或可溶性低的成分是不良成分，因为它们可导致管子堵塞。
因此，崩解和溶解是口服颗粒状制剂的重要性质，但快速崩解或溶解性口服颗粒状制剂的设计还没有充分实现。
口服颗粒状制剂还面临可操作性的问题，例如沉积于包装纸或容器上，或者在具有小粒径的粉末状制剂的情况下发生扩散。因此，优选的将是经过适当造粒的制剂，较少有这些问题的倾向。另外，口服颗粒状制剂通常通过在造粒过程中加入粘合剂加以制备。为了造粒具有低造粒性质的混合粉末，有必要选择具有高粘合力的粘合剂或者使用大量粘合剂。这会改善造粒，但是所得颗粒较硬，崩解或溶解性一般较差，因此不适合于口服颗粒状制剂。
发明概述
因此，发明人谨慎地研究了广泛应用于制备口服颗粒状制剂的工艺发展；所得制剂具有良好的可操作性，既能够在给药期间、在口腔内，也能够在使用前进行溶解或悬浮时迅速崩解或溶解。其结果是，发明人在下列发现的基础上完成了本发明：用蔗糖和少量粘合剂进行造粒能够制备出这样的口服颗粒状制剂，它们在给药期间、在口腔内或者在使用前进行溶解或悬浮时表现迅速的崩解或溶解作用。
发明的详细说明
因此，本发明涉及用蔗糖造粒的快速崩解性口服药物组合物。按照本发明，口服颗粒状制剂可以用少量粘合剂制备，以提供快速崩解性或快速溶解性口服颗粒状制剂。按照本发明，当口服颗粒状制剂需要含有蔗糖作为甜味剂时，例如干糖浆剂，有可能通过掺入用于改善活性成分的感觉性质或稳定性的其它添加剂，进一步改良口服颗粒状制剂，从而改善患者的顺应性。
本发明的快速崩解性口服药物组合物可以通过造粒活性成分、蔗糖与可选的其它添加剂的混合物加以制备。
下面详细描述本发明的药物组合物。
加入到本发明组合物中的蔗糖的量不受特定限制，只要它在允许造粒的范围内即可，但是从满足药学上可取性质的范围中加以适当选择，这取决于活性成分或其它成分的性质或量。用以获得良好颗粒所需蔗糖的量优选为30％或更多，以组合物总重量计。
适合用在本发明中的活性成分不受特定限制，只要它们能够以口服颗粒状制剂的形式给药即可。实例是用于循环疾病的药物，例如盐酸吡西卡尼、吗多明、长春西丁、普萘洛尔、甲基多巴、双嘧达莫、呋塞米、氨苯蝶啶、硝苯地平、阿替洛尔、螺内酯、美托洛尔、吲哚洛尔、卡托普利、硝酸异山梨酯；用于中枢神经系统机能紊乱的药物，例如地西泮、艾地苯醌、阿司匹林、布洛芬、对乙酰氨基酚、萘普生、吡罗昔康、双氯芬酸、吲哚美辛、舒林酸、劳拉西泮、硝西泮、苯妥英、对乙酰氨基酚、乙水杨胺、酮洛芬；用于胃肠疾病的药物，例如西咪替丁、雷尼替丁、胰酶制剂、5-氨基水杨酸、兰索拉唑；用于呼吸疾病的药物，例如氨来呫诺、右美沙芬、茶碱、伪麻黄碱、沙丁胺醇、愈创甘油醚；抗生素和化学治疗剂，例如头孢氨苄、头孢克洛、头孢拉定、阿莫西林、匹氨西林、巴氨西林、双氯西林、红霉素、硬脂酸红霉素、林可霉素、多西环素、甲氧苄啶、磺胺甲噁唑和下列化合物1；用于代谢机能紊乱的药物，例如舍雷肽酶、格列本脲、氯化钾；维生素类药物，例如维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素C、呋喃硫胺。这些化合物可以使用其与下列物质所形成的盐∶碱金属或碱土金属，例如钠、钾、钙或镁；氨基酸，例如赖氨酸；铵；无机酸，例如盐酸或硝酸；或有机酸，例如乙酸或柠檬酸；或者溶剂化物，例如水合物，只要它们是安全的，以便是口服无毒的和药学上可接受的。
当本发明的药物组合物需要是水溶性的时，活性成分可以适当从水溶性化合物中加以选择。本文所用的描述“水溶性化合物”包括如《日本药典》第12版的一般通告所定义的非常可溶的、自由可溶的或少量可溶的化合物，也就是这样的化合物，溶解1g或1ml溶质需要少于100ml水。
当活性成分在水中不稳定时，鉴于使用其它添加剂的能力，本发明的药物组合物可以优选地使用其溶液或糖浆剂。作为优选的实施方式，本发明应用于通常在水中不稳定的类青核素化合物(penemcompounds)。
类青核素化合物是非天然的β-内酰胺化合物，它们的设计基于这样一种概念，稠合青霉素与头孢菌素的结构(例如参见Woodward，R.B.《β-内酰胺抗生素化学的最新进展》，Elks，J.，编，The ChemicalSociety，London，1977，Spec.No.28，pp.167-180；日本专利申请公报(Kokai)Nos.207387/86、162694/88、222486/85和119486/79)。它们是一类新颖的抗生素，既具有青霉素和属于β-内酰胺抗生素的头孢烯抗生素的广泛抗菌谱，也具有二者的高安全性，以及碳青霉烯抗生素的潜在的抗菌活性和高度的β-内酰胺酶稳定性。
在类青核素化合物中，(+)-(5R，6S)-6-[(R)-1-羟基乙基]-7-氧代-3-[(R)-2-四氢呋喃基]-4-硫杂-1-氮杂二环并[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠5/2水合物(法罗类青核素钠(faropenem sodium)，以下称为化合物1)目前用作传染病的治疗剂。化合物1据报道显示潜在的抗菌活性，不仅对抗甲氧西林-敏感性金黄色葡萄球菌(MSSA)、酿脓链球菌和肺炎链球菌，而且对抗常规β-内酰胺药物无效的革兰氏阳性细菌，例如青霉素-耐药性肺炎球菌(PRSP)、口腔葡萄球菌和肠道球菌，还显示广泛的抗菌谱，包括革兰氏阴性细菌，例如流感嗜血菌，和厌氧细菌，例如拟杆菌属，这是因为它具有新颖的骨架类青核素环(《KagakuRyoho no Ryoiki(化学疗法的领域)》Vol.13，No.10，pp.74-80，1997)。还报道该化合物具有潜在的对抗牙周病病原菌的抗菌活性，例如牙龈卟啉单胞菌(《化学疗法》Vol.42，S-1，pp.38-50，1994)，以及潜在的对抗牙齿传染病菌株的抗菌活性，这些菌株最近已经逐渐成为耐药性的(《日本化学疗法协会会志》Vol.45，No.11，pp.965-971，1997)。
用在本发明中的类青核素化合物不受特定限制，只要它们具有抗菌活性和安全性并且是药学上可接受的即可，安全性例如无免疫原性和口服无毒性。具体实例是上述化合物1。化合物1可以在3-位被1，4-二噁烷-2-基、乙硫基、3-四氢呋喃甲基、甲氧甲基、((氨基羰基)氧基)甲基、(4R)-吡咯烷-2-硫酮-4-基硫基和其它基团取代。这些化合物还可以使用其与下列物质所形成的盐：碱金属或碱土金属，例如钠、钾、钙或镁；氨基酸，例如赖氨酸；或铵；还可以使用溶剂化物，例如水合物。
当需要本发明的药物组合物可溶于水时，作为活性成分的类青核素化合物在适当选择时可以考虑它们的水溶性。
组合物中活性成分的量可以根据药物的性质、所治疗的疾病或其它因素加以适当确定。当使用化合物1时，以全部组合物为基础，掺入大约2-20重量％的游离酸酐。
所得含有类青核素化合物的制剂的剂量例如通常为50-1500mg(效能)、优选为约100-1000mg(效能)每天每名成人(60kg)，这取决于所治疗的疾病、身体条件、年龄和其它因素。对儿童来说，剂量可以在体重的基础上进行计算。
按照本发明，提供了具有优异崩解或溶解性质的药物组合物，还可以可选地含有各种选择的添加剂，以改善药学上必要的一般性质，例如稳定性或易于处理，或者改善顺应性所必要的条件，例如可口性、气味和颜色。例如，这样的添加剂包括(1)赋形剂，例如乳糖、淀粉、微晶纤维素、D-甘露糖醇、葡萄糖和磷酸钙；(2)崩解剂，例如淀粉或羧甲基纤维素钠；(3)甜味剂或矫味剂，例如D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、阿斯巴甜和柠檬酸；(4)增塑剂，例如聚乙二醇；(5)稳定剂，例如聚氨基羧酸螯合剂，例如EDTA及其盐、焦亚硫酸钠、1-抗坏血酸；(6)防腐剂，例如对羟基苯甲酸酯或苯扎氯铵，以及着色剂和调味剂。这些添加剂的性质和用量可以根据所需的药学特征加以适当确定，例如活性成分的稳定性或味道。当需要本发明的药物组合物可溶于水时，添加剂在选择时可以适当考虑它们的水溶性。
本发明的药物组合物可以可选地进一步含有粘合剂，例如羟丙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮，其含量不会损害口服颗粒状制剂的迅速崩解或溶解。为了确保迅速的崩解或溶解，优选使用具有低粘合能力的粘合剂，用量以组合物的重量为基础，为5重量％或以下，尤其是2重量％或以下。
本发明的口服药物组合物可以按任何已知的用于制备口服颗粒状制剂的常规方法加以制备。适合的常规造粒方法例如挤压造粒、搅拌造粒、旋转造粒(rolling granulation)、流化床造粒、粉碎造粒(comminuting granulation)、破碎造粒(crushing granulation)，其中流化床造粒是尤其优选的，因为它促进具有下列特征的颗粒的制备：1)多孔性，2)堆密度低，和3)水中分散性良好。
按照本发明，可以制备口服颗粒状制剂，例如颗粒剂、粉末剂和微颗粒剂。这些制剂不仅能够作为颗粒给药，而且能够在使用前溶解或悬浮在含水溶剂中。本文所用的需要在使用前溶解或悬浮的制剂指这样的制剂，它们以固体形式运输，但是在用药前、打开包装后将其溶解或悬浮。通常，它们在溶解或悬浮后立即用药。
可用于口服颗粒状制剂的剂型是干糖浆剂，它是一种只是在使用前溶解或悬浮的糖浆剂。优选干糖浆剂的原因是药物的苦味或令人不快的味道被糖和各种调味剂的甜化作用所掩蔽，可口性通过适合的着色剂的使用得以改善，获得令人愉快的色调等。干糖浆剂在使用前不仅能够溶解或悬浮在水中，而且能够溶解或悬浮在含水液体中，例如汁或奶。因此，在加入水时迅速崩解的本发明的药物组合物可以优选地包埋在干糖浆剂中，需要它们即使对老年人和儿童也易于服用。
本发明作为优选的实施方式还包括类似于干糖浆剂的口服颗粒状制剂，例如颗粒剂、粉末剂和微颗粒剂，它们含有大量的蔗糖，因此适合于在使用前溶解或悬浮。
当诸如颗粒剂、粉末剂和微颗粒剂的口服颗粒状制剂、尤其是干糖浆剂在医院内、在使用前溶解或悬浮时，它们例如通常与水结合，放置后供住院患者服用。同样在家庭内，干糖浆剂在与水结合后，多数是分次服用的。在允许悬液放置的情况下，不溶性成分沉淀出来，因此对活性成分的同质性具有有害作用，引起剂量不准确。
当不溶性成分存在于组合物中时，舌头上的感觉可能导致儿童拒绝服药。在老年人中，不溶性成分可能进入假牙之间的缝隙，引起疼痛。这些作用降低患者的顺应性，危害用正确剂量方案的治疗。对通过导管等经管给药来说，不溶性成分可能导致管子堵塞。因此，悬液中的不溶性成分应当保持在尽可能低的水平；因此，提供包含全部是均匀可溶组分的口服颗粒状制剂是非常可取的。
因为蔗糖具有非常好的水溶性，本发明的药物组合物能够提供在溶于水时形成均匀澄清溶液的口服颗粒状制剂。可均匀溶于水的干糖浆剂是本发明的一种优选的实施方式。
本文所用的描述“可溶于水的干糖浆剂”指这样的糖浆剂，当它们与适量水结合时变澄清，不留下任何痕量的不溶性成分。一般，在确定溶解或悬浮干糖浆剂的水的量时适当考虑(1)浓度对活性成分稳定性的影响，(2)易于在药物治疗领域中处理，和(3)易于为患者服用。在商业上可得到的干糖浆剂中，Josamy干糖浆剂(山之内制药)和红霉素干糖浆剂W(大日本制药)例如用作悬液，按照包装内的说明书，浓度为30、40和100mg(效能)/ml。本发明的药物组合物可以用作干糖浆剂，在广泛的活性成分浓度范围内都可均匀溶于水，具体对抗生素制剂来说，浓度为5-200mg(效能)/ml，例如40mg(效能)/ml。
干糖浆剂的优选实例包括抗生素制剂。尤其是，如果上述具有高安全性和有效抗菌活性的类青核素化合物能够配制成干糖浆剂，该剂型直到使用前仍是固体，并且对儿童和老年人确保适当的顺应性，以便易于信守正确的剂量方案，那么将是非常可取的，因为它们类似于其它β-内酰胺化合物，是化学上不稳定的，易受水解的作用。在具有供质子基团的化合物的存在下，例如糖和有机酸，类青核素化合物一般具有较差的稳定性，难以确保类青核素化合物在溶液中的稳定性，因此对它们在干糖浆中的制剂的需求还没有得到满足。
按照本发明，有可能提供干糖浆形式的口服颗粒状制剂，该制剂含有类青核素化合物、例如化合物1作为活性成分，并且表现迅速崩解、溶解或悬浮和稳定性。
按照本发明，具有优异崩解或溶解性质的口服颗粒状制剂可以可选地通过进一步加入各种添加剂而提供，目的在于改善溶解或悬浮后的稳定性或固态稳定性。因此，小心地检查各种添加剂，以确保含有类青核素化合物、例如化合物1作为活性成分的本发明药物组合物的稳定性。结果惊人地发现，类青核素化合物在水溶液中的稳定性和固态稳定性都能够通过加入D-甘露糖醇而得以提高，而一般认为各种糖会破坏化合物1的稳定性。因此，本发明提供稳定的干糖浆剂，它含有类青核素化合物作为活性成分，并且具有快速崩解或溶解的性质。
在本发明组合物中还充当赋形剂和甜味剂的D-甘露糖醇的量不受特定限制，但是可以从一定范围中加以适当选择，该范围确保活性成分在水中和在固态下的稳定性，并且赋予组合物以药学上可取的性质。当具有所示10％效能的制剂在40mg(效能)/ml活性成分浓度下变澄清时，为了使药物组合物是水溶性的，D-甘露糖醇的量优选为组合物总重的30重量％或以下。关于溶于水后的稳定性，含有化合物1作为活性成分的组合物优选地含有组合物总重的5重量％或以上的D-甘露糖醇，因此，药物组合物中适宜的D-甘露糖醇的量是以组合物的总重为基础含有5-30重量％的D-甘露糖醇。
实施例
下列实施例进一步阐述本发明，不过发明范围并不限于此。
实施例1
评价蔗糖对口服颗粒状制剂的造粒和崩解的影响。将由化合物1和蔗糖按表1所示比例组成的各约200g混合粉末在流化床造粒机(New Marumerizer NQ-LABO，Fuji Paudal)中掺合2分钟(产物温度：24℃，入口空气流量：刻度设置4-5，入口空气压力：50-100mmAq)。将混合物造粒40-60分钟，同时按1.0-1.4g/min速率喷以水(产物温度：24℃，入口空气温度：30-40℃，入口空气流量：刻度设置4-5，入口空气压力：50-100mmAq)。然后，将颗粒在同一设备内干燥5-10分钟(产物温度：24-30℃，入口空气温度：30-40℃，入口空气流量：刻度设置4-5，入口空气压力：50-100mmAq)。取出颗粒，通过30号筛(500μm)，得到5类颗粒。
根据《日本药典》第12版对微颗粒的定义之一，通过评估微粉比例，评价所得5类颗粒造粒完成与否。也就是说，当通过200号筛(75μm)的微粉比例为总重的10重量％或以下时，则判断造粒是良好的。按照《日本药典》第12版所述方法进行过筛操作。
结果，在由蔗糖和化合物1组成的这些制剂中，含有30重量％或以上比例的蔗糖的颗粒(样本1-3)显示良好的造粒效果(表1)。
通过模拟水量不充足的环境，例如口腔内，评价显示良好造粒效果的三类颗粒的崩解效果。也就是说，在充满水的滤纸上安放直径12mm、高20mm的环，将约0.5g颗粒放置在环内，2分钟后观察颗粒外观。结果，全部三类颗粒都显示迅速崩解，与蔗糖比例无关(表1)。
因此发现，用蔗糖造粒的本发明药物组合物不用粘合剂也显示良好的造粒效果。还发现改变蔗糖的量不会影响口服颗粒状制剂的迅速崩解。对含有化合物1作为活性成分而没有其它任何成分的药物组合物来说，当加入30重量％或以上的蔗糖时显示良好的造粒效果。
表1
样本号               1       2       3       4       5
组成       化合物1  10.0    50.0    70.0    80.0    90.0
(重量％)    蔗糖    90.0    50.0    30.0    20.0    10.0
造粒评价*            o       o       o       x       x
崩解评价**           o       o       o       -       -
*o指75μm或以下微粉比例为10重量％或以下，x指75μm或以下微粉比例超过10重量％。
**o指将各0.5g样本放置在安放在充满水的滤纸上的环(直径12mm，高20mm)内后2分钟，没有发现任何颗粒形状。
**-没有评价。
实施例2
制备含有赋形剂作为其它添加剂的药物组合物，评价蔗糖对造粒和崩解的影响。按照与实施例1相同的操作制备表2所示五类颗粒，评价造粒和崩解。
结果，含有蔗糖的3类颗粒(样本6-8)显示良好的造粒和迅速的崩解。不过，不含蔗糖的颗粒(样本9、10)显示不充分的造粒(表2)。因此发现，含有至少30重量％蔗糖的口服颗粒状制剂与不含蔗糖的制剂相比显示改进的造粒和优异的崩解效果。
表2
样本号                 6        7       8        9        10
组成       化合物1     10.0     10.0    10.0     10.0     10.0
(重量％)    蔗糖       30.0     30.0    30.0     -        -
            乳糖       60.0     -       -        -        -
            玉米淀粉   -        60.0    -        90.0     -
            微晶纤维素 -        -       60.0     -        90.0
造粒评价*              o        o       o        x        x
崩解评价**             o        o       o        -        -
*o指75μm或以下微粉比例为10重量％或以下，x指75μm或以下微粉比例超过10重量％。
**o指将各0.5g样本放置在安放在充满水的滤纸上的环(直径12mm，高20mm)内后2分钟，没有发现任何颗粒形状。
**-没有评价。
实施例3
评价蔗糖对含有粘合剂作为其它添加剂的药物组合物造粒和崩解的影响。将具有表3所示组成(羟丙基纤维素除外)的各约200g混合粉末在流化床造粒机(New Marumerizer NQ-LABO，Fuji Paudal)中掺合2分钟(产物温度：24℃，入口空气流量：刻度设置4-5，入口空气压力：50-100mmAq)。将混合物造粒约40-120分钟，同时按1.0-1.4g/min速率喷以羟丙基纤维素水溶液(样本11)或水(样本12)(产物温度：24℃，入口空气温度：30-40℃，入口空气流量：刻度设置4-5，入口空气压力：50-100mmAq)。然后，将颗粒在同一设备内干燥5-10分钟(产物温度：24-30℃，入口空气温度：30-40℃，入口空气流量：刻度设置4-5，入口空气压力：50-100mmAq)。取出颗粒，通过30号筛(500μm)筛分，得到2类颗粒。按照上述方法评价所得颗粒的造粒和崩解效果。
结果，含有10重量％粘合剂但不含蔗糖的颗粒(样本11)显示良好的造粒效果，但是崩解极差。相形之下，使用蔗糖代替粘合剂以改善崩解的颗粒(样本12)表现迅速的崩解，同时保持良好的造粒效果(表3)。因此发现，加入10重量％蔗糖能够减少粘合剂的量，粘合剂是延缓崩解的主要原因，同时确保良好的造粒效果。
表3
样本号                         11             12
组成        化合物1            10.0           10.0
(重量％)    蔗糖               0.0            10.0
            乳糖               80.0           80.0
            羟丙基纤维素       10.0           0.0
造粒评价                       o              o
崩解评价**                     x              o
*o指75μm或以下微粉比例为10重量％或以下，x指75μm或以下微粉比例超过10重量％。
**o指将各0.5g样本放置在安放在充满水的滤纸上的环(直径12mm，高20mm)内后2分钟，没有发现任何颗粒形状。
实施例4
制备具有表4所示组成的口服颗粒状制剂。换句话说，将化合物1、蔗糖和D-甘露糖醇在流化床造粒机(STREA-I，Powrex)混合约15分钟(出口空气温度：30-34℃，入口空气流量：20m3/hr)。将混合物造粒约30分钟，同时按3.0-4.0g/min速率喷以水(出口空气温度：31-32℃，入口空气流量：10-40m3/hr)。然后将颗粒在同一设备内干燥约30分钟(出口空气温度：34-37℃，入口空气流量：20m3/hr)。取出颗粒，通过30号筛(500μm)筛分，得到2类颗粒。将含有3g所得颗粒的玻璃瓶密封，在60℃下贮藏12天，以测定化合物1的含量。
如下通过高效液相色谱法测定样本中化合物1的含量。使用装有十八基甲硅烷基硅胶的不锈钢高效液相色谱柱。柱温设为40℃。移动相由含有45mM磷酸二氢钾、5mM磷酸一氢钠和5mM四正丁基溴化铵的840ml溶液和160ml乙腈的混合溶液组成。控制流速，使化合物1的保留时间为11分钟。关于检测，使用UV吸收分光光度计，波长为305nm。
结果，不含D-甘露糖醇的颗粒(样本13)在贮藏后显示微黄色外观，最初化合物1的效能残留83.0％。不过，含有5重量％D-甘露糖醇的颗粒(样本14)比样本13颜色浅，最初效能残留91.1％，也就是高于样本13(表4)。这说明，在本发明的口服颗粒状制剂中加入至少5重量％固态D-甘露糖醇具有改善化合物1稳定性的作用。
表4
样本号                               13           14
组成            化合物1              123.5        123.5
(mg)            蔗糖                 876.5        826.5
                D-甘露糖醇           0            50
稳定性          最初的外观           白色颗粒     白色颗粒
试验结果        在60℃下贮藏         黄色颗粒     淡黄色颗粒
                12天后的外观         (聚集)       (聚集)
                在60℃下贮藏12        83.0         91.1
                天后的效能残留(％)
实施例5
评价D-甘露糖醇对化合物1在含有蔗糖的水溶液中的稳定性的影响。制备具有表5所示配方的各混合粉末的水溶液，化合物1的浓度为49.4mg/ml(40.0mg(效能)/ml)。将含有5ml所得水溶液的玻璃瓶密封，在25℃下贮藏7天，以测定化合物1的含量。按照上述HPLC法测定化合物1的含量。
结果，不含D-甘露糖醇的样本(样本15)的最初效能残留在25℃下贮藏7天后为83.5％。不过，全部含有4.9-29重量％D-甘露糖醇的样本(样本16-19)的最初效能残留都为约90％(表5)。这说明，D-甘露糖醇具有改善化合物1在含有蔗糖的水溶液中的稳定性的作用。因此发现，含有化合物1、即水-不稳定性类青核素化合物作为活性成分的本发明药物组合物通过掺入组合物重量的约5重量％或以上的D-甘露糖醇，可以在水溶液或水悬液中成为足够稳定的。
表5
样本号                         15     16     17     18    19
组成          化合物           149.4  49.4   49.4   49.4  49.4
(mg/ml)       蔗糖             360    340    320    280   240
              D-甘露糖醇       0      20     40     80    120
稳定性        在25℃下贮藏7天  83.5   89.39  1.29   1.6   92.0
试验结果      后的效能残留(％)
实施例6
进行下列试验的，目的是获得加入到本发明的口服颗粒状制剂中的D-甘露糖醇的量的上限的大致量度，该制剂是用作需要可溶于水的药物组合物的类型。
将具有表6所示配方的各混合粉末溶解或悬浮在水中，化合物1的浓度为49.4mg/ml(40.0mg(效能)/ml)，以评价水溶液或悬液的外观(液体外观)。结果，以组合物的重量为基础含有29.3重量％D-甘露糖醇的制剂(样本20)完全溶解而变澄清。不过，发现含有34.2重量％(样本21)和39.1重量％(样本22)D-甘露糖醇的制剂留有不溶性成分(表6)。这种不溶性成分经过测定，是D-甘露糖醇，这也符合文献所记载的饱和溶解度。
因此，本发明的口服颗粒状制剂当它们是可溶于水的药物组合物时，应当可取地以组合物的重量为基础含有约30重量％或以下的D-甘露糖醇。不过，当它们溶解在比上述更大量的水中或者当它们作为悬液是可接受的时，可以适当增加本发明的口服颗粒状制剂所含有的D-甘露糖醇的量。
表6
样本号                      20        21        22
组成         化合物1        49.4      49.4      49.4
(mg/ml)      蔗糖           240       220       200
             D-甘露糖醇     120       140       160
液体外观                    澄清      悬液      悬液
实施例7：
干糖浆剂的制备
[干糖浆剂的制备例1-3]
按照流化床造粒法制备具有表7所示组成的干糖浆剂。也就是将化合物1、蔗糖、D-甘露糖醇和硅酸铝镁(样本24)在流化床造粒机(STREA-I，Powrex)内混合约15分钟(出口空气温度：30-34℃，入口空气流量：20m3/hr)。将混合物造粒约30分钟，同时按3.0-4.0g/min速率喷以将羟丙基纤维素(样本23和24)和香蕉调味剂溶于水而单独制备的水溶液(出口空气温度：31-32℃，入口空气流量：10-40m3/hr)。造粒完成后，将颗粒在同一设备内干燥约30分钟(出口空气温度：34-37℃，入口空气流量：20m3/hr)。取出颗粒，通过30号筛(500μm)筛分，得到3种白色干糖浆剂。对所得干糖浆剂进行药学评价。
各干糖浆剂的粒径分布分析显示，全部样本中的75μm或以下的微粉比例为10重量％或以下，证明干糖浆剂的造粒效果良好，与粘合剂的有无无关。按照上述方法评价，全部干糖浆剂还显示迅速的崩解效果。当将纯净水加入到这些干糖浆剂中，使化合物1的浓度为49.4mg/ml(40.0mg(效能)/ml)，全部迅速崩解，含有不溶物硅酸铝镁的干糖浆剂(样本24)形成白色悬液，而其它两种干糖浆剂(样本23和25)形成无色澄清的水溶液(表7)。
因此发现，干糖浆剂形式的本发明药物组合物显示良好的造粒效果，并迅速地崩解为溶液或悬液。还发现通过适当选择添加剂的组成，能够提供可均匀溶于水的干糖浆剂。
表7
样本号                       23         24         25
组成        化合物1          12.35      12.35      12.35
(重量％)    蔗糖             55.85      55.85      57.85
            D-甘露糖醇       29.80      29.30      29.80
            羟丙基纤维素     2.00       2.00       0.00
            硅酸铝镁         0.00       0.50       0.00
            香蕉调味剂       痕量       痕量       痕量
外观                         白色颗粒   白色颗粒   白色颗粒
            用粒径分布评价造粒效果(％)
            500μm或以上     0.2        0.1         0.1
            355-500μm       13.7       8.4         5.7
            177-355μm       75.2       81.9        71.2
            75-177μm        8.6        7.1         19.6
            75μm或以下      2.3        2.5         3.4
崩解评价*                    o          o           o
液体外观**                  无色澄清   白色悬液     无色澄清
*o指将各0.5g样本放置在安放在充满水的滤纸上的环(直径12mm，高20mm)内后2分钟，没有发现任何颗粒形状。
**当将4g各样本溶解或悬浮在10ml水中时，观察液体外观。
[干糖浆剂的制备例4]
按照流化床造粒法制备具有表8所示组成的干糖浆剂。也就是将由化合物1、蔗糖和D-甘露糖醇组成的约4.9kg混合粉末在流化床造粒机(New Marumerizer NQ-230，Fuji Paudal)内掺合2分钟。将混合物造粒约50分钟，同时喷以将羟丙基纤维素和着色剂5号黄溶于水而单独制备的粘合剂溶液。随后，向混合物喷以稀释在乙醇中的橙味剂的调味溶液达约10分钟。然后，将颗粒在同一设备内干燥约10分钟。取出颗粒，通过30号筛(500μm)筛分，得到橙色干糖浆剂。对所得干糖浆剂进行药学评价。
该干糖浆剂的粒径分布分析显示，75μm或以下的微粉比例为5.4重量％，证明该组合物的造粒效果良好。按照上述方法评价，该干糖浆剂还显示迅速的崩解效果。当加入纯净水使化合物1的浓度为49.4mg/ml(40.0mg(效能)/ml)时，该干糖浆剂迅速崩解，并迅速溶解为澄清的橙色溶液(表8)。
还评价了溶于水后的稳定性。将含有5ml该干糖浆剂溶于水的水溶液、化合物1的浓度为49.4mg/ml(40.0mg(效能)/ml)的玻璃瓶密封，在10℃下贮藏28天，以测定液体外观和化合物1含量。按照上述方法测定组合物中化合物1的含量。
结果，观察到液体外观在10℃下贮藏28天前后没有改变。最初效能在贮藏后残留94.2％(表8)。因此，含有D-甘露糖醇的这种干糖浆剂在溶于水后显示良好的稳定性。
表8
样本号                                26
组成              化合物1             12.35
(重量％)          蔗糖                55.85
                  D-甘露糖醇          29.75
                  羟丙基纤维素        2.00
                  着色剂5号黄         0.05
                  橙味剂              痕量
外观                                  橙色颗粒
气味                                  橙样
          用粒径分布(％)评价造粒效果
                  500μm或以上         0.2
                  355-500μm           11.3
                  177-355μm           72.5
                  75-177μm            10.6
                  75μm或以下          5.4
         崩解评价                      o
         液体外观**                    澄清橙色
       溶解后的稳定性试验结果
       最初的液体外观                  澄清橙色
       10℃/28天后的液体外观           澄清橙色
       0℃/28天后的效能残留(％)        94.2
*o指将各0.5g样本放置在安放在充满水的滤纸上的环(直径12mm，高20mm)内后2分钟，没有发现任何颗粒形状。
**当将4g各样本溶解或悬浮在10ml水中时，观察液体外观。
因此确认，本发明的药物组合物提供了含有化合物1、即类青核素化合物作为活性成分的干糖浆剂，它们具有良好的造粒和迅速的崩解效果，均匀地溶解在水中形成澄清溶液，并且在溶于水后是稳定的。

Claims (4)

1.以在使用前进行溶解或悬浮的剂型存在的快速崩解性多孔颗粒口服药物组合物，所述的组合物采用蔗糖通过流化床造粒法制备，并且其含有类青核素化合物作为活性成分，以组合物的总重为基础不少于30重量％的蔗糖，以及以组合物的总重为基础5-30重量％的D-甘露糖醇。
2.权利要求1的口服药物组合物，其中的类青核素化合物为法罗类青核素钠。
3.权利要求2的口服药物组合物，其呈干糖浆剂形式。
4.权利要求3的口服药物组合物，当溶于水时其提供澄清的溶液。
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