JP2007523125A - アモキシシリンインスタント顆粒 - Google Patents

Abstract

アモキシシリン三水和物および糖を含む安定な顆粒の新規製造法、および同様に微細な安定な均質水性懸濁液へと水で再構成するための、アモキシシリン三水和物を含む安定な顆粒を記載する。該新規方法は、当分野で既知のその後の造粒工程で使用する微粉化アモキシシリン三水和物の微細粒子サイズを調製するための予備的工程段階、例えば粉砕または微粉化を除く。本発明の好ましい局面において、該新規の安定な顆粒は、アモキシシリン三水和物および糖、好ましくはスクロースを含み、いかなる薬学的に許容される賦形剤も含まない。容易に水に溶けて滑らかな水性懸濁液を直ぐに形成する新規顆粒は、ヒトまたは動物、とりわけ小児患者および老人における細菌感染の処置に使用される。

Description

本発明は、アモキシシリン三水和物および糖を含む医薬顆粒の新規製造法、水で経口水性懸濁液製剤へと再構成するための、アモキシシリン、好ましくはアモキシシリン三水和物および糖を含む新規な安定な顆粒、およびヒトまたは動物における細菌感染の処置法に関する。

アモキシシリン三水和物含有顆粒を水性懸濁液へと再構成した後に得られる、小児患者および成人、とりわけ老人に使用するための、味のよい、アモキシシリン三水和物を含む、安定な経口用の微細な水性懸濁液を製造する必要性が常にある。該β−ラクタム系抗生物質を含む水性懸濁液は当分野で既知であり、顆粒製品を水で再構成することにより得ることができ、ここで、顆粒の製造用に使用されている該抗生物質は、顆粒の水での再構成後に適当できる水性懸濁液製剤を得るために、該抗生物質の粉砕または微粉化および／または組成物への界面活性剤の添加の方法により予め調製しなければならない。

先行技術
アモキシシリンは、広範囲の細菌感染の処置に広く使用されている抗生物質である。三水和物の形のアモキシシリンは、異なる製剤、例えば、経口懸濁液用顆粒または粉末、硬ゼラチンカプセル、錠剤、チュアブル錠、小児用ドロップで市販されている。異なる製剤および異なるアモキシシリン量が成人および小児患者用に提供される。適応症に依存して、コトもおよび成人用の単位投与形態中のアモキシシリン(アモキシシリン三水和物としての)重量は１２５mgから３ｇまでの範囲であり得る。製造できる最大のフィルムコート錠は、最高１ｇの活性物質を含む。子供はこのサイズの錠剤を嚥下することが不可能であるか、非常に困難である。嚥下の問題は、患者の年齢が上がるに連れて増え、老人患者で見られる。小児患者について、各５mlの再構成された水性懸濁液は、１２５mgまたは２５０mgいずれかの三水和物としてのアモキシシリンを含む。

水溶性顆粒を水で再構成した後に得たアモキシシリン三水和物の水性懸濁液は、主に子供および高齢患者の処置に使用されている。患者への投与前に、経口投与用の該β−ラクタム系抗生物質含有顆粒を、水性液体に懸濁する。この場合、アモキシシリン(三水和物として)は通常、水性懸濁液に再構成される顆粒を形成するために、懸濁安定化剤(例えば親水コロイドまたは濃縮剤(thickener))、緩衝剤、防腐剤、芳香物質など、相当量の糖、例えばスクロース、および／またはラクトース、糖アルコール、例えばマンニトールまたはソルビトール、およびマルトデキストリンと共に混合される。抗生物質の水性懸濁液の患者投与後の吸収速度は、該β−ラクタム系抗生物質の結晶の粒子サイズ、それらの水和性およびそれらの懸濁性にかなりの程度依存する。患者投与後の急速な吸収を達成するために、非常に微細な水性懸濁液が必要である。

一般に、この既知の物質は、抗生物質の粉砕または微粉化および／または組成物への界面活性剤の添加の予備的段階の方法により得られる。より好ましくは、微粉化アモキシシリン三水和物を顆粒を顆粒製造上の一般的造粒法で使用し、典型的に、顆粒中の抗生物質の粒子サイズの大多数は５０μm未満である。

Jato J.L. Vila and Pacheco R. Martinez, Ciencia & IndustriaFarmaceutica (1976), 8 (11), 330-332は、アモキシシリン三水和物の溶解速度に対する粒子サイズの影響を記載する。

通常、先行文献に記載の水性懸濁液製剤は、懸濁安定性を欠き(活性化合物が再び分離する傾向)、顆粒製品の流動性が乏しく、その物質について均質かつ安定な顆粒を得るために、湿式造粒法のような一般的造粒法が先行文献の方法で使用されている。該物質を得るために、湿式造粒法は、抗生物質の結晶の凝集、そして、結果として、大きな、遅く溶解(solubility)および／または懸濁(suspendability)する活性物質の二次的粒子の形成を避けるために非常に注意深く行わなければならない。

先行技術から、投与用の、ガラス瓶、小袋、プラスチックチューブのような適当な、一投与単位に充填された、活性物質、例えばアモキシシリン三水和物を含む顆粒、あるいは、顆粒製剤を、水性懸濁液へと再構成するために多回用量用(presentation)としてジャーに入れて良いことは既知である。患者への投与の少し前に、水を顆粒製剤に添加し、得られた溶解製品をよく振って、経口水性懸濁液を調製する。顆粒を得るため、およびさらに抗生物質の顆粒への良好な分散性を達成するため、患者への投与期間中の得られた水性懸濁液の安定性を確実にするため、および、該期間中の微生物の増殖を防止するために、種々の医薬許容される賦形剤、例えば滑剤、香味剤、甘味剤、濃縮剤、懸濁化剤、崩壊剤、乾燥剤、着色剤、色素、防腐剤、結合剤が、一般的造粒法中に添加剤として必要である。

当分野で既知の方法に従って製造したアモキシシリン三水和物の水性懸濁液は、高濃度の抗生物質を含み、その全てが水に溶解しない。投薬は通常計量スプーンを使用して、または、少ない容量の場合、投薬用シリンジの手段により行う。

水性懸濁液製剤に再構成可能なペニシリン、例えばアモキシシリン三水和物含有顆粒およびそれらの、流動床造粒による製造法はＵＳ特許４,１７７,２５４に記載されている。該方法に従い、得られた顆粒は粒子または粒子の凝集塊を含む。顆粒の水での再構成後に得られた水性懸濁液は、吸収の遅い速度および先行文献に記載の他の既知の欠点に苦しんでいる。

アモキシシリン三水和物含有顆粒の製造は、ＷＯ９２／１９２２７およびＷＯ９８／３５６７２に記載されており、そこでは、好ましい方法において、顆粒はローラー圧縮により製造する。ＷＯ００／６６１６９は、子供の広範囲の細菌感染の処置に使用するための、アモキシシリン含有チュアブル錠を記載しており、そこではチュアブル基剤は、本質上錠剤の少なくとも２５重量％で存在するマンニトールを含む。ＷＯ０３／０６３８２０は、分離に対して安定であり、かつ、少なくとも１種のβ−ラクタム系抗生物質、例えばアモキシシリンを三水和物の形で、および少なくとも１種のβ−ラクタマーゼ阻害剤を含む顆粒から成る、医薬組成物の製造に有用な顆粒の製造法を記載する。

本発明の目的は、当分野で記載の通り、その後に造粒工程で使用する微粉化抗生物質アモキシシリン三水和物の微細な粒子サイズを調製するための予備的工程段階、例えば、粉砕または微粉化を除き得る、アモキシシリン三水和物を含む安定な顆粒の新規製造法の発見、および、同様に微細な安定な均質水性懸濁液を得るために水で再構成するための、アモキシシリン三水和物を含む安定な顆粒である。

さらに、当分野で既知の医薬許容される賦形剤、例えば濃縮剤、滑剤、崩壊剤、防腐剤、乾燥剤、安定化剤、香味剤、色素、懸濁化剤などの添加を除き得る、そして、得られた顆粒が少量の水で水性懸濁液を非常に早く(例えば１０から６０秒)で形成可能であり得る、そして、得られたアモキシシリン三水和物含有水性懸濁液が非常に味がよくそして、結果として患者、好ましくは子供および高齢患者による嚥下が容易であり得る、良好な流動特性のアモキシシリン三水和物を含む安定な顆粒の製造が、本発明の目的である。

我々は、驚くべきことに、かつ予測外に、先行技術において既知の問題が、アモキシシリン三水和物を、単糖類、二糖類、オリゴ糖類または多糖類である水溶性糖または糖の組み合わせと、市販の押し出し成形機の手段で圧縮する、本発明の方法により解決できることを発見した。好ましくは、本発明の新規方法に従い、アモキシシリン三水和物を、好ましくはスクロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、フルクトース、グルコース、トレハロースおよびマルトデキストリン個々または組み合わせから成る群から選択される糖(炭水化物)と、該市販の押出成形機の手段により圧縮し、ここで圧力および３０〜１００℃の温度の適用によるアモキシシリン三水和物の結晶水の損失は、水の添加により補われる。得られた顆粒を、ヒトおよび動物患者、好ましくは小児患者および老人用に、使用前に水で安定な、均質の、微細なかつ心地よい味の、アモキシシリン三水和物含有水性懸濁液へと再構成する。

より好ましくは、本発明の顆粒はスクロースを糖成分として含む。
糖アルコールの中でマンニトールおよびソルビトールを、好ましくは顆粒の製造に使用する。

本発明の方法によって、押出造粒を行い、かつ、糖、好ましくはスクロースの水溶液または水性溶液を造粒溶液として使用し、湿性押出造粒塊を得る。押出造粒に適当な造粒塊は、アモキシシリン三水和物および糖、好ましくはスクロースを混合して篩過し、得られた篩過混合物を押出造粒溶液として、糖、好ましくはスクロースの水溶液または水性溶液と共に押出すことにより得られ得る。好ましくはスクロースを糖として使用し得るが、上記の通りの他の糖類単独または糖の混合物を同様に使用し得る。造粒溶液の量は容易に決定し得る。造粒混合物を、例えば適当な押し出し温度、例えば３０〜１００℃で押し出し、アモキシシリン三水和物の湿性押出塊を得る。得た湿性押出塊を篩過し、好ましくは振動篩いで篩過し、続いて得た篩過湿性押出塊を乾燥させ、それを再び篩過し、好ましくは振動篩いを通して篩過する。乾燥させた篩過押出塊を均質化してアモキシシリン三水和物含有顆粒を得る。本工程で使用する篩いの好ましいメッシュサイズは、０.５mm〜４.０mmの範囲、好ましくは１mmから２mmの範囲である。

水で水性懸濁液へと再構成するための顆粒の形のアモキシシリン三水和物は
ａ. アモキシシリン三水和物および糖の混合物を篩過し
ｂ. 該篩過混合物を造粒溶液として糖の水溶液または水性溶液と共に押し出して、湿性押出塊を得て
ｃ. 該湿性押出塊を篩を通して篩過し
ｄ. 該篩過湿性押出塊を乾燥させ
ｅ. 乾燥篩過押出塊を均質化して顆粒とし
ｆ. 得られた顆粒を容易に水に溶解させて直ぐに滑らかな懸濁液を形成させる
工程を含む、本発明の方法に従い製造し得る。

我々は、本発明に従い、アモキシシリン三水和物の微粉化粒子が、それ自体新規の一連の方法で得られ、当分野で既知の予備的工程段階、例えばその後の造粒工程で必要な該抗生物質の粉砕または微粉化が除かれることを、予想外に発見した。

我々はまた、上記の通りの造粒工程の医薬製剤技術で一般的に使用されるような他の医薬的に許容される賦形剤を同様に除き得ることを予想外に発見した。好ましくは、顆粒状アモキシシリン三水和物および糖を得るための全押出造粒方法中、医薬許容される賦形剤は添加されず、いかなる賦形剤も含まない。本発明の方法で得た顆粒は、安定化剤または他の賦形剤の添加なしでさえ安定である。正当な理由で、我々は本発明の新規顆粒を“アモキシシリンインスタント顆粒”と名付け得る。

本発明により得た顆粒中のアモキシシリンの微粉化粒子は、０.１μmから１００μm、好ましくは０.５μmから５０μmの範囲である。

好ましいアモキシシリン顆粒は、１から８０重量％、好ましくは５から５０重量％、より好ましくは１０から３０重量％のアモキシシリン三水和物および２０から９９重量％、好ましくは７０から９０重量％のスクロースを含む。

一つの局面において、アモキシシリン顆粒は２０から９０％、好ましくは７０から９０％の、スクロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、フルクトース、グルコースおよびマルトデキストリン個々または組み合わせから成る群から選択される水溶性糖を含む。該糖とスクロースの混合物も使用し得る。

顆粒の好ましい平均粒子サイズは２００μmから３０００μm、特に５００μmから１５００μmの範囲である。

本発明の顆粒を水で再構成した後に得られるアモキシシリン三水和物および糖含有水性懸濁液は、大量の、例えば５０ml懸濁液中５ｇの抗生物質の投与のためにさえ適している。

さらなる局面において、本発明は、所望によりさらに薬学的に許容される賦形剤(複数もある)をその後に顆粒に添加する、例えば、該賦形剤と本発明の方法により得た顆粒を混合する、新規顆粒の製造法を、該β−ラクタム系抗生物質の最終投与のために、このような水性懸濁液製剤がヒトまたは動物患者のために適当であるならば、提供する。

本発明の方法は、アモキシシリン三水和物の、糖中、好ましくはスクロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、フルクトース、グルコースおよびマルトデキストリン個々または組み合わせから成る群から選択される糖中、より好ましくはスクロース中の固体懸濁物(solid suspension)を提供する。得られた顆粒を水に水性懸濁液へと溶解した後の該β−ラクタム系抗生物質の微粉化粒子サイズは、抗生物質の微粉化の予備的工程により得た乾燥アモキシシリン三水和物のものに対応する。

さらなる局面において、抗生物質を糖で予め湿らせて顆粒を得て、該顆粒を水に溶解したとき、アモキシシリン三水和物の均質水性懸濁液の急速な形成を確実にし得る。

繊細さ、均質さおよび良好な拡散性(perfusion)が、水で顆粒を再構成した後に得られるアモキシシリンの水性懸濁液を提供し、得られた懸濁液は、濃縮剤および他の薬学的に許容される賦形剤の添加なしでさえ、抗生物質の粒子の沈降の傾向がかなり低い。

急速に得られた、本発明の水性懸濁液は得た水性懸濁液の貯蔵時間にかかわらず、アモキシシリン三水和物の良好で安定なバイオアベイラビリティーを確実にする。

図１および図２は、顆粒を水で再構成した直後に得た水性懸濁液中のアモキシシリン三水和物の微粉化粒子サイズの分散と、得られた水性懸濁液の２４時間の貯蔵後の比較を示す。両図の比較から、本発明の新規方法により得た顆粒のみ(サンプルＤ)が、何らかの大きな凝集体の精製なしの水性懸濁液をもたらすことが容易に見られる懸濁液中の該β−ラクタム系抗生物質の全粒子は５０μm未満であり、ほとんどの粒子は、顆粒の水での水性懸濁液への再構成からしばらく後でさえ、１μmから３０μmの範囲内にあり、貯蔵中に変化を示さない。

図１および２において、サンプルＡは、当分野で既知の湿式造粒技術に従い得た顆粒を水性懸濁液へと再構成した後に得たアモキシシリン三水和物の粒子サイズの分布を意味する。サンプルＢは、主としてサッカロース、キサンタンガムおよび界面活性剤(グリセロールモノオレエート)と、当分野で既知の方法により予備的に得た微粉化アモキシシリン三水和物の乾燥混合物を、水で再構成した後に得た抗生物質の平均粒子サイズの分布を意味する。サンプルＣは、予備的に処置していないアモキシシリン三水和物とスクロースの混合物の水性兵への再構成後に得た抗生物質の粒子サイズの分布を意味し、そしてサンプルＤは、本発明の新規顆粒を水性懸濁液へと再構成した後に得たアモキシシリン三水和物の粒子サイズ分布を意味する。

本発明により得た顆粒は、ガラス瓶に入れ、単位投与量小袋または他の適当な容器に包装する。顆粒製品は、単位用量、例えば１２５mg、２５０mg、５００mg、１ｇおよび３ｇのアモキシシリン三水和物の範囲で使用し得る。投与形態は、また、患者に都合良い投与のために、大量の抗生物質を比較的小量の水中に調製することを非常に容易にする。

さらなる局面において、ウシ、仔ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、子ヒツジ、イヌ、ネコ、家禽／ニワトリ、アヒル、ガチョウ、シチメンチョウのような動物および家畜動物における細菌感染を処置するために、アモキシシリン三水和物の均質に希釈された水性懸濁液または溶液を、本発明顆粒と、飲み水を単に撹拌することにより直ぐに得ることができる。

本発明のアモキシシリン三水和物の得られた水性懸濁液または溶液は、数日間、１４日目まで、室温で安定である。

本発明はまた、細菌感染の処置に使用するための、アモキシシリン三水和物および糖を含む顆粒および該顆粒を水で再構成することにより得た水性懸濁液も提供する。

本発明は、治療的有効量のアモキシシリン三水和物および糖を含む顆粒を水で再構成することにより得た水性懸濁液を投与することを含む、ヒトおよび動物における細菌感染の処置法を提供する。

本発明を下記実施例により説明する：
実施例１：顆粒

アモキシシリン三水和物およびスクロースを、一緒に１.０mm篩を通して篩過し、タンブラーミキサー中で混合し、その後押出成形機(Theysohn TSK N20/20D-Maschinenbau/Salzgitter (Germany))を通して、水流速１ｇ／分および得られる塊流速３０ｇ／分で押し出した。

得られた湿性塊を振動篩を使用して、２.０mm篩を通して篩過し、６０℃の入口空気温度の流動床乾燥機で約５分乾燥させる。乾燥後、得られた押出生成物を再び１mm振動篩を通して篩過し、次いでタンブラーミキサー中で均質化してアモキシシリン三水和物の顆粒を得る。

実施例２：顆粒

押出造粒用溶液：

２００ｇ スクロースを１００ｇ 温水に溶解し、室温に冷却して押出用溶液を得る(貯蔵溶液、一部のみが押出に使用される−約３５ｇ)。

アモキシシリン三水和物およびスクロースを一緒に１.０mm篩を通して篩過し、タンブラーミキサー中で混合し、その後、押出成形機(Theysohn TSK N20/20D)を通して、予備的に製造した水性スクロース溶液により、流速３ｇ／分の流速および得られる塊流速３０ｇ／分で押し出す。

得られた湿性塊を振動篩を使用して２.０mm篩を通して篩過し、６０℃の入口空気温度の流動床乾燥機で約５分乾燥させる。乾燥後、押出生成物を再び１．０mm振動篩を通して篩過し、次いでタンブラーミキサー中で均質化して顆粒を得る。

実施例３：顆粒

押出造粒用溶液：

２０kg スクロースを１０kg 温水に溶解し、室温に冷却して押出用溶液を得る(貯蔵溶液、一部のみ押出に使用される−約１２kg)。

アモキシシリン三水和物およびスクロースを一緒に１.０mm篩を通して篩過し、タンブラーミキサー中で混合し、その後、押出成形機(Werner Pfeiderer押し出し成形機)を通して、予備的に製造した水性スクロース溶液により、流速１２kg／時間の流速および得られる塊流速１００kg／時間で押し出す。

得られた湿性塊を振動篩を使用して２mm篩を通して篩過し、流動床乾燥機で乾燥させる。乾燥後、押出生成物を再び１.０mm振動篩を通して篩過し、次いでタンブラーミキサー中で均質化して顆粒を得る。

(原文に記載なし)

Claims (35)

1. アモキシシリン三水和物および糖を含む水で経口水性懸濁液へと再構成するための安定な顆粒の製造法であって：
   ａ. アモキシシリン三水和物および糖の混合物を篩過し
   ｂ. 該篩過混合物を造粒溶液として糖の水溶液または水性溶液と共に押し出して、湿性押出塊を得て
   ｃ. 該湿性押出塊を篩過し、
   ｄ. 該篩過湿性押出塊を乾燥させ
   ｅ. 乾燥篩過押出塊を均質化して顆粒とし
   ｆ. 得られた顆粒を水に溶解して直ぐに滑らかな懸濁液を形成させる
   工程を含む、方法。
2. 糖が、スクロース、ラクトース、糖アルコールおよびマルトデキストリン個々または組み合わせから成る群から選択される、請求項１記載の方法。
3. 糖がスクロースである、請求項１記載の方法。
4. 糖アルコールがマンニトールまたはソルビトールである、請求項２記載の方法。
5. アモキシシリン三水和物が顆粒の１から８０重量％存在する、請求項１記載の方法。
6. アモキシシリン三水和物が顆粒の５から５０重量％存在する、請求項１記載の方法。
7. アモキシシリン三水和物が顆粒の１０から３０重量％存在する、請求項１記載の方法。
8. スクロースが顆粒の２０から９９重量％存在する、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
9. 顆粒の粒子サイズが２００から３０００μmの範囲にある、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
10. 顆粒の粒子サイズが５００から１５００μmの範囲にある、請求項９記載の方法。
11. 該方法中に薬学的に許容される賦形剤を添加しない、請求項１から１０のいずれかに記載の方法。
12. 所望により薬学的に許容される賦形剤を該方法中に添加する、請求項１から１０のいずれかに記載の方法。
13. 水性懸濁液へと再構成するために使用する、ガラス瓶、単位投与量小袋または他の適当な容器に入れるための自由流動顆粒の製造法であって、請求項１から１２のいずれかに記載の方法に従い顆粒を製造することを含む、方法。
14. アモキシシリン三水和物および糖を含む顆粒。
15. 水性懸濁液へと再構成するための、請求項１４記載の顆粒。
16. 糖がスクロース、ラクトース、糖アルコールおよびマルトデキストリン個々または組み合わせから成る群から選択される、請求項１４または１５記載の顆粒。
17. 糖がスクロースである、請求項１４または１５記載の顆粒。
18. 糖アルコールがマンニトールまたはソルビトールである、請求項１４から１６のいずれかに記載の顆粒。
19. アモキシシリン三水和物が顆粒の１から８０重量％存在する、請求項１４から１８のいずれかに記載の顆粒。
20. アモキシシリン三水和物が顆粒の５から５０重量％存在する、請求項１４から１８のいずれかに記載の顆粒。
21. アモキシシリン三水和物が顆粒の１０から３０重量％存在する、請求項１４から１８のいずれかに記載の顆粒。
22. スクロースが顆粒の２０から９９重量％存在する、請求項１４から１７のいずれかに記載の顆粒。
23. スクロースが顆粒の７０から９０重量％存在する、請求項１４から１７のいずれかに記載の顆粒。
24. 顆粒の粒子サイズが２００から３０００μmの範囲である、請求項１４から２３のいずれかに記載の顆粒。
25. 顆粒の粒子サイズが５００から１５００μmの範囲である、請求項１４から２３のいずれかに記載の顆粒。
26. 顆粒が薬学的に許容される賦形剤を含まない、請求項１４から２５のいずれかに記載の顆粒。
27. 顆粒が所望により薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項１４から２５のいずれかに記載の顆粒。
28. 自由流動であり、ガラス瓶、単位投与量小袋または他の適当な容器中に提供されている、請求項１４から２７のいずれかに記載の顆粒。
29. 患者が嚥下できる水性懸濁液に水で再構成されている、請求項１４から２８のいずれかに記載のアモキシシリン三水和物および糖を含む顆粒。
30. いかなる薬学的に許容される賦形剤をも含まない、アモキシシリン三水和物および糖を含む顆粒。
31. 使用前に水で水性懸濁液へと再構成される小児への使用のために提供される、請求項１４から３０のいずれかに記載の顆粒。
32. 請求項１から１３のいずれかに記載の方法で製造した顆粒を水で水性溶液へと再構成した後に得られる、アモキシシリン三水和物および糖を含む、ヒトまたは動物への経口投与用水性懸濁液。
33. 使用直前に水で水性懸濁液へと再構成するための、アモキシシリン三水和物および糖を適当な単位用量で含む請求項１４から３０のいずれかに記載の自由流動顆粒を含む、小袋製品。
34. ヒトまたは動物における細菌感染の処置法であって、治療的有効量のアモキシシリン三水和物および糖を含む顆粒を投与することを含む、方法。
35. 細菌感染処置用医薬の製造のための、請求項１４から３０のいずれかに記載のアモキシシリン三水和物および糖を含む顆粒の使用。
    
    

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