CN104873495A - 一种治疗呼吸道炎症的厄多司坦组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗呼吸道炎症的厄多司坦组合物，涉及医药技术领域。该组合物由厄多司坦、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、聚山梨酯80、纯化水、二氧化硅制成。所述的厄多司坦为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所述，是一种不同于现有技术报道的厄多司坦，经试验发现，该厄多司坦新晶型化合物具有较好的溶解性和较高的稳定性，制成的胶囊非常适合临床应用。

Description

一种治疗呼吸道炎症的厄多司坦组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗呼吸道炎症的厄多司坦组合物。

背景技术

痰是呼吸道炎症的产物，可刺激呼吸道粘膜，引起咳嗽及哮喘，并可加重感染。急慢性支气管炎或慢性肺病患者呼吸衰竭时，如病人痰液粘稠度过高或形成痰栓，可阻塞呼吸道而导致窒息。因此，使用粘痰调节剂，使患者粘痰溶解，变稀，粘度降低，加速呼吸道粘膜纤毛运动，改善转运功能，具有十分重要的意义。

目前上市的粘痰调节剂如溴己新、巯乙磺酸钠、羧甲斯坦等，均具有不同程度的粘痰调节作用，但其药理或临床上存在一些缺陷。分子结构中游离的巯基会吸附胃肠道粘蛋白，口服后会产生胃肠道局部损伤，副作用较大，会减弱青霉素、头孢类抗生素、红霉素、四环素等的抗菌活性，不宜联合用药，对某些呼吸参数如痰粘度等的改善效力不高等。

厄多司坦是一种前体药物，其结构中带有非游离的封闭的巯基，对局部粘蛋白无活性作用，口服后经代谢产生三个含有游离巯基的代谢产物而发挥药理作用，因而口服后无明显胃肠道副作用。实验证明，厄多司坦体内代谢物能使支气管分泌物中粘蛋白的二硫键断裂，并改变分泌物组成和流变学性质，降低痰液粘度，改善受抑制的呼吸功能，本品能清除自由基，有效保护a1-抗胰蛋白酶免受烟、尘诱发的氧化灭活作用，防止对肺弹性蛋白及中性粒细胞的损伤。本品还能明显增加IgA/白蛋白、乳铁蛋白/白蛋白的比值，减弱局部炎症，增强和改善抗生素对支气管粘膜的渗透作用，有利于呼吸道各种炎症的治疗。国外临床临床研究显示：与同类产品如乙酰半胱氨酸、羧甲斯坦、氨溴索等比较，本品对急慢性支气管炎具有很好的疗效，对某些呼吸功能参数的改善更为有效，大剂量给药未发生药物蓄积，肝、肾功能中度障碍对本品药动学特征无明显改变。

厄多司坦的水溶性较差，在人体内的有效生物利用率低，而药物在体内吸收速度常常由溶解的快慢而决定，固体制剂中的药物在被吸收前，必须经过崩解和溶解然后转为溶液的过程，如果药物不易从制剂中释放出来或药物的溶解速度极为缓慢，则该制剂中药物的吸收速度或程度就有可能存在问题。

现有的解决厄多司坦水溶性差的途径主要包括改变剂型，如CN101606931B将其制成分散片，上述制剂虽然在一定程度上改善了药物的水溶性，但是也存在不少缺陷。因此，有必要提供一种性能改善的厄多司坦化合物。

本发明人从厄多司坦固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种厄多司坦化合物晶体，经过试验惊喜地发现，该厄多司坦新晶型化合物具有较好的溶解性和较高的稳定性，制成的胶囊非常适合临床应用。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种治疗呼吸道炎症的厄多司坦组合物。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

本发明涉及一种治疗呼吸道炎症的厄多司坦组合物，其特征在于，所述的组合物由厄多司坦、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、聚山梨酯80、纯化水、二氧化硅制成；所述的厄多司坦为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

优选地，以重量份计，本发明厄多司坦组合物由3重量份的厄多司坦、0.5-0.7重量份的乳糖、0.7-0.9重量份的微晶纤维素、0.02-0.04重量份的羟丙甲纤维素、0.01-0.03重量份的聚山梨酯80、1.4-1.6重量份的纯化水、0.1-0.3重量份的二氧化硅制成。

优选地，以重量份计，本发明厄多司坦组合物由3重量份的厄多司坦、0.6重量份的乳糖、0.8重量份的微晶纤维素、0.03重量份的羟丙甲纤维素、0.02重量份的聚山梨酯80、1.5重量份的纯化水、0.2重量份的二氧化硅制成。

 本发明厄多司坦组合物的制备方法包括以下步骤：

1）根据处方量称量原辅料；

2）配制羟丙甲纤维素溶液：将纯化水置于不锈钢桶中，加入羟丙甲纤维素和聚山梨酯80，待全部溶解备用；

3）混合制粒：将厄多司坦、乳糖、微晶纤维素加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入已配制好的羟丙甲纤维素溶液，湿混100-150秒制软材，选择尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；

4）干燥：设置沸腾干燥机进风温度，干燥至水分＜3.0%，干燥后选择尼龙网安装在摇摆式颗粒机中整粒；

5）总混：将整粒后的干颗粒和外加辅料二氧化硅加入到混合机中，设置电机运转频率，开启混合机混合15分钟；

6）用全自动胶囊填充机灌装，确保装量差异符合规定；

7）包装。

优选地，所述步骤3）和步骤4）中所述尼龙网为14目。

优选地，所述步骤4）中所述沸腾干燥机进风温度为60℃。

 优选地，所述步骤5）中电机运转频率200r/min。

本发明组合物中的厄多司坦晶体的制备方法包括以下步骤：

1）取厄多司坦粗品，加入15-25℃的体积为厄多司坦重量10-15倍的甲醇溶液中；

2）厄多司坦粗品溶清后，加入活性炭脱色，过滤；

3）在0.5-0.7KW的超声场下向步骤2）所得的滤液中滴加体积为厄多司坦重量8-10倍丙酮和二氯甲烷的混合溶剂，丙酮和二氯甲烷的体积比为3:2,至结晶析出；

4）关闭超声场，以10-15℃/小时的速度降温至-5℃，静置3-5小时，过滤，35-45℃、减压干燥3-5小时得到所述的厄多司坦晶体。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：

先将厄多司坦粗品加入到特定稳定和体积的甲醇溶液中，溶清后，在特定超声场的作用下，选择混合溶剂丙酮和二氯甲烷，优选丙酮和二氯甲烷的体积比为3:2，体积为厄多司坦重量8-10倍，至结晶析出。再以10-15℃/小时的速度降温至-5℃，过滤，减压干燥得到厄多司坦晶体化合物。该厄多司坦晶体化合物的水溶性相比现有技术的厄多司坦固体而言，其溶解性能有所提高，且稳定性以及其他性能也保持良好。

本发明提供的厄多司坦晶体的化学性质稳定，水溶性有很大的提高，且具有较高的稳定性，制成的胶囊非常适合临床应用。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的厄多司坦晶体的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。

实施例1：厄多司坦晶体的制备

1）取厄多司坦粗品，加入15-25℃的体积为厄多司坦重量10-15倍的甲醇溶液中；

2）厄多司坦粗品溶清后，加入活性炭脱色，过滤；

3）在0.5-0.7KW的超声场下向步骤2）所得的滤液中滴加体积为厄多司坦重量8-10倍丙酮和二氯甲烷的混合溶剂，丙酮和二氯甲烷的体积比为3:2,至结晶析出；

4）关闭超声场，以10-15℃/小时的速度降温至-5℃，静置3-5小时，过滤，35-45℃、减压干燥3-5小时得到所述的厄多司坦晶体。

制备得到的厄多司坦晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，高效液相色谱测定其纯度为99.99%。

实施例2：厄多司坦胶囊的制备，步骤如下：

处方如表1：以重量份计

表1厄多司坦胶囊处方

 制备方法：

1）根据处方量称量原辅料；

2）配制羟丙甲纤维素溶液：将纯化水置于不锈钢桶中，加入羟丙甲纤维素和聚山梨酯80，待全部溶解备用；

3）混合制粒：将厄多司坦、乳糖、微晶纤维素加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入已配制好的羟丙甲纤维素溶液，湿混100-150秒制软材，选择14目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；

4）干燥：设置沸腾干燥机进风温度为60℃，干燥至水分＜3.0%，干燥后选择14目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中整粒；

5）总混：将整粒后的干颗粒和外加辅料二氧化硅加入到混合机中，设置电机运转频率为200r/min，开启混合机混合15分钟；

6）用全自动胶囊填充机灌装，确保装量差异符合规定；

7）包装。

实施例3：厄多司坦胶囊的制备，步骤如下：

处方如表2：以重量份计

表2 厄多司坦胶囊处方

制备方法：

1）根据处方量称量原辅料；

2）配制羟丙甲纤维素溶液：将纯化水置于不锈钢桶中，加入羟丙甲纤维素和聚山梨酯80，待全部溶解备用；

3）混合制粒：将厄多司坦、乳糖、微晶纤维素加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入已配制好的羟丙甲纤维素溶液，湿混100-150秒制软材，选择14目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；

4）干燥：设置沸腾干燥机进风温度为60℃，干燥至水分＜3.0%，干燥后选择14目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中整粒；

5）总混：将整粒后的干颗粒和外加辅料二氧化硅加入到混合机中，设置电机运转频率为200r/min，开启混合机混合15分钟；

6）用全自动胶囊填充机灌装，确保装量差异符合规定；

7）包装。

实施例4：厄多司坦胶囊的制备，步骤如下：

处方如表3：以重量份计

表3 厄多司坦胶囊处方

制备方法：

1）根据处方量称量原辅料；

2）配制羟丙甲纤维素溶液：将纯化水置于不锈钢桶中，加入羟丙甲纤维素和聚山梨酯80，待全部溶解备用；

3）混合制粒：将厄多司坦、乳糖、微晶纤维素加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入已配制好的羟丙甲纤维素溶液，湿混100-150秒制软材，选择14目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；

4）干燥：设置沸腾干燥机进风温度为60℃，干燥至水分＜3.0%，干燥后选择14目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中整粒；

5）总混：将整粒后的干颗粒和外加辅料二氧化硅加入到混合机中，设置电机运转频率为200r/min，开启混合机混合15分钟；

6）用全自动胶囊填充机灌装，确保装量差异符合规定；

7）包装。

实验例1：

本实验例是本发明产品的稳定性试验

1、加速试验

取实施例1的三批产品，于温度为40±2℃、相对湿度为75±5%的条件下放置6个月，分别于0、1、2、3、6月末取样一次，按重点考察项目进行测定，见表4。

表4、加速试验结果（温度40±2℃，相对湿度75%±5%）

结果表明，本品在温度为40±2℃、相对湿度为75±5%条件下放置6个月，有关物质含量低，各指标均无明显变化，本品质量稳定性好。

2、长期试验

取实施例1产品，于温度为25℃、相对湿度为60%±10%放置，分别于0、3、6、 9、12、18、24个月末取样测定。根据“质量标准”项下有关规定测定性状、含量和有关物质，记录结果（结果见下表5），并与同批0月记录比较。

表5、长期试验结果（温度25±2℃、相对湿度60%±5%）

通过长期试验结果表明：本发明的厄多司坦化合物在温度为25±2℃，相对湿度为 60%±5%的条件下放置24个月稳定，各项指标无明显变化。

实验例2：

本实验例进行测试本发明实施例1的3批样品厄多司坦化合物的水溶性进行实验，与市售厄多司坦相比。具体实验方法为：在带有恒温夹套的小容量瓶中加入适量的蒸馏水，在25℃下加入厄多司坦至不再溶解为止，启动电磁搅拌器，恒温下持续搅拌，在实验过程中体系始终处于两相共存的状态，70分钟后体系的液相中厄多司坦的浓度即为该温度下的溶解度。在2小时后进行取样分析，取相邻两次结果相近的平均值作为实验测定值，取样前，为了使固液充分分离，停止搅拌后，未溶的厄多司坦沉淀到小容量瓶的底部，用注射器抽取少量上部清液，用0.45微米的滤头过滤，从滤液中取样品，通过HPLC测出厄多司坦的含量，具体见表6。

表6室温下本发明厄多司坦化合物的水溶性

从上表分析，本发明提供的厄多司坦化合物的水溶性大大提高。

Claims (7)

1.一种治疗呼吸道炎症的厄多司坦组合物，其特征在于，所述的组合物由厄多司坦、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、聚山梨酯80、纯化水、二氧化硅制成；所述的厄多司坦为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

2.根据权利要求1所述的厄多司坦组合物，其特征在于，以重量份计，所述的组合物由3重量份的厄多司坦、0.5-0.7重量份的乳糖、0.7-0.9重量份的微晶纤维素、0.02-0.04重量份的羟丙甲纤维素、0.01-0.03重量份的聚山梨酯80、1.4-1.6重量份的纯化水、0.1-0.3重量份的二氧化硅制成。

3.根据权利要求1所述的厄多司坦组合物，其特征在于，以重量份计，所述的组合物由3重量份的厄多司坦、0.6重量份的乳糖、0.8重量份的微晶纤维素、0.03重量份的羟丙甲纤维素、0.02重量份的聚山梨酯80、1.5重量份的纯化水、0.2重量份的二氧化硅制成。

4.根据权利要求1所述的厄多司坦组合物，其特征在于，所述的组合物的制备方法包括以下步骤：

1）根据处方量称量原辅料；

2）配制羟丙甲纤维素溶液：将纯化水置于不锈钢桶中，加入羟丙甲纤维素和聚山梨酯80，待全部溶解备用；

3）混合制粒：将厄多司坦、乳糖、微晶纤维素加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入已配制好的羟丙甲纤维素溶液，湿混100-150秒制软材，选择尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；

4）干燥：设置沸腾干燥机进风温度，干燥至水分＜3.0%，干燥后选择尼龙网安装在摇摆式颗粒机中整粒；

5）总混：将整粒后的干颗粒和外加辅料二氧化硅加入到混合机中，设置电机运转频率，开启混合机混合15分钟；

6）用全自动胶囊填充机灌装，确保装量差异符合规定；

7）包装。

5.根据权利要求4所述的厄多司坦组合物，其特征在于，所述步骤3）和步骤4）中尼龙网为14目。

6.根据权利要求4所述的厄多司坦组合物，其特征在于，所述步骤4）中沸腾干燥机进风温度为60℃。

7.根据权利要求4所述的厄多司坦组合物，其特征在于，所述步骤5）中电机运转频率200r/min。