ES2318147T3 - Composiciones farmaceuticas granuladas de liberacion inmediata y proceso de fabricacion en coninuo. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas granuladas de liberacion inmediata y proceso de fabricacion en coninuo. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2318147T3 ES2318147T3 ES03743276T ES03743276T ES2318147T3 ES 2318147 T3 ES2318147 T3 ES 2318147T3 ES 03743276 T ES03743276 T ES 03743276T ES 03743276 T ES03743276 T ES 03743276T ES 2318147 T3 ES2318147 T3 ES 2318147T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- drug
- excipient
- granulated
- immediate release
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Composición farmacéutica granulada de liberación inmediata que comprende (i) por lo menos un fármaco que se puede clasificar como de la clase II o de la clase IV según el Sistema Biofarmacéutico de Clasificación, en la que dicho fármaco (i) constituye entre el 0,5% y el 20% en peso de la composición, y excipientes, caracterizada porque dicha composición granulada comprende: (ii) un primer excipiente que es una maltodextrina, y (iii) una cantidad humectante de un segundo excipiente que es un macrogol (polietilén glicol) que presenta un número que expresa el peso molecular comprendido entre 300 y 5000.
Description
Composiciones farmacéuticas granuladas de
liberación inmediata y proceso de fabricación en continuo.
La presente invención se refiere al campo de los
sistemas de administración de fármacos y a la tecnología de
liberación inmediata. En particular, la presente invención se
refiere al campo de las composiciones farmacéuticas granuladas de
liberación inmediata. Más específicamente, la presente invención
se refiere a aquellas composiciones con una cantidad de fármaco
entre baja y moderada para la liberación inmediata de fármacos que
presentan una baja hidrosolubilidad. La presente invención se
refiere asimismo a diversas formas farmacéuticas sólidas tales
como sobres, píldoras y comprimidos que comprenden dichas
composiciones granuladas de liberación inmediata. Por último, la
presente invención se refiere a un proceso continuo para realizar
dichas composiciones granuladas de liberación inmediata.
En la presente memoria se proporcionan algunas
consideraciones generales referidas a las formulaciones
farmacéuticas a fin de comprender las limitaciones pertinentes a la
formulación de fármacos con una baja hidrosolubilidad y al mismo
tiempo el tipo de formulaciones farmacéuticas sólidas a las que se
refiere la presente invención.
Los comprimidos y las cápsulas resultan en
líneas generales inapropiadas para administrar dosis elevadas de
principios biológicamente activos debido a que las formas
farmacéuticas individuales grandes resultan difíciles de tragar o
requieren la administración de varios comprimidos o cápsulas de una
sola vez, lo que provoca un cumplimiento terapéutico irregular por
parte del paciente.
Se conocen las cápsulas de gelatina dura como
formas farmacéuticas convencionales. Han presentado un tamaño
estándar desde el inicio de la fabricación industrial de
composiciones farmacéuticas, que se encuentra comprendido entre 5
(correspondiente a un volumen de 0,13 ml) y 000 (correspondiendo a
un volumen de 1,36 ml). De este modo, cuando se requiere una gran
cantidad de ingrediente para cada unidad de dosificación, puede
resultar necesario utilizar cápsulas con un tamaño grande que
resultan demasiado grandes para tragar o, lo que es incluso peor,
una cápsula de tamaño 000 puede resultar demasiado pequeña para
alojar dicha cantidad. Se han dispuesto miniesferas y gránulos en
cápsulas de gelatina dura para utilizarlas como formas farmacéuticas
convencionales o de liberación controlada. Sin embargo, estas
últimas resultan difíciles de realizar.
El concepto de comprimir partículas de
principios activos revestidos resulta, por lo tanto, del máximo
interés. Se ha intentado producir comprimidos que comprendan
microcápsulas debido a las ventajas que se obtienen debido a que la
sustancia microencapsulada se encuentra protegida de las
influencias externas y viceversa, por ejemplo, una mayor
estabilidad, un menor riesgo de irritaciones o de reacciones no
pretendidas con otros componentes de la mezcla, la capacidad para
ocultar sabores u olores desagradables, etc. Sin embargo, la
compactación de microesferas o microgránulos para realizar
comprimidos presenta muchas dificultades y problemas. Tal como
resulta conocido en la industria farmacéutica, las microesferas o
microgránulos resultan bastante distinguibles de los gránulos. Las
microesferas se pueden definir como partículas esféricas o
esferoides pequeñas que fluyen libremente realizadas mediante
nodulización, es decir, la aglomeración de polvos o gránulos finos
de sustancias farmacéuticas y excipientes utilizando un equipo de
procesamiento apropiado. En contraposición al procedimiento de
granulación, la producción de microesferas mediante nodulización
tiene como resultado una tamaño medio superior y una distribución
más estrecha del intervalo de tamaños.
Otro problema difícil es la formulación de
fármacos que presenten una hidrosolubilidad baja o muy baja en
formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata. En la técnica
se han dado a conocer pocas soluciones a este problema. Por
ejemplo, la publicación de patente US n.º 2001/0048946 proporciona
unas formas farmacéuticas sólidas para agentes farmacéuticos
moderadamente hidrosolubles, es decir, fármacos sólidos o
cristalinos que presentan una hidrosolubilidad comprendida entre 10
y 33 \mug/ml a 25ºC, tales como las glitazonas. Más
particularmente, dicho documento da a conocer una composición
farmacéutica en forma de dispersión de partículas sólidas de un
agente farmacéutico disperso en una matriz de un polímero
hidrosoluble tal como la povidona, la hidroxipropilcelulosa o la
hipromelosa. En una forma de realización preferida, el agente
farmacéutico particulado se dispersa en el polímero hidrosoluble en
una proporción en peso comprendida entre aproximadamente el 10% y
aproximadamente el 90% del principio activo y entre aproximadamente
el 90% y el 10% del polímero. Se pueden añadir otros excipientes
convencionales tales como la glicerina, el propilenglicol, el
Tween, las sales del ácido esteárico y similares.
La publicación de patente US n.º 2001/0044409 da
a conocer un proceso para la preparación de un fármaco poco
hidrosoluble en una dispersión sólida que comprende las etapas de
(a) mezclar el fármaco con un excipiente, (b) disolver un
tensioactivo y un plastificante/solubilizante en agua, (c)
pulverizar la disolución
tensioactivo-plastificante/solubilizante en una
mezcla del fármaco/excipiente en un granulador de lecho fluido, (d)
extrudir la granulación a través de una extrusora de dos husillos
con por lo menos una zona de calentamiento, y (e) triturar el
extruido hasta obtener una masa pulverulenta de la dispersión del
fármaco sólido. Dentro del alcance de este proceso, dicho
excipiente se puede seleccionar de entre el grupo que consiste en
la povidona, un macrogol (polietilén glicol) de alto peso
molecular, urea, ácido cítrico, un copolímero de acetato de vinilo,
polímeros acrílicos, el ácido succínico, glúcidos y mezclas de los
mismos; dicho plastificante/solubilizante se puede seleccionar de
entre el grupo que consiste en un macrogol de bajo peso molecular,
propilenglicol, glicerina, triacetina, citrato de trietilo,
alcoholes glucídicos y mezclas de los mismos, y dicho tensioactivo
se puede seleccionar de entre el grupo que consiste en el Tween,
Span, Pluronics, ésteres de polioxietileno y sorbitol,
monodiglicéridos, ácido de polioxietileno, alcohol de polioxietileno
y mezclas de los mismos. Este procedimiento adolece de la
desventaja de proporcionar una zona de calentamiento en la
extrusora de dos hisillos y por consiguiente controlar y realizar
el seguimiento del perfil de temperatura de la extrusora.
Sin embargo, ninguno de los procesos anteriores
parece ser satisfactorio en la formulación de formas farmacéuticas
sólidas de fármacos que presenten una baja hidrosolubilidad, es
decir, una solubilidad inferior a 10 \mug/ml, preferentemente
inferior a 5 \mug/ml. Este problema se puede aplicar a un gran
número de fármacos, comprendiendo aquellos que pertenecen a la
familia de las diaminopirimidinas, tal como se describe en la
patente US n.º 6.211.185.
La patente US 3.639.637 da a conocer unas
composiciones de estrógenos para la preparación de suspensiones
acuosas estables que se pueden pulverizar en la comida para
animales, que comprenden (en peso) entre el 70 y el 95% de celulosa
monocristalina hidrodispersible gelificante y entre el 5 y el 30%
de dietilestilbestrol finalmente dividido (un compuesto que
resulta virtualmente insoluble en agua) y opcionalmente hasta un
tercio en peso de la composición de un hidrocoloide seleccionado de
entre el grupo que consiste en la carmelosa sódica, la
metilcelulosa y la hidroxietilcelulosa. Se conoce que estos dos
últimos compuestos, principalmente a partir del documento
EP-A-403.383, contribuyen a un ritmo
de liberación del fármaco linear prolongado.
El documento
EP-A-352.190 da a conocer una unidad
farmacéutica sólida con una disolución retardada del principio
activo, es decir, que permite la retención del principio activa e
impide su disponibilidad completa e inmediata mediante un simple
contacto con un medio líquido acuoso. Se da a conocer además en el
ejemplo 9 unos microgránulos de paracetamol obtenidos a partir de
una mezcla de 182 g de paracetamol (un fármaco que pertenece a la
clase I del Sistema Biofarmacéutico de Clasificación y que presenta
un hidrosolubilidad de 14 mg/ml), 728 g de celulosa
microcristalina (AVICEL PH 101) y 90 g de carmelosa sódica. El
documento EP-A-352.190, sin embargo,
no describe la utilización de un compuesto de ciclodextrina como
potenciador de la disolución del fármaco.
La patente US 5.362.860 da a conocer (tabla VI,
ejemplo C) una composición con una estabilidad de almacenamiento
mejorada que comprende (en peso) un 0,05% de una oxima basada las
piridinas (un fármaco que se somete a hidrólisis en un aldehído en
un ambiente ácido), un 70% de ciclodextrina, un 3% de croscarmelosa
(un polímero reticulado) y un 20,95% de celulosa
microcristalina.
El documento
WO-A-99/12524 resuelve el problema
de las formulaciones de fármacos con una iniciación relativamente
rápida o acelerada del efecto terapéutico y el mantenimiento de una
concentración plasmática terapéuticamente activa durante un período
de tiempo relativamente largo, proporcionando una composición con
una pluralidad de unidades de liberación modificada en la que la
forma farmacéutica unitaria comprende por lo menos (i) una primera
fracción que puede liberar por lo menos el 50% del fármaco en los
primero 20 minutos de un cierto método de disolución y (ii) una
segunda fracción para una liberación retardada y prolongada del
fármaco. La pluralidad de unidades de la primera fracción puede
comprender granulados o, siempre que se añada un tensioactivo a la
formulación, miniesferas revestidas o sin revestir. La formulación
de la primera fracción depende del fármaco específico pero
habitualmente comprende una granulación por vía húmeda, y se
descubrió que una sustancia de tipo antiácido u otra sustancia
alcalina ejercía un marcado efecto incrementando la velocidad de
liberación. El documento WO 94/23700 da a conocer unas
formulaciones de miniesferas en las que un fármaco poco soluble se
disuelve en primer lugar en una fase líquida o codisolvente polar y
a continuación se mezcla con un excipiente antes de la
nodulización. La patente US n.º 5.646.131 da a conocer (ejemplo 4)
unas cápsulas que se disuelven rápidamente y que comprenden una
formulación granulada de un fármaco hidroinsoluble o moderadamente
soluble, tal como la terfenadina (una hidrosolubilidad inferior a
0,01 mg/ml), tensioactivos (Tween 80 y laurilsulfato sódico),
ciclodextrina, Avicel PH 101 (celulosa microcristalina) y un agente
desintegrante/entumecedor (Primojel®, es decir, almidón de
carboximetilo sódico) en una proporción en peso de 10:72 con
respecto al Avicel. Estas cápsulas proporcionan una mejor absorción
de fármaco, debido a la presencia de ciclodextrina, tal como se
pone de manifiesto en la figura que demuestra un 90% de liberación
del fármaco en
45 minutos.
45 minutos.
Elbers et al. en Drug Development and
Industrial Pharmacy ["Desarrollo de Fármacos y Farmacia
Industrial"] (1992) 18 (5): 501 - 517 dan a conocer unas
miniesferas de teofilina con un contenido en fármaco comprendido
entre el 10 y 50% obtenido mediante extrusión - esferización con
AVICEL 581 (una mezcla de celulosa monocristalina y carmelosa
sódica). La teofilina es un fármaco con una hidrosolubilidad de 8
mg/ml (Según el Índice de Merck, 12' edición 1996) y una elevada
permeabilidad (según la Guía para la Industria de la FDA, 2000),
que pertenece, por lo tanto, a la clase I del Sistema
Biofarmacéutico de Clasificación.
La patente US n.º 4.235.892 da a conocer una
serie de agentes antibacterianos de
1-aril-2-acilamido-3-fluoro-1-propanol
que comprenden el
D-(treo)-1-p-metilsulfonilfenil-2-dicloroacetamido-3-fluoro-1-propanol,
un agente antibacteriano como el florfenicol y útil en tratamientos
veterinarios. El florfenicol presenta una baja hidrosolubilidad
(aproximadamente 1,3 mg/ml), así como en muchos disolventes
orgánicos farmacéuticamente aceptables tal como el
1,2-propanodiol, la glicerina y el alcohol
bencilico. Para la administración oral, dicho
1-aril-2-acilamido-3-fluoro-1-propanol
se puede preparar en forma de comprimidos o incluso se puede
mezclar con alimentos animales. La patente US n.º 4.235.892 da a
conocer de este modo la realización de comprimidos mediante la
compresión de gránulos de una composición que comprende dicho
1-aril-2-acilamido-3-fluoro-1-propanol
(en una cantidad de fármaco comprendida entre el 8,3% y el 41,7%
en peso), lactosa, celulosa microcristalina, almidón y estearato
magnésico.
El documento WO 94/23700 se refiere a una
preparación sólida para una liberación sustancialmente inmediata de
un principio activo con una solubilidad baja o muy baja, que
contiene dicho principio activo disuelto en un solubilizante en
fase líquida que se fija sobre o en las partículas de un excipiente
sólido. Los ejemplos dan a conocer la utilización de
glicerilcocoato de PEG-7, o la utilización de aceite
de ricino hidrogenado con PEG 40 en combinación con PEG 400 como
solubilizante y celulosa microcristalina como excipiente sólido en
la preparación de miniesferas para la administración de nifedipino,
indometacina o hidroclorotiazida.
El Sistema Biofarmacéutico de Clasificación (al
que de ahora en adelante se hará referencia como BCS) según G.
Amidon et al. en Pharm. Res. (1995) 12: 413 - 420
proporciona dos clases de fármacos poco solubles, es decir, la
clase II y la clase IV, y una clase de fármacos muy solubles, es
decir, la clase I. Según M. Martinez et al., Applying the
Biopharmaceutical Classification System to Veterinary
Pharmaceutical Products (Part I: Biopharmaceutics and Formulation
Consideration) ["Aplicación del Sistema Biofarmacéutico de
Clasificación a los productos farmacéuticos veterinarios (Parte I:
Aspectos biofarmacéuticos y de formulación)"] en Advanced Drug
Delivery Reviews (2002) 54: 805 - 824, una sustancia
farmacéutica se tendría que clasificas como muy soluble cuando la
concentración de la dosis superior es soluble en como máximo 250 ml
de medio acuoso en un intervalo de pH comprendido entre 1 y 7,5.
En vista de su hidrosolubilidad (1,3 mg/ml) y de una dosis máxima
de 20 mg/kg para cerdos, resulta fácil calcular la concentración de
la dosis superior de florfenicol administrada a cerdos es soluble
en una cantidad de agua que es muy superior al valor límite de la
definición de la clase I según el BCS para un fármaco muy soluble.
Además, se conoce a partir de J. Voorspoels et al. en The
Veterinary Record ["El registro veterinario"] (octubre
1999) que el florfenicol presenta una buena biodisponibilidad oral,
de modo que se puede clasificar como un compuesto de la clase II
ya que no se trata de un fármaco muy soluble y no presenta
problemas de absorción.
Existe una necesidad específica en la técnica de
proporcionar una formulación sólida de fármacos con una
hidrosolubilidad como la del florfenicol o inferior. El florfenicol
es un fármaco para la administración oral a animales homeotermos,
tales como el ganado vacuno con síndrome respiratorio bovino
natural, cerdos, ovejas, cabras y aves de corral, que en la
actualidad se encuentra únicamente disponible en forma de
disoluciones inyectables. Hasta el momento los expertos en la
materia no han conseguido diseñar una formulación sólida de
florfenicol tal que se pueda mezclar con la comida para animales,
si resulta necesario. Existe asimismo la necesidad de una
formulación sólida para fármacos con una baja solubilidad para
tratamientos en seres humanos.
La presente invención se basa en el
descubrimiento inesperado de que los fármacos que se pueden
clasificar como, o que pertenecen a, la clase II (poco solubles,
muy permeables) o la clase IV (poco solubles, poco permeables) del
Sistema Biofarmacéutico de Clasificación, que comprenden fármacos
con una hidrosolubilidad muy baja, se pueden formular
satisfactoriamente en formas farmacéuticas de liberación inmediata
siempre que (1) se mezclen en las proporciones adecuadas con un
primer excipiente farmacéuticamente aceptable que comprenda una
maltodextrina, y con una cantidad humectante de un segundo
excipiente farmacéuticamente aceptable que comprenda un macrogol
que presente un número que expresa el peso molecular comprendido
entre 300 y 5000, y que (2) se formule en composiciones granuladas
y no en composiciones de miniesferas. Preferentemente, dichas
formulaciones granuladas se obtienen ventajosamente mediante un
proceso de fabricación continuo que implica una etapa de extrusión
a baja temperatura en unos medios de extrusión. Basándose en las
descripciones anteriores, la presente invención proporciona
asimismo diversas formas farmacéuticas tales como sobres y
productos sólidos tales como comprimidos y cápsulas de gelatina
sólida que comprenden dichas composiciones granuladas. La presente
invención se refiere asimismo al tratamiento de infecciones
bacterianas en seres humanos y en animales, tales como el ganado
bovino (por ejemplo, el tratamiento del síndrome respiratorio
bovino) y el pescado mediante la administración oral al ser humano
o animal de una cantidad efectiva de las composiciones granuladas
farmacéuticas de liberación inmediata mencionadas anteriormente.
La figura 1 representa la liberación, en función
del tiempo, de hidroclorotiazida a partir de una composición
granulada según la presente invención.
La figura 2 representa la liberación, en función
del tiempo, de florfenicol a partir de una composición granulada
según la presente invención.
La figura 3 representa una extrusora de dos
tornillos útil en la realización de las composiciones granuladas de
la presente invención.
En una primera forma de realización, la presente
invención se refiere a una composición farmacéutica granulada de
liberación inmediata que comprende (i) por lo menos un fármaco que
se puede clasificar como de la clase II (poco soluble muy
permeable) o de la clase IV (poco soluble, poco permeable) según el
Sistema Biofarmacéutico de Clasificación, por ejemplo, un fármaco
que presente muy baja hidrosolubilidad tal como se define en la
presente memoria, constituyendo dicho fármaco por lo menos
aproximadamente el 0,5% en peso y hasta aproximadamente el 20% en
peso, preferentemente entre el 1 y el 15% en peso, de la
composición, comprendiendo además dicha composición (ii) un primer
excipiente que es una maltodextrina, y (iii) una cantidad humectante
de un segundo excipiente que es un macrogol que presenta un número
que expresa el peso molecular comprendido entre 300 y 5000 y que
comprende una fracción sólida y opcionalmente una fracción
líquida.
En una segunda forma de realización, la presente
invención se refiere a un proceso continuo para realizar dicha
composición farmacéutica de liberación inmediata, que comprende las
etapas de:
- (a)
- homogeneizar una mezcla que comprende el fármaco (i) que se puede clasificar como de la clase II o de la clase IV según el Sistema Biofarmacéutico de Clasificación, por ejemplo, un fármaco que presente muy baja hidrosolubilidad, el primer excipiente (ii) y la fracción sólida del segundo excipiente (iii),
- (b)
- cargar la mezcla obtenida en la etapa (a) y opcionalmente la fracción líquida del segundo excipiente (iii) en unos medios de extrusión que presentan una o más zonas de mezcla y una o más zonas de transporte, y
- (c)
- extruir los materiales cargados en la etapa (b) al mismo tiempo que se hacen funcionar los medios de extrusión a una temperatura no superior a la temperatura de fusión de la fracción sólida del segundo excipiente hasta que se obtiene una composición farmacéutica granulada de liberación inmediata.
A continuación se describirá más detalladamente
unos modos de implementar la presente invención haciendo referencia
tanto a la composición farmacéutica granulada de liberación
inmediata y al proceso de realización de la misma.
En una forma de realización preferida de la
presente invención, el primer excipiente (ii) se puede encontrar
presente en la composición en una cantidad comprendida entre
aproximadamente el 40% y aproximadamente el 85% en peso de la
composición.
Resultan muy conocidos en la técnica agentes que
potencian la disolución de fármacos tales como las maltodextrinas
y derivados de las mismas, en particular sus clases
farmacéuticamente aceptables, y se encuentran disponibles a partir
diversas fuentes comerciales. Se puede hacer referencia a los
mismos como productos de degradación del almidón que comprenden
entre 6 y 8 residuos de glucosa.
Preferentemente la cantidad del primer
excipiente representa entre aproximadamente el 40% en peso y
aproximadamente el 80% en peso de la composición farmacéutica
granulada de liberación inmediata de la presente invención, en
función de las cantidades de los otros excipientes (tales como las
sustancias de relleno) opcionalmente presentes en la misma.
Según la presente invención, la liberación
inmediata mencionada anteriormente es una liberación de por lo
menos aproximadamente el 50% de dicho fármaco en 30 minutos en
agua, preferentemente una liberación de por lo menos
aproximadamente el 70% de dicho fármaco en 10 minutos en agua, y
más preferentemente una liberación de por lo menos aproximadamente
el 80% de dicho fármaco en 10 minutos en agua, preferentemente en
unas condiciones de temperatura y pH fisiológicos. Tal como se
describe en los siguientes ejemplos, la presente invención se puede
aplicar asimismo satisfactoriamente a fármacos con una
hidrosolubilidad baja, pero no muy baja, pero que comprenden una
dosificación relativamente elevada del fármaco (es decir, que
constituye entre aproximadamente el 10% y aproximadamente el 20% de
la composición) para alcanzar una eficiencia terapéutica, tal como
el florfenicol.
Las composiciones farmacéuticas granuladas de
liberación inmediata de la presente invención pueden comprender
además una o más sustancias de relleno farmacéuticamente
aceptables. Dichas sustancias de relleno farmacéuticamente
aceptables se pueden seleccionar, por ejemplo, de entre los
hidrocoloides (tales la goma de xantana), aglutinantes,
deslizantes, lubricantes, tensioactivos y diluyentes. El término
"sustancia de relleno farmacéuticamente aceptable" tal como se
utiliza en la presente memoria se pretende que se refiera a
cualquier material que es inerte en el sentido de que no realiza
efecto terapéutico y/o preventivo alguno de por sí pero no
interfiere desfavorablemente con las propiedades terapéuticas o
preventivas del fármaco o del principio activo farmacéutico que se
está formulando. La naturaleza y la cantidad de dichas sustancias
de relleno no resultan críticas para la presente invención.
Comprenden, por ejemplo, aglutinantes tales como el almidón, la
gelatina, la glucosa, el ácido algínico, los alginatos sódico y
cálcico, (co)polímeros acrílicos hidrosolubles, povidona,
poliaminoácidos, copolímeros de etileno - acetato de vinilo y
similares; sustancias de relleno o deslizantes minerales naturales o
sintéticas tales como sílice pirógena (coloidal) (por ejemplo, la
disponible comercialmente con el nombre comercial de Aerosil®),
silicatos de magnesio tales como el talco, tierras de diatomeas,
silicatos de aluminio tales como la caolinita, la montmorillonita o
la mica, silicatos de magnesio y aluminio tales como la
attapulgita y la vermiculita, carbono tal como el carbón vegetal,
azufre y polímeros de ácido silícico disperso; diluyente
hidrosolubles tales como la lactosa, el sorbitol y similares. Según
la presente invención, el fármaco (i) se puede clasificar como de
la clase II o de la clase IV según el BCS y preferentemente
presenta una hidrosolubilidad inferior a aproximadamente 2,5 mg/ml,
incluso comprendida entre 0,1 y 1 mg/ml (es decir, "muy poco
soluble", tal como define la Farmacopea Estadounidense), incluso
inferior a 0,1 mg/ml (es decir, "prácticamente insoluble", tal
como define la Farmacopea Estadounidense), incluso inferior a
aproximadamente 5 \mug/ml y puede incluso presentar una
hidrosolubilidad tan baja como 0,2 \mug/ml, a temperatura
ambiente y pH fisiológico. Constituyen unos ejemplos de dichos
fármacos, por ejemplo, la clorotiazida, la hidroclorotiazida, el
nimodipino, el ácido flufenámico, la furosemida, el ácido
mefenámico, la bendroflumetiazida, la benztiazida, el ácido
etacrínico, el nitrendipino, el itraconazol, el saperconazol, la
troglitazona, la prazosina, la atovacuona, el danazol, la
glibenclamida, la griseofulvina, el cazoletero, la carbamazepina,
la sulfadiazina, el florfenicol, la acetohexamida, la ajamalina, la
benzbromarona, el benzoato de bencilo, la betametasona, el
cloranfenicol, la clorpropamida, la clortalidona, el clofibrato, el
diazepam, el dicumarol, la digitoxina, la etotoína, la glutetimida,
la hidrocortisona, la hidroflumetiazida, la hidroquinina, la
indometacina, el ibuprofeno, el ketoprofeno, el naproxeno, la
biznaga, el nitrazepam, la nitrofurantoína, la novalgina, el
oxazepam, la papaverina, la fenilbutazona, la fenitoína, la
prednisolona, la prednisona, la reserpina, la espironolactona, la
sulfabenzamida, la sulfadimetoxina, la sulfamerazina, la
sulfametazina, la sulfametoxipiridazina, el succinilsulfatiazol, el
sulfametizol, el sulfametoxazol (asimismo en mezcla con
trimetoprima), el sulfafenazol, el sulfatiazol, el sulfisoxazol, la
sulpirida, la testosterona y diaminopirimidinas. Los ejemplos
adecuados de diaminopirimidinas comprenden, sin limitación, la
2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxibencil)pirimidina
(conocida como trimetoprima), la
2,4-diamino-5-(3,4-dimetoxibencil)
pirimidina (conocida como diaveridina), la
2,4-diamino-5-(3,4,6-trimetoxibencil)
pirimidina, la
2,4-diamino-5-(2-metil-4,5-dimetoxibencil)
pirimidina (conocida como ormetoprima), la
2,4-diamino-5-(3,4-dimetoxi-5-bromobencil)
pirimidina, y la
2,4-diamino-5-(4-clorofenil)-6-etilpirimidina
(conocida como pirimetamina). Se conoce que los fármacos
mencionados anteriormente pertenecen a la clase II (poco solubles,
muy permeables) o a la clase IV (poco solubles, poco permeables)
del Sistema Farmacéutico de Clasificación según G. Amidon et
al. en Pharm. Res. (1995) 12: 413 - 420. Tal como podrán
apreciar los expertos en la materia, dichos fármacos pertenecen a
diversas clases terapéuticas, que comprenden los diuréticos, los
agentes antihipertensores, los agentes antivíricos, los agentes
antibacterianos, antimicóticos, etc., y no se limitan únicamente al
uso en seres humanos y en veterinaria.
Según la presente invención, los gránulos de la
composición farmacéutica granulada de liberación inmediata presentan
preferentemente un diámetro comprendido entre aproximadamente 100 y
2.500 \mum.
El segundo excipiente (iii) de la composición
farmacéutica granulada de liberación inmediata se puede seleccionar
adecuadamente de entre los macrogoles que presentan un número que
expresa el peso molecular comprendido entre 300 y 5000. Puede
comprender una fracción sólida con un peso molecular superior y una
fracción líquida con un peso molecular inferior, actuando esta
última como plastificante.
En una forma de realización preferida, el
segundo excipiente (iii) se puede encontrar presente en la
composición granulada de liberación inmediata en una cantidad
comprendida entre aproximadamente el 15% y aproximadamente el 40%
en peso de la composición. En otra forma de realización preferida
adicional de la presente invención, la proporción en peso entre la
fracción líquida y la fracción sólida del segundo excipiente (iii)
se puede encontrar comprendida entre 0:1 (sin fracción líquida) y
aproximadamente 1:2, preferentemente no superior a 1:3. En otra
forma de realización preferida adicional de la presente invención,
la proporción en peso entre el primer excipiente (ii) y el segundo
excipiente (iii) se encuentra comprendida entre aproximadamente 1:1
y aproximadamente 5:1.
Según la presente invención la composición
farmacéutica granulada de liberación inmediata puede comprender
opcionalmente asimismo uno o más fármacos distintos del fármaco que
presenta una baja hidrosolubilidad, pero que pertenece
preferentemente a la misma clase terapéutica, en particular cuando
se pretende un tratamiento con combinación de fármacos.
El proceso de la presente invención se realiza
preferentemente en un dispositivo, tal como una extrusora de dos
husillos, que comprende un cuerpo cilíndrico que presenta una
cámara de granulación provista de unos orificios de entrada
destinados a cargar el fármaco (i), el primer excipiente (ii) y la
fracción sólida del segundo excipiente (iii), y por lo menos unos
medios giratorios que funcionan de un modo continuo. Dicha
extrusora funciona preferentemente a una temperatura no superior a
aproximadamente 45ºC, más preferentemente a una temperatura no
superior a aproximadamente 35ºC, es decir no existe necesidad
alguna de proporcionar unos medios complejos para controlar y
realizar el seguimiento de la temperatura de la extrusora. La
extrusora funciona preferentemente a una velocidad de rotación
comprendida entre aproximadamente 5 y 300 rpm, en función de si se
pretende un cizallamiento reducido, un cizallamiento medio o un
cizallamiento elevado. Los medios de transporte giratorios que
funcionan de un modo continuo comprenden una o más zonas de mezcla y
una o más zonas de transporte. La configuración y el número de
dichas zonas pueden variar ampliamente, sin embargo, se prefiere
por lo menos una zona de mezcla, resultando muy ventajoso provocar
la interacción entre los diversos componentes de la composición a
extrudir. El resto de los husillos pueden comprender zonas de
transporte. Se pueden utilizar uno o dos husillos conductores de
descarga. Tal como resulta normal en la técnica, la proporción de
la longitud con respecto al diámetro de cada medio de transporte
giratorio se ha de encontrar comprendida entre aproximadamente 15 y
aproximadamente 60.
La presente invención proporciona asimismo unos
productos en forma sólida que comprenden un núcleo que consiste en
una composición farmacéutica granulada de liberación inmediata tal
como se ha definido anteriormente. El producto en forma sólida se
puede presentar como un comprimido o una cápsula de gelatina dura.
Resultan muy conocidos por los expertos en la materia los métodos
para producir comprimidos, tal como la compresión, o cápsulas de
gelatina dura a partir de composiciones granuladas. En el caso de
un comprimido, el producto en forma sólida puede comprender además
un revestimiento, según la práctica habitual en la técnica.
El término "producto en forma sólida" tal
como se utiliza en la presente memoria significa cualquier
producto que se encuentra en un estado sólido duro a una
temperatura que no supera aproximadamente los 60ºC y que presenta
una forma geométrica definida, tal como por ejemplo los comprimidos
ordinarios, los comprimidos efervescentes, las pastillas, las
tabletas u otras formas farmacéuticas comprimidas.
Los productos en forma sólida de la presente
invención pueden comprender opcionalmente aditivos utilizados
habitualmente en la formulación de dichos productos, por ejemplo
aromatizantes (talo como el anetol, el benzaldehído, la vainillina,
la vainillina de etilo, el acetato de etilo, el salicilato de
metilo y similares), lubricantes (tales como el estearato
magnésico), edulcorantes (tales como la sacarosa, el maltitol, el
aspartamo, la sacarina y sus sales), colorantes y o agentes
amortiguadores del pH.
La presente invención proporciona además un
sobre que comprende una composición farmacéutica de liberación
inmediata tal como se ha definido anteriormente.
La presente invención proporciona ventajas sobre
las formulaciones existentes de fármacos poco solubles. En
particular proporciona una formulación sólida de florfenicol para
su administración oral, opcionalmente con comida para animales,
para animales homeotermos tal como el ganado vacuno con síndrome
respiratorio bovino natural, cerdos, ovejas, cabras y aves de
corral. Proporciona asimismo una formulación sólida de
trimetoprima, opcionalmente en combinación con sulfadiazina
(habitualmente en una proporción en peso de
trimetoprima/sulfadiazina de aproximadamente 1:5), para su
administración oral a peces como agente antibacteriano efectivo
contra las bacterias tanto grampositivas como gramnegativas.
Los siguientes ejemplos se proporcionan
únicamente a título ilustrativo de varias formas de realización de
la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
La extrusora de dos husillos utilizada para
realizar las siguientes preparaciones farmacéuticas granuladas se
describe en la figura 3. Consiste en siete zonas distintas, siendo
las zonas (1), (2), (4) y (6) tres zonas de transporte, las zonas
(3) y (5) dos zonas de mezcla y la zona (7) es una zona de
densificación (que alternativamente se podría excluir, si se
pretende de este modo). La extrusora se dispone en una cámara de
granulación provista de unos orificios de entrada destinados a
cargar el fármaco y los diversos excipientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 2 y
3
Se prepararon las siguientes formulaciones
utilizando el equipo de extrusión del ejemplo 1:
- Fármaco poco hidrosoluble:
- 100 g
- Macrogol 400:
- 52,5 g
- Macrogol 4000:
- 187,5 g
- Maltodextrina 01982
- 622,5 g
- Goma de xantana
- 37,5 g
\vskip1.000000\baselineskip
La maltodextrina 01982 es una maltodextrina que
presenta un sabor neutro, DE medio y con una buena dispersibilidad
que cumple las normativas de las Farmacopeas Europea y
Estadounidense y que se encuentra disponible comercialmente en
Cerestar (Neuilly-sur-Seine,
Francia). La fracción sólida de la formulación que consiste en
hidroclorotiazida (ejemplo 2), PEG 4000, maltodextrina y goma de
xantana se homogeneizó en un mezclador planetario. Se proporcionó
la mezcla a una extrusora de dos husillos con un ritmo de 29,9
g/min, La fase líquida (PEG 400) se bombeó de un modo continuo
hacia la extrusora de dos husillos con un ritmo de 6,9 g/min. La
velocidad de la extrusora durante la extrusión fue de 250 rpm. La
temperatura de las distintas zonas de la extrusora de dos husillos
se ajustó a 25ºC, obteniéndose unas temperaturas de extrusión
experimental de 25ºC en la zona (1), 26ºC en la zona (2), 26ºC en
la zona (3) y 25ºC en las zonas (4) y (5).
En el caso del florfenicol (ejemplo 3) que se
utiliza como fármaco en vez de la hidroclorotiazida, se utilizaron
los mismos parámetros y las temperaturas experimentales
determinadas en las zonas (1) a (5) fueron de 26ºC, 28ºC, 28ºC,
27ºC y 25ºC respectivamente.
Se recogieron los gránulos extruidos, se
tamizaron y se continuaron analizando con respecto a la disolución
del fármaco (datos ilustrados en las figuras 1 y 2, formulaciones B
y D). La figura 1 representa como se obtuvo el 72% de liberación de
hidroclorotiazida (ejemplo 2) tras 10 minutos, y el 90% tras 25
minutos. La figura 2 representa que ya se obtuvo un 80% de
liberación de florfenicol (ejemplo 3) tras 10 minutos y el 100%
tras 20 minutos.
\newpage
Ejemplos comparativos 4 y
5
Se prepararon las siguientes formulaciones
utilizando el equipo de extrusión del ejemplo 1:
- Fármaco poco hidrosoluble:
- 100 g
- Macrogol 400:
- 52,5 g
- Macrogol 4000:
- 250 g
- Avicel PH 101:
- 298,75 g
- Avicel CL 611:
- 298,75 g
La fracción sólida de la formulación que
consiste en hidroclorotiazida (ejemplo 4), PEG 4000, Avicel PH
101/Avicel CL 611 (disponible comercialmente en la FMC Corporation,
Filadelfia, Pennsylvania) se homogeneizó en un mezclador
planetario. La mezcla homogénea se cargó a continuación en la
extrusora de dos husillos ton un ritmo de 27,6 g/min. La fase
líquida (PEG 400) se bombeó de un modo continuo hacia la extrusora
de dos husillos con un ritmo de 9,2 g/min. La velocidad de los
husillos durante la extrusión fue de 250 rpm. La temperatura de las
deferentes zonas de la extrusora de dos husillos se ajustó a 25ºC
obteniéndose unas temperaturas experimentales de 2ºC, 28ºC, 27ºC,
26ºC y 25ºC en las zonas 1 a 5, respectivamente.
En el caso del florfenicol (ejemplo 5) que se
utiliza como fármaco en vez de la hidroclorotiazida, se utilizaron
los mismos parámetros y las temperaturas experimentales
determinadas fueron de 25ºC, 26ºC, 27ºC, 27ºC y 28ºC para las zonas
(1) a (5) respectivamente.
Se recogieron los gránulos extruidos, se
tamizaron y se continuaron analizando con respecto a la disolución
del fármaco (datos ilustrados en las figuras 1 y 2, formulaciones A
y C). La figura 1 representa como se obtuvo el 100% de liberación
de hidroclorotiazida (ejemplo 4) tras 10 minutos. La figura 2
representa que ya se obtuvo un 78% de liberación de florfenicol
(ejemplo 5) tras 10 minutos y el 100% tras 15 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
La lista de referencias citadas por el
solicitante es sólo para comodidad del lector. No forma parte del
documento de patente europea. Incluso aunque se ha dedicado un
enorme tiempo para compilar las referencias, no puede excluirse
algún error u omisión, y la OEP renuncia a cualquier
responsabilidad a este respecto.
- \bullet US 20010048946 A [0006]
- \bullet US 5362860 A [0011]
- \bullet US 20010044409 A [0007]
- \bullet WO 9912524 A [0012]
- \bullet US 6211185 B [0008]
- \bullet WO 9423700 A [0012] [0015]
- \bullet US 3639637 A [0009]
- \bullet US 5646131 A [0012]
- \bullet EP 403383 A [0009]
- \bullet US 4235892 A [0014] [0014]
\bullet EP 352190 A [0010] [0010]
\bulletELBERS et al. Drug
Development and Industrial Pharmacy, 1992 vol 18 (5),
501-517 [0013]
\bullet G. AMIDON et al.
Pharm. Res., 1995, vol 12, 413-420
[0016] [0027]
\bullet M. MARTINEZ et al.
Applying the Biopharmaceutical Classification System to Veterinary
Pharmaceutical Products (Part I: Biopharmaceutics and Formulation
Consideration. Advanced Drug Delivery Reviews, 2002.
vol. 54, 805-824 [0016]
\bullet J. VOORSPOELS et al.
The Veterinary Record, October 1999 [0016]
Claims (15)
1. Composición farmacéutica granulada de
liberación inmediata que comprende (i) por lo menos un fármaco que
se puede clasificar como de la clase II o de la clase IV según el
Sistema Biofarmacéutico de Clasificación, en la que dicho fármaco
(i) constituye entre el 0,5% y el 20% en peso de la composición, y
excipientes, caracterizada porque dicha composición
granulada comprende:
- (ii)
- un primer excipiente que es una maltodextrina, y
- (iii)
- una cantidad humectante de un segundo excipiente que es un macrogol (polietilén glicol) que presenta un número que expresa el peso molecular comprendido entre 300 y 5000.
2. Composición farmacéutica granulada de
liberación inmediata según la reivindicación 1, en la que la
cantidad de dicho primer excipiente representa entre el 40% en peso
y el 80% en peso de dicha composición.
3. Composición farmacéutica granulada de
liberación inmediata según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que
la cantidad de dicho segundo excipiente representa entre el 15% en
peso y el 40% en peso de dicha composición.
4. Composición farmacéutica granulada de
liberación inmediata según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
3, en la que la proporción en peso de dicho primer excipiente (ii)
con respecto a dicho segundo excipiente (iii) se encuentra
comprendida entre 1:1 y 5:1.
5. Composición farmacéutica granulada de
liberación inmediata según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
en la que dicho fármaco (i) presenta una hidrosolubilidad inferior a
2,5 mg/ml.
6. Composición farmacéutica granulada de
liberación inmediata según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
5, en la que dicho fármaco (i) presenta una hidrosolubilidad
inferior a 5 \mug/ml.
7. Composición farmacéutica granulada de
liberación inmediata según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
6, en la que dichos gránulos presentan un diámetro comprendido
entre 100 y 2.500 \mum.
8. Proceso continuo de realización de una
composición farmacéutica granulada de liberación inmediata que
comprende (i) entre el 0,5% y el 20% en peso de un fármaco que se
puede clasificar como de la clase II o de la clase IV según el
Sistema Biofarmacéutico de Clasificación, (ii) un primer excipiente
que es una maltodextrina, y (iii) una cantidad humectante de un
segundo excipiente que es un macrogol que presenta un número que
expresa el peso molecular comprendido entre 300 y 5000,
comprendiendo dicho proceso continuo las etapas de:
- (a)
- homogeneizar una mezcla que comprende dicho fármaco (i), dicho primer excipiente (ii) y la fracción sólida del segundo excipiente (iii),
- (b)
- cargar la mezcla obtenida en la etapa (a) y opcionalmente la fracción líquida del segundo excipiente (iii) en unos medios de extrusión que presentan una o más zonas de mezcla y una o más zonas de transporte, y
- (c)
- extruir los materiales cargados en la etapa (b) al mismo tiempo que se hacen funcionar los medios de extrusión a una temperatura no superior a la temperatura de fusión de la fracción sólida del segundo excipiente hasta que se obtiene una composición farmacéutica granulada.
9. Proceso según la reivindicación 8, en el que
dichos medios de extrusión comprenden una extrusora de dos
husillos.
10. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 8 ó 9, en el que dichos medios de extrusión
funcionan a una temperatura no superior a 45ºC.
11. Composición farmacéutica granulada de
liberación inmediata según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
7, en combinación con alimento para animales para la administración
oral a un animal.
12. Composición farmacéutica granulada de
liberación inmediata según la reivindicación 11 o cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que dicho por lo menos un fármaco es
florfenicol.
13. Composición farmacéutica granulada de
liberación inmediata según la reivindicación 11 o cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que dicho por lo menos un fármaco es
ketoprofeno.
14. Composición farmacéutica granulada de
liberación inmediata según la reivindicación 11 o cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que dicho por lo menos un fármaco es
trimetoprima.
15. Composición farmacéutica granulada de
liberación inmediata según la reivindicación 11 o cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que dicho por lo menos un fármaco es
trimetoprima en combinación con sulfadiazina.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0205253 | 2002-03-06 | ||
GBGB0205253.8A GB0205253D0 (en) | 2002-03-06 | 2002-03-06 | Immediate release pharmaceutical granule compositions and a continuous process for making them |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2318147T3 true ES2318147T3 (es) | 2009-05-01 |
Family
ID=9932403
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES03743276T Expired - Lifetime ES2318147T3 (es) | 2002-03-06 | 2003-03-05 | Composiciones farmaceuticas granuladas de liberacion inmediata y proceso de fabricacion en coninuo. |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US20050058705A1 (es) |
EP (1) | EP1480622B1 (es) |
KR (1) | KR20040091099A (es) |
CN (1) | CN1638738B (es) |
AR (1) | AR038880A1 (es) |
AT (1) | ATE418327T1 (es) |
AU (1) | AU2003215449B2 (es) |
BR (1) | BR0308231A (es) |
CA (1) | CA2477890C (es) |
DE (1) | DE60325461D1 (es) |
DK (1) | DK1480622T3 (es) |
ES (1) | ES2318147T3 (es) |
GB (1) | GB0205253D0 (es) |
HK (1) | HK1078006A1 (es) |
MX (1) | MXPA04008543A (es) |
MY (1) | MY138752A (es) |
PL (1) | PL208133B1 (es) |
PT (1) | PT1480622E (es) |
SA (1) | SA03240089B1 (es) |
TW (1) | TWI296198B (es) |
WO (1) | WO2003074031A1 (es) |
ZA (1) | ZA200407998B (es) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0205253D0 (en) | 2002-03-06 | 2002-04-17 | Univ Gent | Immediate release pharmaceutical granule compositions and a continuous process for making them |
JP4739217B2 (ja) * | 2003-05-07 | 2011-08-03 | サムヤン コーポレイション | 速く溶ける錠剤を製造するための高可塑性顆粒 |
US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
US8377952B2 (en) * | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
US7888412B2 (en) | 2004-03-26 | 2011-02-15 | Board Of Trustees Of The University Of Alabama | Polymer dissolution and blend formation in ionic liquids |
US7550520B2 (en) | 2005-05-31 | 2009-06-23 | The University Of Alabama | Method of preparing high orientation nanoparticle-containing sheets or films using ionic liquids, and the sheets or films produced thereby |
US8883193B2 (en) | 2005-06-29 | 2014-11-11 | The University Of Alabama | Cellulosic biocomposites as molecular scaffolds for nano-architectures |
ATE396710T1 (de) * | 2005-07-19 | 2008-06-15 | Ethypharm Sa | Gastroretentive zusammensetzungen und verfahren zur herstellung |
GB0612695D0 (en) * | 2006-06-27 | 2006-08-09 | Univ Gent | Process for preparing a solid dosage form |
KR101462693B1 (ko) * | 2006-08-16 | 2014-11-17 | 노파르티스 아게 | 고도 결정질 치료용 화합물의 고체 분산체 제조 방법 |
EP2051696A2 (en) * | 2006-08-18 | 2009-04-29 | Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. | Stable liquid levetiracetam compositions and methods |
KR20090090387A (ko) * | 2006-12-19 | 2009-08-25 | 쉐링-프라우 리미티드 | 음료수 시스템 내에 추가하기 위한 플로르페니콜의 비등성 제형 |
CA2685264A1 (en) * | 2007-04-27 | 2008-11-06 | Schering-Plough Ltd. | Compounds and methods for enhancing solubility of florfenicol and structurally-related antibiotics using cyclodextrins |
WO2009105236A1 (en) | 2008-02-19 | 2009-08-27 | The Board Of Trustees Of The University Of Alabama | Ionic liquid systems for the processing of biomass, their components and/or derivatives, and mixtures thereof |
CA2721485C (en) * | 2008-04-28 | 2013-12-24 | Formac Pharmaceuticals N.V. | Ordered mesoporous silica material |
FR2935084B1 (fr) * | 2008-08-19 | 2011-05-06 | Pancosma Sa Pour L Ind Des Produits Biochimiques | Additif pour l'alimentation animale et son procede de preparation |
WO2010078300A1 (en) | 2008-12-29 | 2010-07-08 | The Board Of Trustees Of The University Of Alabama | Dual functioning ionic liquids and salts thereof |
WO2010141470A2 (en) | 2009-06-01 | 2010-12-09 | The Board Of Trustees Of The University Of Alabama | Process for forming films, fibers, and beads from chitinous biomass |
US8784691B2 (en) | 2009-07-24 | 2014-07-22 | Board Of Trustees Of The University Of Alabama | Conductive composites prepared using ionic liquids |
BRPI1002023A2 (pt) * | 2010-03-01 | 2011-10-25 | Nanocore Biotecnologia S A | forma farmacêutica sólida de dissolução rápida para tratamento de infecções bacterianas |
CN101843586B (zh) * | 2010-04-29 | 2012-05-23 | 山东迅达康兽药有限公司 | 一种含有氟苯尼考的可溶于水的微粉及其制备方法 |
CN102178068B (zh) * | 2010-07-06 | 2013-07-31 | 新疆农业大学 | 一种饲料添加剂的使用方法 |
US9394375B2 (en) | 2011-03-25 | 2016-07-19 | Board Of Trustees Of The University Of Alabama | Compositions containing recyclable ionic liquids for use in biomass processing |
AU2012250862B2 (en) * | 2011-05-02 | 2015-07-09 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Rapid dissolve tablet compositions for vaginal administration |
EP2537518A1 (en) * | 2011-06-24 | 2012-12-26 | Elanco Animal Health Ireland Limited | Fast dissolving azaperone granulate formulation |
RU2015132902A (ru) | 2013-01-07 | 2017-02-09 | Сам-А Фарм. Ко., Лтд. | Новый быстрорастворимый состав гранул с улучшенной растворимостью |
BR102013020508B1 (pt) * | 2013-08-12 | 2021-01-12 | Ems S/A. | Forma de dosagem que compreende um inibidor de esteroide 5-alfa-redutase e um bloqueador alfa, processo para a preparaçãode uma forma de dosagem e uso da forma de dosagem |
US10100131B2 (en) | 2014-08-27 | 2018-10-16 | The Board Of Trustees Of The University Of Alabama | Chemical pulping of chitinous biomass for chitin |
US10011931B2 (en) | 2014-10-06 | 2018-07-03 | Natural Fiber Welding, Inc. | Methods, processes, and apparatuses for producing dyed and welded substrates |
US10982381B2 (en) | 2014-10-06 | 2021-04-20 | Natural Fiber Welding, Inc. | Methods, processes, and apparatuses for producing welded substrates |
EP3258920B1 (en) | 2015-02-17 | 2023-03-29 | Universiteit Gent | Solid pharmaceutical dosage form suitable for use as drinking water medication |
CA3016335A1 (en) * | 2016-03-04 | 2017-09-08 | Embera Neurotherapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating addiction or substance use disorders |
MX2018010421A (es) | 2016-03-25 | 2019-05-20 | Natural Fiber Welding Inc | Metodos, procesos y aparatos para producir sustratos soldados. |
CN113930874B (zh) | 2016-05-03 | 2022-11-01 | 天然纤维焊接股份有限公司 | 用于生产染色的焊接基质的方法、工艺和设备 |
CN108210501B (zh) * | 2016-12-14 | 2019-03-08 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 一种磺酰脲类药物的注射用药物组合物及其制备方法 |
US10927191B2 (en) | 2017-01-06 | 2021-02-23 | The Board Of Trustees Of The University Of Alabama | Coagulation of chitin from ionic liquid solutions using kosmotropic salts |
JP7048629B2 (ja) | 2017-03-10 | 2022-04-05 | エンベラ ニューロセラピューティクス,インコーポレイティド | 医薬組成物およびその使用 |
WO2018236445A2 (en) | 2017-03-24 | 2018-12-27 | The Board Of Trustees Of The University Of Alabama | METALLIC-CHITIN PARTICLE COMPOSITE MATERIALS AND METHODS OF MAKING SAME |
WO2020049570A1 (en) * | 2018-09-06 | 2020-03-12 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Sustained-release injectable antibiotical formulation |
CN114532451B (zh) * | 2022-02-28 | 2023-06-02 | 安徽科技学院 | 一种促进肉羊育肥的中药组方添加剂及制备方法 |
CN116019771A (zh) * | 2022-09-09 | 2023-04-28 | 沈阳伟嘉生物技术有限公司 | 一种氟苯尼考可混饮无定形固体分散体制剂及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3639637A (en) * | 1968-04-23 | 1972-02-01 | Richardson Merrell Inc | Water dispersible diethylstilbestrol compositions |
US4235892A (en) * | 1979-02-05 | 1980-11-25 | Schering Corporation, Patent Dept. | 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols, methods for their use as antibacterial agents and compositions useful therefor |
IT1196033B (it) * | 1984-02-22 | 1988-11-10 | Chiesi Farma Spa | Composto ad attivita' antiinfiammatoria ottenuto per complessazione con beta-ciclodestrina e relative formulazioni farmaceutiche |
IT1182857B (it) * | 1984-09-14 | 1987-10-05 | Glaxo Group Ltd | Composti antibiotici, composizioni antiparassitarie che li contengono e procedimento per prepararli ed applicarli |
DE3440288A1 (de) | 1984-11-05 | 1986-05-07 | Gergely, Gerhard, Dr.-Ing., Wien | Pharmazeutische zubereitung mit einem gehalt an mindestens einer schleimhautreizenden substanz oder dergleichen, insbesondere profen, sowie verfahren zu ihrer herstellung |
IT1187751B (it) | 1985-10-15 | 1987-12-23 | Eurand Spa | Procedimento per la preparazione di formulazioni solidi di nifedipina ad elevata biodisponibilita' e ad effetto prolungato e formulazioni cosi' ottenute |
FR2634376B1 (fr) | 1988-07-21 | 1992-04-17 | Farmalyoc | Nouvelle forme unitaire, solide et poreuse comprenant des microparticules et/ou des nanoparticules, ainsi que sa preparation |
GB8913889D0 (en) | 1989-06-16 | 1989-08-02 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
IT1246188B (it) | 1990-07-27 | 1994-11-16 | Resa Farma | Procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi aumentata velocita' di dissoluzione della sostanza attiva e composizioni ottenute. |
US5082863A (en) * | 1990-08-29 | 1992-01-21 | Schering Corporation | Pharmaceutical composition of florfenicol |
EP0617612B1 (en) * | 1991-12-18 | 1997-09-10 | Warner-Lambert Company | A process for the preparation of a solid dispersion |
US5362860A (en) * | 1993-02-01 | 1994-11-08 | Warner-Lambert Company | Neutral stabilization complex for CI-979 HCl, a cognition activator |
BE1006990A5 (nl) * | 1993-04-22 | 1995-02-07 | Univ Gent | Werkwijze en samenstelling om een aktief bestanddeel in een vaste toedieningsvorm te brengen. |
US5646131A (en) * | 1994-02-22 | 1997-07-08 | The Arab Company For Drug Industries And Medical Applicances (Acdima) | Method for solubilizing drugs using cyclodextrins and carboxylic acids |
HN1998000115A (es) * | 1997-08-21 | 1999-06-02 | Warner Lambert Co | Formas de dosificación farmacéuticas sólidas |
US6153206A (en) * | 1997-08-27 | 2000-11-28 | Revlon Consumer Products Corporation | Cosmetic compositions |
AU9062998A (en) | 1997-09-11 | 1999-03-29 | Nycomed Danmark A/S | Modified release multiple-units compositions of non-steroid anti-inflammatory drug substances (nsaids) |
US6010719A (en) * | 1997-09-16 | 2000-01-04 | Universiteit Gent | Freeze-dried disintegrating tablets |
US6211185B1 (en) * | 1999-05-05 | 2001-04-03 | Veterinary Pharmacy Corporation | Concentrate comprising a sulfonamide in solution, a 2,4-diaminopyrimidine in stable suspension within said solution, and a suspending agent |
US20010046526A1 (en) * | 2000-04-19 | 2001-11-29 | C-Quest | Treatment of fungal infections |
CA2407335C (en) * | 2000-05-03 | 2010-08-03 | Joe D'silva | Process and device for producing liquid dosage formulations |
AU2002212200A1 (en) * | 2000-08-31 | 2002-03-13 | Universiteit Gent | Controlled release pharmaceutical pellet compositions for reducing side effects of drugs |
US6663897B2 (en) * | 2001-02-06 | 2003-12-16 | Dsm Ip Assets B.V. | Oral itraconazole formulations and methods of making the same |
RU2004123621A (ru) * | 2002-02-01 | 2005-04-10 | Пфайзер Продактс Инк. (Us) | Лекарственные формы с немедленным высвобождением, содержащие твердые дисперсии лекарств |
GB0205253D0 (en) | 2002-03-06 | 2002-04-17 | Univ Gent | Immediate release pharmaceutical granule compositions and a continuous process for making them |
-
2002
- 2002-03-06 GB GBGB0205253.8A patent/GB0205253D0/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-03-04 TW TW092104481A patent/TWI296198B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-03-05 MX MXPA04008543A patent/MXPA04008543A/es active IP Right Grant
- 2003-03-05 MY MYPI20030770A patent/MY138752A/en unknown
- 2003-03-05 AR ARP030100736A patent/AR038880A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-03-05 CN CN038053861A patent/CN1638738B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-05 EP EP03743276A patent/EP1480622B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-05 ES ES03743276T patent/ES2318147T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-05 DE DE60325461T patent/DE60325461D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-05 PT PT03743276T patent/PT1480622E/pt unknown
- 2003-03-05 WO PCT/BE2003/000040 patent/WO2003074031A1/en active IP Right Grant
- 2003-03-05 PL PL372579A patent/PL208133B1/pl unknown
- 2003-03-05 CA CA2477890A patent/CA2477890C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-05 AT AT03743276T patent/ATE418327T1/de active
- 2003-03-05 AU AU2003215449A patent/AU2003215449B2/en not_active Ceased
- 2003-03-05 DK DK03743276T patent/DK1480622T3/da active
- 2003-03-05 KR KR10-2004-7013775A patent/KR20040091099A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-03-05 BR BR0308231-8A patent/BR0308231A/pt active Search and Examination
- 2003-04-21 SA SA3240089A patent/SA03240089B1/ar unknown
-
2004
- 2004-09-03 US US10/933,674 patent/US20050058705A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-05 ZA ZA200407998A patent/ZA200407998B/en unknown
-
2005
- 2005-11-09 HK HK05109984.4A patent/HK1078006A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-06 US US11/276,577 patent/US20070009592A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-06-15 US US12/815,715 patent/US8349366B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-06-15 US US12/815,781 patent/US8337897B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HK1078006A1 (en) | 2006-03-03 |
MY138752A (en) | 2009-07-31 |
AR038880A1 (es) | 2005-02-02 |
US20110027377A1 (en) | 2011-02-03 |
DK1480622T3 (da) | 2009-02-16 |
BR0308231A (pt) | 2004-12-28 |
DE60325461D1 (de) | 2009-02-05 |
PT1480622E (pt) | 2009-03-06 |
CA2477890A1 (en) | 2003-09-12 |
US8337897B2 (en) | 2012-12-25 |
US20070009592A1 (en) | 2007-01-11 |
AU2003215449A1 (en) | 2003-09-16 |
ATE418327T1 (de) | 2009-01-15 |
SA03240089B1 (ar) | 2008-07-12 |
CN1638738A (zh) | 2005-07-13 |
US20050058705A1 (en) | 2005-03-17 |
US20110008454A1 (en) | 2011-01-13 |
AU2003215449B2 (en) | 2007-07-26 |
GB0205253D0 (en) | 2002-04-17 |
TW200305446A (en) | 2003-11-01 |
CA2477890C (en) | 2011-05-10 |
EP1480622A1 (en) | 2004-12-01 |
PL372579A1 (en) | 2005-07-25 |
EP1480622B1 (en) | 2008-12-24 |
MXPA04008543A (es) | 2004-12-06 |
ZA200407998B (en) | 2006-06-28 |
CN1638738B (zh) | 2012-06-06 |
KR20040091099A (ko) | 2004-10-27 |
US8349366B2 (en) | 2013-01-08 |
WO2003074031A1 (en) | 2003-09-12 |
PL208133B1 (pl) | 2011-03-31 |
TWI296198B (en) | 2008-05-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2318147T3 (es) | Composiciones farmaceuticas granuladas de liberacion inmediata y proceso de fabricacion en coninuo. | |
Goel et al. | Orally disintegrating systems: innovations in formulation and technology | |
JP4159607B2 (ja) | 大量の薬物を含有する速崩壊性及び速溶解性組成物製造のための顆粒 | |
AU781881B2 (en) | Cilostazol preparation | |
JP4879351B2 (ja) | 医薬固形製剤 | |
EP2331076B1 (en) | Chewable sustained release formulations | |
JP2008507504A (ja) | 溶解遅延形態の薬物及び/又は溶解増進形態のシクロデキストリンを含む味マスキング製剤 | |
Ren et al. | Recent perspectives in hot melt extrusion-based polymeric formulations for drug delivery: applications and innovations | |
Nandy et al. | An overview on fast dissolving drug delivery system | |
JP2001163769A (ja) | シロスタゾール製剤 | |
CN101541309A (zh) | 包含神经激肽拮抗剂的药物制剂 | |
WO2008062470A2 (en) | Stabilized controlled release dosage form of gliclazide | |
JP2022082720A (ja) | 含量均一性を改善した製剤の製造方法 | |
Rahul et al. | A review on immediate release drug delivery systems | |
Singh et al. | A REVIEW ON DIFFERENT PHARMACEUTICAL TECHNOLOGYAND DOSAGE FORM USED IN TREATMENT OF DEPRESSION | |
KR100475260B1 (ko) | 높은양의약을함유하는,신속-붕해되고신속-용해되는조성물제조용과립 | |
JP2004238348A (ja) | 経口投与用イトラコナゾール製剤 | |
EP3675832A1 (en) | Fast self dispersible dosage forms of deferasirox | |
Tariq | An Updated Review on The Utilization of Various Carriers and Methods to Prepare Solid Dispersions of BCS Classified Drugs | |
Siddique | Formulation and optimization of mouth dissolving tablet containing indomethacin solid dispersion |