CN116019771A - 一种氟苯尼考可混饮无定形固体分散体制剂及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于兽药制剂领域，具体涉及一种氟苯尼考可混饮无定形固体分散体制剂及其制备方法和用途。所述制剂主要由活性成分氟苯尼考原料药、载体材料、结晶抑制剂、增塑剂和保护剂制成。所述制备方法包括以下步骤：将氟苯尼考原料药、载体材料、增塑剂和结晶抑制剂混匀后经热熔挤出机挤出，挤出物粉碎后加入保护剂进行研磨。本发明制备的制剂以无定型形式存在，无定型形式可大幅提高药物的溶解度，增加溶出度，提高生物利用度，改善药物疗效；所述制剂中固体分散体加入保护剂研磨，可进一步减小药物粒径；所述制剂快速分散于水中并长时间维持均匀混悬状态，便于规模化养殖口服用药；所述制剂可用于治疗禽畜细菌感染性疾病。
Description
技术领域
本发明属于兽药制剂领域，具体涉及一种氟苯尼考可混饮无定形固体分散体制剂及其制备方法和用途。
背景技术
氟苯尼考又名氯甲砜霉素，是在氯霉素与甲砜霉素的基础上通过官能团的改变得到的，属于氯霉素类抗生素药物。当用于兽医临床时，氟苯尼考不易产生耐药性、分子结构独特，能有效抵抗细菌酶对药物的破坏作用，对大量耐青霉素、氯霉素、金霉素、恩诺沙星的菌株仍敏感。
氟苯尼考的作用机制主要是通过抑制细菌蛋白质来发挥作用。当畜禽受到病菌感染时，体内的巨噬细胞数量减少，导致免疫能力下降，此时可服用适量氟苯尼考来调节畜禽免疫力，帮助免疫能力的恢复，在临床上，氟苯尼考有着广泛的应用前景，其被用于治疗由沙门氏杆菌、金黄色葡萄球菌、革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌及克雷伯氏菌等引起的畜禽疾病，主要用于猪、鱼及鸡和其他家禽的细菌性疾病，特别对呼吸系统感染和肠道感染治疗效果显著。
目前，氟苯尼考主要制剂有氟苯尼考注射剂、粉剂、溶液剂和预混剂等剂型。注射剂起效快，但应用需个体化给药，难以大规模使用不适用于规模化养殖，注射过程会带来疼痛感，且大部分注射剂以有机溶剂配制，容易引起局部刺激及毒性反应，存在稳定性差、易产生危险及生产成本高等问题；溶液剂药物分散度大，吸收快，具有良好的生物利用度，但对于药物的稳定性要求很高，此类剂型对药物包装有很大要求，且不宜运输；粉剂、预混剂等剂型存在水溶性低，口服生物利用度低等缺点，用添加增溶剂、助溶剂等方法制成液体制剂后常存在稳定性差、难以保存、容易引起局部刺激及毒性反应，导致用药后生物利用度太低或对机体造成伤害等问题。
中国专利CN201810710233.9制备了一种氟苯尼考微囊制剂，一定程度上增强了药物的灭菌效果，但该制剂需混饲给药，此种给药方式无法做到动物均匀给药，进而限制了药效的发挥。中国专利CN201811650201.0制备的氟苯尼考超微粉制剂，有效实现了氟苯尼考的粒径控制，但其制备过程中应用了有机溶剂，加剧了药物的毒副作用，服用后会产生相应毒副作用。中国专利CN202110189535.8提供了一种制备氟苯尼考可溶性粉的方法，但未能给出明确溶解度、粒径大小及溶解情况，且生产工艺复杂，不适合大规模生产使用。
近年来国内外学者探索了许多方法，如制成分子水平前药、成盐、环糊精包合物及磷脂复合物等剂型。但均由于混合溶剂系统的使用范围狭窄等不足、前体药物的开发常存在合成要求高和试剂昂贵、环糊精包合物存在服药肾毒性与溶血性风险、磷脂复合物制备方法复杂且产品在动物体内代谢途径和代谢产物尚不明确等问题，导致这些制剂在实际应用中较少。目前养殖场给药往往是通过混入饲料给药，但动物无法做到均匀用药从而限制了药效的充分发挥，不适合规模化养殖，且动物发生感染时常常采食量下降而饮水量正常，因而开发适合畜禽给药的饮水剂，将大大提高氟苯尼考的应用疗效。为此，开发一种溶解度高适于动物饮水给药的氟苯尼考制剂成为兽药氟苯尼考药物研发的关键。
考虑到氟苯尼考水溶性差的特性，难溶药物无定型状态可提高药物在水中的溶解度。本发明将氟苯尼考通过热熔挤出技术制备成固体分散体，本发明制备工艺对提高氟苯尼考溶解度起到了极大的促进作用。本发明制剂分散于水后可维持稳定混悬状态长达24h以上，且通过亲水性高分子包埋及葡萄糖掩味掩盖了氟苯尼考的苦味，有效改善了氟苯尼考适口性，取得了意想不到的效果。
发明内容
为解决上述现有技术存在的问题，本发明提供了一种氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂，所述制剂可有效提高氟苯尼考的溶解度、溶出速度，分散于水中可维持稳定混悬状态24h以上，便于饮水给药。
本发明还提供了一种氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂的制备方法，所述方法简单易行，制备所需时间短，生产能耗小，有利于大规模生产和推广。
具体地，通过以下几个方面的技术方案实现了本发明：
在第一个方面中，本发明提供了一种氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂，所述制剂主要由氟苯尼考原料药、载体材料、结晶抑制剂、增塑剂和保护剂制成，所述制剂采用热熔挤出技术制备得到。
作为可选的方式，在上述制剂中，所述制剂为无定型状态，优选地，平均粒径小于3μm、小于2.9μm、小于2.8μm或小于2.7μm。
作为可选的方式，在上述制剂中，所述载体材料选自亲水性高分子。
优选地，所述亲水性高分子选自以下一种或多种：羟丙基甲基纤维素(HPMC-E5)、羟丙基纤维素(HPC)或聚乙烯吡咯烷酮K30。
优选地，在所述制剂中，亲水性高分子与氟苯尼考原料药的重量比为45-49：50，优选47-49：50。
作为可选的方式，在上述制剂中，所述结晶抑制剂选自以下一种或两种：介孔二氧化硅FP244或介孔二氧化硅XDP3050。优选介孔二氧化硅FP244，
优选地，在所述制剂中，结晶抑制剂与氟苯尼考原料药的重量比为1-5：50，优选1-3：50。
作为可选的方式，在上述制剂中，所述增塑剂选自以下一种或多种：水、甘油、丙二醇或PEG400-6000。优选水。
优选地，在所述制剂中，增塑剂与载体材料的重量比为1：1-5，优选1：1-2。
作为可选的方式，在上述制剂中，所述保护剂选自水溶性甜味剂。
优选地，所述水溶性甜味剂选自以下一种或多种：葡萄糖、麦芽糊精或蔗糖。优选葡萄糖。
优选地，在所述制剂中，所述水溶性甜味剂与经热熔挤出技术制备的氟苯尼考固体分散体的重量比为1-2：1。
在第二个方面中，本发明提供了上述第一个方面所述的氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：将氟苯尼考原料药、载体材料、结晶抑制剂和增塑剂充分混匀后，经热熔挤出技术制备氟苯尼考无定型固体分散体，粉碎过筛后加入保护剂研磨混合制备氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂。
作为可选的方式，在上述制备方法中，所述制备方法包括以下步骤：
(1)按处方量称量氟苯尼考原料药、载体材料和结晶抑制剂，充分混匀，加入处方量的增塑剂再混匀后经热熔挤出机挤出得到固体分散体，将所述固体分散体经万能粉碎机粉碎后过筛；
(2)按处方量称量过筛后的氟苯尼考固体分散体和保护剂，研磨混合均匀后即得到氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂。
作为可选的方式，在上述制备方法中，所述热熔挤出机挤出温度为140-160℃，进料口温度为120-140℃，出料口温度为90-100℃，转速为30-50rpm。
优选地，在上述制备方法中，所述热熔挤出机挤出温度为150℃，进料口温度为149℃，出料口温度为100℃，转速为40rpm。
作为可选的方式，在上述制备方法中，所述固体分散体粉碎后过筛的筛网目数选自150目、200目或250目。优选过250目筛网。
在第三个方面中，本发明提供了上述第一个方面所述的制剂或者采用上述第二个方面所述的制备方法制备得到的制剂在制备治疗禽畜细菌感染性疾病的兽药中的用途。
本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：
(1)本发明采用热熔挤出技术制备的无定型固体分散体可大大减小氟苯尼考药物粒径，可有效改善氟苯尼考的溶解度、溶出速度，便于饮水给药。采用本发明方法制备得到的无定形固体分散体制剂除提高药物的溶解度外，还具有稳定药物、促进药物胃肠道吸收、掩蔽苦味、提高生物利用度等作用。
(2)本发明所制得的氟苯尼考制剂水溶性好，水溶性载体进入胃肠道后，迅速溶解，药物快速释放出粒径更小的颗粒，从而产生高效和速效作用。本发明制剂使用方便，可满足畜禽浓配饮水给药的要求。
(3)本发明制备的氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制备方法和现有的氟苯尼考制剂相比，工艺相对较为简便，可操作性更强，生产能耗小，生产成本低，更有利于大规模生产和推广。
附图说明
图1实施例1氟苯尼考制剂处方组成物理混合物的DSC测定图谱。
图2实施例1氟苯尼考可混饮制剂固体分散体的DSC测定图谱。
图3本发明氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂的溶出度试验结果。
具体实施方式
下面参照具体的实施例对本发明做进一步说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明的范围。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道购买得到的常规产品。
下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售产品。
实施例1
处方组成：
| 氟苯尼考 | 500g |
| 羟丙基甲基纤维素(HPMC-E5) | 480g |
| 介孔二氧化硅FP244 | 20g |
| 水 | 480g |
| 葡萄糖 | 500g |
一种氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂，其制备方法如下：
(1)精密称取氟苯尼考原料药500克、HPMC-E5 480克、介孔二氧化硅20克，将氟苯尼考原料药与辅料充分混匀后加入480克水作为增塑剂，将水与各组分充分混匀经热熔挤出机进行热熔挤出。
(2)通过热熔挤出机制备固体分散体，热熔挤出温度为150℃，转速40rpm，挤出物通过万能粉碎机粉碎后过250目筛网。
(3)称取过250目筛后的氟苯尼考固体分散体500克加入500克葡萄糖进行研磨混合，即得到氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂。
经DSC测定，结果如图1和图2所示，制剂为无定型。其中，图1是所有原辅料物理混合的DSC测定图，图2是所有的原辅料，经过制备过程后，再次进行DSC检测。通过图1和图2中得到的结果确定氟苯尼考是否转化为无定型状态。
使用百特测定制剂粒径，平均粒径为2.646μm，制剂外观均一良好，分散于水中水溶性良好，可维持稳定混悬，24h以上无明显沉淀且沉降容积比大于0.9。
实施例2
处方组成：
| 氟苯尼考 | 500g |
| 羟丙基甲基纤维素(HPMC-E5) | 490g |
| 介孔二氧化硅XDP3050 | 10g |
| 甘油 | 490g |
| 葡萄糖 | 500g |
一种氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂，其制备方法如下：
(1)精密称取氟苯尼考原料药500克、HPMC-E5 490克、介孔二氧化硅10克，将氟苯尼考原料药与辅料充分混匀后加入490克甘油作为增塑剂，将甘油与各组分充分混匀经热熔挤出机进行热熔挤出。
(2)通过热熔挤出机制备固体分散体，热熔挤出温度为150℃，转速40rpm，挤出物通过万能粉碎机粉碎后过250目筛网。
(3)称取过250目筛后的氟苯尼考固体分散体500克加入500克葡萄糖进行研磨混合，即得到氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂。
经DSC测定，制剂为无定型。使用百特测定制剂粒径，平均粒径为2.656μm，制剂外观均一良好，分散于水中水溶性良好，可维持稳定混悬，24h以上无明显沉淀且沉降容积比大于0.9。
实施例3
处方组成：
| 氟苯尼考 | 500g |
| 羟丙基甲基纤维素(HPMC-E5) | 480g |
| 介孔二氧化硅FP244 | 20g |
| 丙二醇 | 480g |
| 蔗糖 | 667g |
一种氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂，其制备方法如下：
(1)精密称取氟苯尼考原料药500克、HPMC-E5 480克、介孔二氧化硅20克，将氟苯尼考原料药与辅料充分混匀后加入480克丙二醇作为增塑剂，将丙二醇与各组分充分混匀经热熔挤出机进行热熔挤出。
(2)通过热熔挤出机制备固体分散体，热熔挤出温度为150℃，转速40rpm，挤出物通过万能粉碎机粉碎后过250目筛网。
(3)称取过250目筛后的氟苯尼考固体分散体333克加入667克蔗糖进行研磨混合，即得到氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂。
经DSC测定，制剂为无定型。使用百特测定制剂粒径，平均粒径为2.731μm，制剂外观均一良好，分散于水中水溶性良好，可维持稳定混悬，24h以上无明显沉淀且沉降容积比大于0.9。
实施例4
处方组成：
| 氟苯尼考 | 500g |
| 羟丙基纤维素(HPC) | 470g |
| 介孔二氧化硅FP244 | 30g |
| 水 | 470g |
| 葡萄糖 | 500g |
一种氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂，其制备方法如下：
(1)精密称取氟苯尼考原料药500克、HPC 470克、介孔二氧化硅30克，将氟苯尼考原料药与辅料充分混匀后加入470克水作为增塑剂，将水与各组分充分混匀经热熔挤出机进行热熔挤出。
(2)通过热熔挤出机制备固体分散体，热熔挤出温度为150℃，转速40rpm，挤出物通过万能粉碎机粉碎后过250目筛网。
(3)称取过250目筛后的氟苯尼考固体分散体500克加入500克葡萄糖进行研磨混合，即得到氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂。
经DSC测定，制剂为无定型。使用百特测定制剂粒径，平均粒径为2.742μm，制剂外观均一良好，分散于水中水溶性良好，可维持稳定混悬，24h以上无明显沉淀且沉降容积比大于0.9。
实施例5
处方组成：
| 氟苯尼考 | 500g |
| 羟丙基纤维素(HPC) | 480g |
| 介孔二氧化硅XDP3050 | 20g |
| 水 | 240g |
| 蔗糖 | 500g |
一种氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂，其制备方法如下：
(1)精密称取氟苯尼考原料药500克、HPC 480克、介孔二氧化硅20克，将氟苯尼考原料药与辅料充分混匀后加入240克水作为增塑剂，将水与各组分充分混匀经热熔挤出机进行热熔挤出。
(2)通过热熔挤出机制备固体分散体，热熔挤出温度为150℃，转速40rpm，挤出物通过万能粉碎机粉碎后过250目筛网。
(3)称取过250目筛后的氟苯尼考固体分散体500克加入500克蔗糖进行研磨混合，即得到氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂。
经DSC测定，制剂为无定型。使用百特测定制剂粒径，平均粒径为2.834μm，制剂外观均一良好，分散于水中水溶性良好，可维持稳定混悬，24h以上无明显沉淀且沉降容积比大于0.9。
实施例6
处方组成：
| 氟苯尼考 | 500g |
| 羟丙基甲基纤维素(HPMC-E5) | 480g |
| 介孔二氧化硅FP244 | 20g |
| PEG 400 | 480g |
| 麦芽糊精 | 600g |
一种氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂，其制备方法如下：
(1)精密称取氟苯尼考原料药500克、HPMC-E5 480克、介孔二氧化硅20克，将氟苯尼考原料药与辅料充分混匀后加入480克PEG 400作为增塑剂，将PEG 400与各组分充分混匀经热熔挤出机进行热熔挤出。
(2)通过热熔挤出机制备固体分散体，热熔挤出温度为150℃，转速40rpm，挤出物通过万能粉碎机粉碎后过250目筛网。
(3)称取过250目筛后的氟苯尼考固体分散体400克加入600克麦芽糊精进行研磨混合，即得到氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂。
经DSC测定，制剂为无定型。使用百特测定制剂粒径，平均粒径为2.712μm，制剂外观均一良好，分散于水中水溶性良好，可维持稳定混悬，24h以上无明显沉淀且沉降容积比大于0.9。
实施例7
处方组成：
一种氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂，其制备方法如下：
(1)精密称取氟苯尼考原料药500克、HPC 490克、介孔二氧化硅10克，将氟苯尼考原料药与辅料充分混匀后加入490克PEG 1000作为增塑剂，将PEG 1000与各组分充分混匀经热熔挤出机进行热熔挤出。
(2)通过热熔挤出机制备固体分散体，热熔挤出温度为150℃，转速40rpm，挤出物通过万能粉碎机粉碎后过250目筛网。
(3)称取过250目筛后的氟苯尼考固体分散体333克加入667克葡萄糖进行研磨混合，即得到氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂。
经DSC测定，制剂为无定型。使用百特测定制剂粒径，平均粒径为2.695μm，制剂外观均一良好，分散于水中水溶性良好，可维持稳定混悬，24h以上无明显沉淀且沉降容积比大于0.9。
实施例8
处方组成：
| 氟苯尼考 | 500g |
| 羟丙基纤维素(HPC) | 490g |
| 介孔二氧化硅FP244 | 10g |
| 水 | 490g |
| 麦芽糊精 | 667g |
一种氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂，其制备方法如下：
(1)精密称取氟苯尼考原料药500克、HPC 490克、介孔二氧化硅10克，将氟苯尼考原料药与辅料充分混匀后加入490克水作为增塑剂，将水与各组分充分混匀经热熔挤出机进行热熔挤出。
(2)通过热熔挤出机制备固体分散体，热熔挤出温度为150℃，转速40rpm，挤出物通过万能粉碎机粉碎后过250目筛网。
(3)称取过250目筛后的氟苯尼考固体分散体333克加入667克麦芽糊精进行研磨混合，即得到氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂。
经DSC测定，制剂为无定型。使用百特测定制剂粒径，平均粒径为2.703μm，制剂外观均一良好，分散于水中水溶性良好，可维持稳定混悬，24h以上无明显沉淀且沉降容积比大于0.9。
实施例9
处方组成：
| 氟苯尼考 | 500g |
| 聚乙烯吡咯烷酮K30 | 480g |
| 介孔二氧化硅FP244 | 20g |
| 甘油 | 360g |
| 葡萄糖 | 667g |
一种氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂，其制备方法如下：
(1)精密称取氟苯尼考原料药500克、聚乙烯吡咯烷酮K30 480克、介孔二氧化硅20克，将氟苯尼考原料药与辅料充分混匀后加入360克甘油作为增塑剂，将甘油与各组分充分混匀经热熔挤出机进行热熔挤出。
(2)通过热熔挤出机制备固体分散体，热熔挤出温度为150℃，转速40rpm，挤出物通过万能粉碎机粉碎后过250目筛网。
(3)称取过250目筛后的氟苯尼考固体分散体333克加入667克葡萄糖进行研磨混合，即得到氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂。
经DSC测定，制剂为无定型。使用百特测定制剂粒径，平均粒径为2.683μm，制剂外观均一良好，分散于水中水溶性良好，可维持稳定混悬，24h以上无明显沉淀且沉降容积比大于0.9。
实施例10
处方组成：
| 氟苯尼考 | 500g |
| 聚乙烯吡咯烷酮K30 | 470g |
| 介孔二氧化硅XDP3050 | 30g |
| 水 | 235g |
| 葡萄糖 | 500g |
一种氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂，其制备方法如下：
(1)精密称取氟苯尼考原料药500克、聚乙烯吡咯烷酮K30 470克、介孔二氧化硅30克，将氟苯尼考原料药与辅料充分混匀后加入235克水作为增塑剂，将水与各组分充分混匀经热熔挤出机进行热熔挤出。
(2)通过热熔挤出机制备固体分散体，热熔挤出温度为150℃，转速40rpm，挤出物通过万能粉碎机粉碎后过250目筛网。
(3)称取过250目筛后的氟苯尼考固体分散体500克加入500克葡萄糖进行研磨混合，即得到氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂。
经DSC测定，制剂为无定型。使用百特测定制剂粒径，平均粒径为2.837μm，制剂外观均一良好，分散于水中水溶性良好，可维持稳定混悬，24h以上无明显沉淀且沉降容积比大于0.9。
实施例11
处方组成：
| 氟苯尼考 | 500g |
| 聚乙烯吡咯烷酮K30 | 470g |
| 介孔二氧化硅FP244 | 30g |
| 丙二醇 | 235g |
| 葡萄糖 | 600g |
一种氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂，其制备方法如下：
(1)精密称取氟苯尼考原料药500克、聚乙烯吡咯烷酮K30 470克、介孔二氧化硅30克，将氟苯尼考原料药与辅料充分混匀后加入235克丙二醇作为增塑剂，将丙二醇与各组分充分混匀经热熔挤出机进行热熔挤出。
(2)通过热熔挤出机制备固体分散体，热熔挤出温度为150℃，转速40rpm，挤出物通过万能粉碎机粉碎后过250目筛网。
(3)称取过250目筛后的氟苯尼考固体分散体400克加入600克葡萄糖进行研磨混合，即得到氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂。
经DSC测定，制剂为无定型。使用百特测定制剂粒径，平均粒径为2.795μm，制剂外观均一良好，分散于水中水溶性良好，可维持稳定混悬，24h以上无明显沉淀且沉降容积比大于0.9。
实施例12：氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂溶解度试验
一、主要材料
1.主要试剂及药品
氟苯尼考原料药、氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂(由实施例1制得，氟苯尼考含量25％)、25％氟苯尼考预混剂(佰高威盛)、25％氟苯尼考制剂(纽氟罗)。
2.主要试验设备
恒温水浴振荡器、高效液相色谱仪。
二、试验方法
分别取四种试验药品适量加入5mL蒸馏水制成过饱和溶液，晃动使固体充分接触溶媒后置于恒温水浴振荡器中(37±0.5)℃振摇24小时，吸取上层溶液，用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液采用HPLC法测定含量，计算溶解度。HPLC参数如下：
流动相：乙腈：水：冰醋酸＝33：66：1；检测波长：268nm；柱温：30℃；流速：1.0mL/min。
溶解度测定结果如下：
| 名称 | 溶解度(mg/ml) |
| 原料药 | 1.1 |
| 实施例1 | 4.66 |
| 纽氟罗 | 1.51 |
| 佰高威盛 | 1.68 |
实施例13：氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂溶出度试验
一、主要材料
1.主要试剂及药品
氟苯尼考原料药、氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂(由实施例1制得，氟苯尼考含量25％)、25％氟苯尼考预混剂(佰高威盛)、25％氟苯尼考制剂(纽氟罗)。
2.主要试验设备
溶出仪、紫外可见分光光度计。
二、溶出度测定结果
如图3所示，由试验结果可知，本发明制备的可混饮无定型固体分散体制剂溶解度和溶出速度明显高于市售氟苯尼考制剂，溶解度较原料药提高了4.24倍，药物溶出度显著提高且溶出时间缩短，说明氟苯尼考制成无定型制剂后，其水溶性和溶出速度明显得到提高，水溶性载体进入胃肠道后，迅速溶解，药物快速释放出粒径更小的颗粒，从而产生高效和速效作用，处方中添加的介孔硅作为重结晶抑制剂，最大程度上增加溶解度，制备出具有良好溶出效果的固体分散体。
将制备的固体分散体加入葡萄糖混合均匀缩小了药物在水中分散的时间，且成功的解决了氟苯尼考适口性差的问题，掩盖了药物的苦味，提高了动物的食欲进而提高了生物利用度。本发明所述制剂制备工艺简单，使用方便，适合规模化生产使用。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (10)
1.一种氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂，其特征在于：所述制剂主要由氟苯尼考原料药、载体材料、结晶抑制剂、增塑剂和保护剂制成，所述制剂采用热熔挤出技术制备得到。
2.根据权利要求1所述的氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂，其特征在于：所述制剂为无定型状态，优选地，平均粒径小于3μm。
3.根据权利要求1所述的氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂，其特征在于：所述载体材料选自亲水性高分子，优选地，所述亲水性高分子选自以下一种或多种：羟丙基甲基纤维素(HPMC-E5)、羟丙基纤维素(HPC)或聚乙烯吡咯烷酮K30，优选地，在所述制剂中，亲水性高分子与氟苯尼考原料药的重量比为45-49：50。
4.根据权利要求1所述的氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂，其特征在于：所述结晶抑制剂选自以下一种或两种：介孔二氧化硅FP244或介孔二氧化硅XDP3050，优选地，在所述制剂中，结晶抑制剂与氟苯尼考原料药的重量比为1-5：50。
5.根据权利要求1所述的氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂，其特征在于：所述增塑剂选自以下一种或多种：水、甘油、丙二醇或PEG400-6000，优选地，在所述制剂中，增塑剂与载体材料的重量比为1：1-5。
6.根据权利要求1所述的氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂，其特征在于：所述保护剂选自水溶性甜味剂，优选地，所述水溶性甜味剂选自以下一种或多种：葡萄糖、麦芽糊精或蔗糖，优选地，在所述制剂中，所述水溶性甜味剂与经热熔挤出技术制备的氟苯尼考固体分散体的重量比为1-2：1。
7.权利要求1至6中任一项所述的氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：将氟苯尼考原料药、载体材料、结晶抑制剂和增塑剂充分混匀后，经热熔挤出技术制备氟苯尼考无定型固体分散体，粉碎过筛后加入保护剂研磨混合制备氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
(1)按处方量称量氟苯尼考原料药、载体材料和结晶抑制剂，充分混匀，加入处方量的增塑剂再混匀后经热熔挤出机挤出得到固体分散体，将所述固体分散体经万能粉碎机粉碎后过筛；
(2)按处方量称量过筛后的氟苯尼考固体分散体和保护剂，研磨混合均匀后即得到氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂。
9.根据权利要求7或权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述热熔挤出机挤出温度为140-160℃，进料口温度为120-140℃，出料口温度为90-100℃，转速为30-50rpm，所述固体分散体粉碎后过筛的筛网目数选自150目、200目或250目。
10.权利要求1至6中任一项所述的制剂或者采用权利要求7至9中任一项所述的制备方法制备得到的制剂在制备治疗禽畜细菌感染性疾病的兽药中的用途。
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Citations (4)
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| US20050058705A1 (en) * | 2002-03-06 | 2005-03-17 | Remon Jean Paul | Immediate release pharmaceutical granule compositions and a continuous process for making them |
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| CN113750050A (zh) * | 2021-10-13 | 2021-12-07 | 杭州艾贝德生命科技研究院有限公司 | 一种热熔挤出制备氟苯尼考固体分散体的方法 |
-
2022
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