CN110124046A - 一种氧化石墨烯负载双氯芬酸二乙胺及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种氧化石墨烯负载双氯芬酸二乙胺及其制备方法。所述的氧化石墨烯负载双氯芬酸二乙胺是通过非共价键作用将双氯芬酸二乙胺负载到氧化石墨烯片层上，得到的氧化石墨烯/双氯芬酸二乙胺复合物。制备方法如下：将氧化石墨烯固体溶于蒸馏水中，超声溶解得到氧化石墨烯溶液，将双氯芬酸二乙胺溶于水中，超声溶解，得双氯芬酸二乙胺溶液，在搅拌条件下，将双氯芬酸二乙胺溶液缓慢的滴加到氧化石墨烯溶液中，遮光反应，并且继续搅拌，得到反应液；离心、洗涤；预冻、冷冻干燥得到目标产物。本发明制备方法操作简单，产生污染较少，得到产物药物负载量较高，稳定性较好，具有很好的临床研究应用价值。

Description

一种氧化石墨烯负载双氯芬酸二乙胺及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种氧化石墨烯负载双氯芬酸二乙胺及其制备方法。
背景技术
氧化石墨烯(GO)是石墨烯的重要衍生物之一。具有水溶性好、稳定性好、毒性小等优点，广泛用于药物传递系统。氧化石墨烯的芳香结构使其表面可提供大量π-π结合位点，能与同样具有π-π共轭或芳香结构的分子结合；氧化石墨烯表面的羟基、羧基等活性基团，易与药物分子形成氢键实现药物负载。
双氯芬酸二乙胺(DDEA)是双氯芬酸的二乙胺盐，属于非甾体抗炎药。为前列腺素合成抑制剂，具有抗炎、镇痛作用。用于治疗各种关节炎、软组织风湿病和其他相关疼痛性疾病。双氯芬酸二乙胺口服给药胃肠道吸收良好，但具有肝脏首过效应，进入体循环的剂量只有给药剂量的50％左右，并且口服制剂对胃肠道刺激性较大，易产生胃肠道不良反应，长期给药易导致消化道出血和胃溃疡。因此双氯芬酸二乙胺目前上市主要剂型为乳胶剂，以外部给药为主。双氯芬酸二乙胺盐经皮给药起效时间快，且能避免对胃肠的刺激及首过效应，但存在给药时剂量不易控制、易弄脏衣物、持续时间有限等问题。因此，寻找一种给药剂量易控制、双氯芬酸二乙胺的经皮给药的方法是急需解决的问题。
发明内容
本发明为改变氧化石墨烯的给药途径，提供一种氧化石墨烯负载外用药物双氯芬酸二乙胺及其制备方法，本发明通过非共价键吸附实现双氯芬酸二乙胺在氧化石墨烯上的负载，制备得到氧化石墨烯负载的双氯芬酸二乙胺复合物氧化石墨烯/双氯芬酸二乙胺(DDEA/GO)。
本发明采用的技术方案是：一种氧化石墨烯负载双氯芬酸二乙胺，所述的氧化石墨烯负载双氯芬酸二乙胺是通过非共价键作用将双氯芬酸二乙胺负载到氧化石墨烯片层上，得到的氧化石墨烯/双氯芬酸二乙胺复合物。
上述的一种氧化石墨烯负载双氯芬酸二乙胺的制备方法，包括如下步骤:
1)将氧化石墨烯固体溶于蒸馏水中，超声溶解得到氧化石墨烯溶液，置于烧杯中待用；将双氯芬酸二乙胺溶于水中，超声溶解，得双氯芬酸二乙胺溶液，在搅拌条件下，将双氯芬酸二乙胺溶液缓慢的滴加到氧化石墨烯溶液中，遮光反应，并且继续搅拌，得到反应液；
2)将步骤1)中反应液放入离心管中，离心、洗涤；
3)将步骤2)中洗涤后所得产物置于冰箱中进行预冻；预冻后转移至冻干机中，真空冷冻干燥，得到氧化石墨烯/双氯芬酸二乙胺复合物。
优选地，上述的一种氧化石墨烯负载双氯芬酸二乙胺的制备方法，步骤1)中，所述的氧化石墨烯溶液的浓度为0.3-1.0mg/mL。
优选地，上述的一种氧化石墨烯负载双氯芬酸二乙胺的制备方法，步骤1)中，所述的双氯芬酸二乙胺溶液的浓度为0.9-6.75mg/mL。
优选地，上述的一种氧化石墨烯负载双氯芬酸二乙胺的制备方法，步骤1)中，双氯芬酸二乙胺与氧化石墨烯的质量比为1.5:1-1:5。
优选地，上述的一种氧化石墨烯负载双氯芬酸二乙胺的制备方法，步骤1)中，所述的遮光反应的温度为20-25℃，搅拌速度为30-100rpm，搅拌时间为0-180min。
优选地，上述的一种氧化石墨烯负载双氯芬酸二乙胺的制备方法，步骤2)中，离心温度为4-6℃，离心时间为5-10min，离心转速为5000～10000r/min。
优选地，上述的一种氧化石墨烯负载双氯芬酸二乙胺的制备方法，步骤3)中，所述的预冻温度为-80～-90℃，预冻时间为12-15h。
优选地，上述的一种氧化石墨烯负载双氯芬酸二乙胺的制备方法，步骤3)中，所述的真空冷冻干燥的温度为-30～-60℃，真空冷冻干燥的时间为48-72h。
本发明的有益效果是：
1.本发明的载体材料氧化石墨烯有较大的比表面积，具有苯环及含氧基团，可通过非共价键吸附作用与含有芳环、氨基和羧基的双氯芬酸二乙胺结合，将药物吸附于氧化石墨烯表面，不改变药物原有物理化学性质，且具有较高载药量。
2.本发明采用外用制剂双氯芬酸二乙胺为模型药物，将氧化石墨烯作为外用制剂的载体，改变了传统氧化石墨烯载体口服给药的方式，克服了氧化石墨烯口服给药生物利用度低的缺点。
3.本发明的载体材料氧化石墨烯水溶性较好，稳定性较强，模型药物双氯芬酸二乙胺可在水中微溶，制备过程中没有其他有机溶剂参与，避免因有机溶剂参与带来的危害。
4.将药物负载到载体材料氧化石墨烯上，使得药物释放缓慢稳定，可以避免药物的快速吸收导致的副作用，可以用来改善临床给药方式。载体氧化石墨烯与模型药物双氯芬酸二乙胺结合反应较快，DDEA/GO复合物制备方法操作简单，产生污染较少，得到产物药物负载量较高，稳定性较好，具有很好的临床研究应用价值。
附图说明
图1为DDEA紫外全扫图。
图2为DDEA标准曲线。
图3为实施例2GO与DDEA不同质量比DDEA/GO中DDEA负载量。
图4为实施例2GO与DDEA不同质量比DDEA/GO中DDEA包封率。
图5为实施例3DDEA/GO中DDEA负载量随反应时间变化图。
图6为实施例3DDEA/GO中DDEA包封率随反应时间变化图。
图7为GO透射电镜图。
图8为DDEA/GO透射电镜图。
具体实施方式
实施例1氧化石墨烯负载双氯芬酸二乙胺
(一)制备方法：
1)将9mg氧化石墨烯固体溶于28mL蒸馏水中，超声溶解得到氧化石墨烯溶液置于烧杯中待用；将6mg双氯芬酸二乙胺溶于2mL水中，超声溶解，得双氯芬酸二乙胺溶液，在搅拌条件下，将双氯芬酸二乙胺溶液缓慢的滴加到氧化石墨烯溶液中，在20℃下遮光反应，以30rpm的转速继续搅拌1h，得到反应液；
2)将步骤1)中反应液放入50mL离心管中，在4℃下，用高速台式冷冻离心机离心(5000rpm，5min)、洗涤，收集上清液，用0.45μm有机滤膜过滤后转移到高效液相进样瓶中，密封于4℃冰箱储存待用；
3)将步骤2)中沉淀物于-80℃冰箱预冻12h；预冻后样品转移至冻干机中，在-60℃下，真空冷冻干燥24h，得到产物DDEA/GO。
(二)检测
1.DDEA/GO负载量与包封率的测定
1)双氯芬酸二乙胺(DDEA)紫外全扫
精密称定5mg双氯芬酸二乙胺(DDEA)于50mL容量瓶中，用甲醇定容，分别取上述溶液2.5mL于25mL容量瓶中，用甲醇定容，得到10μg/mL的双氯芬酸二乙胺(DDEA)标准溶液，以甲醇为空白对照品，用紫外分光光度仪在200nm～400nm波长范围内对双氯芬酸二乙胺(DDEA)溶液进行紫外光谱全扫描，结果如图1所示，得到双氯芬酸二乙胺(DDEA)的最大吸收波长为282nm。
2)双氯芬酸二乙胺(DDEA)标准曲线的建立：
精密称取双氯芬酸二乙胺(DDEA)25mg，置于25mL容量瓶中，蒸馏水溶解并定容，得浓度1000μg/mL的贮备液。精密移取0.1，0.2，0.5，1，1.5，2mL置于10mL容量瓶中，蒸馏水定容至刻度，摇匀，作为标准溶液。依次进样20μL，按照上述色谱条件测定峰面积A。以测得的样品峰面积(A)作为纵坐标Y，样品实际浓度(C，ug/mL)作为横坐标X，线性回归，计算得到双氯芬酸二乙胺(DDEA)的标准曲线回归方程为：y＝33.824x-150.52(R2＝0.9999)，结果如图2所示，双氯芬酸二乙胺(DDEA)在10～200μg/mL范围内具有良好的线性关系。
3)DDEA/GO负载量与包封率的测定
双氯芬酸二乙胺(DDEA)高效液相色谱条件为：
色谱柱：InertSustain-C18(4.6×250nm，5μm)；流动相：甲醇:4％冰醋酸＝80:20；流速：1.0mL/min；柱温：40℃；检测波长：双氯芬酸二乙胺的最大吸收波长282nm；进样量：20μL。
将(一)中，步骤2)中离心收集的上清液在高效液相色谱条件下进行测定，并代入线性回归方程计算得到上清液中未载上的游离药物浓度C1。DDEA/GO负载量(LE％)与包封率(EE％)计算公式如下：
其中，M1代表GO质量；M2代表总投入药量；C1代表游离药物浓度；L1代表溶液体积。
采用(一)中所述制备方法制备了三个批次的DDEA/GO，依次为2019-4-2、2019-4-3、2019-4-4，测定其包封率及负载量，结果如表1、表2所示。
表1 DDEA/GO的包封率(n＝3)
表2 DDEA/GO的负载量(n＝3)
从表1中可以看出，三个批次的DDEA/GO的包封率分别为87.03％、86.41％、86.13％，平均值为86.52％，说明在DDEA和GO到达最佳比例时，所投DDEA总量的86.52％负载到GO上，药物利用率较高。
从表2中可以看出，三个批次的DDEA/GO的负载量分别为36.72％、36.55％、36.48％，平均值为36.58％，结果表明在DDEA和GO达到最佳比例时，DDEA/GO复合物中DDEA的平均含量为36.58％，复合物中药物含量较高，说明GO对DDEA的负载效果较好。
2.形状表征
采用透射电镜观察制剂形态。图7和8分别为氧化石墨烯和DDEA/GO透射电镜图。由图可见，氧化石墨烯和DDEA/GO均为片层状结构，分散良好。
实施例2氧化石墨烯与双氯芬酸二乙胺的比例对DDEA/GO包封率及负载量的影响
1)分别称取1.8mg、4.5mg、6mg、9mg、13.5mg双氯芬酸二乙胺各自溶于2mL蒸馏水中，在搅拌(20℃，30rpm)条件下，分别缓慢滴加到氧化石墨烯水溶液(氧化石墨烯：9mg，水：28mL)中，遮光反应，持续搅拌24h。
2)将上述反应液4℃离心10分钟(5000r/min)，沉淀用水洗涤后再次离心(5000rpm，5min)，反复洗涤三次后将沉淀物冻干，得到产物DDEA/GO，收集上清液，用0.45μm有机滤膜过滤后转移进高效液相进样瓶中，密封于4℃冰箱储存待用。
3)采用高效液相色谱法测定
利用高效液相测定步骤2)上清液中药物浓度，并计算不同药物和载体比例下的负载量和包封率，结果如图3和4所示。综合考量当双氯芬酸二乙胺(DDEA)与氧化石墨烯(GO)投料比例为1：1.5时，负载效果最为理想。此时载药量为36.24％，包封率为85.25％。
实施例3氧化石墨烯与双氯芬酸二乙胺的反应时间对DDEA/GO包封率及负载量的影响
1)分别称取八份6mg双氯芬酸二乙胺各自溶于2mL蒸馏水中，在搅拌(20℃，30rpm)条件下，分别缓慢滴加到氧化石墨烯水溶液(氧化石墨烯：9mg，水：28mL)中，遮光反应，分别搅拌0min、5min、10min、20min、30min、60min、120min、180min。
2)将上述反应液4℃离心10分钟(5000r/min)，沉淀用水洗涤后再次离心(5000rpm，5min)，反复洗涤三次后将沉淀物冻干，得到产物DDEA/GO，收集各自上清液，用0.45μm有机滤膜过滤后转移进高效液相进样瓶中，密封于4℃冰箱储存待用。
3)利用高效液相测定步骤2)上清液中药物浓度，并计算不同反应时间的负载量和包封率，结果如5和6所示。由图可知，反应可以在短时间内快速达到平衡，反应30min左右接近平衡，反应1h完全达到平衡。初始阶段反应速率较高，曲线变化率较大。这主要是因为在反应的初始阶段，一方面溶液中DDEA浓度较高，另一方面载体氧化石墨烯(GO)表面未被占用的吸附位点较多，因此反应进行较快。此后反应时间的增加，反应速率逐渐减慢，直至达到平衡。

Claims (9)

1.一种氧化石墨烯负载双氯芬酸二乙胺，其特征在于，所述的氧化石墨烯负载双氯芬酸二乙胺是通过非共价键作用将双氯芬酸二乙胺负载到氧化石墨烯片层上，得到的氧化石墨烯/双氯芬酸二乙胺复合物。
2.权利要求1所述的一种氧化石墨烯负载双氯芬酸二乙胺的制备方法，其特征在于：包括如下步骤:
1)将氧化石墨烯固体溶于蒸馏水中，超声溶解得到氧化石墨烯溶液，置于烧杯中待用；将双氯芬酸二乙胺溶于水中，超声溶解，得双氯芬酸二乙胺溶液，在搅拌条件下，将双氯芬酸二乙胺溶液缓慢的滴加到氧化石墨烯溶液中，遮光反应，并且继续搅拌，得到反应液；
2)将步骤1)中反应液放入离心管中，离心、洗涤；
3)将步骤2)中洗涤后所得产物置于冰箱中进行预冻；预冻后转移至冻干机中，真空冷冻干燥，得到氧化石墨烯/双氯芬酸二乙胺复合物。
3.根据权利要求1所述的一种氧化石墨烯负载双氯芬酸二乙胺的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述的氧化石墨烯溶液的浓度为0.3-1.0mg/mL。
4.根据权利要求1所述的一种氧化石墨烯负载双氯芬酸二乙胺的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述的双氯芬酸二乙胺溶液的浓度为0.9-6.75mg/mL。
5.根据权利要求1所述的一种氧化石墨烯负载双氯芬酸二乙胺的制备方法，其特征在于：步骤1)中，双氯芬酸二乙胺与氧化石墨烯的质量比为1.5:1-1:5。
6.根据权利要求1所述的一种氧化石墨烯负载双氯芬酸二乙胺的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述的遮光反应的温度为20-25℃，搅拌速度为30-100rpm，搅拌时间为0-180min。
7.根据权利要求1所述的一种氧化石墨烯负载双氯芬酸二乙胺的制备方法，其特征在于：步骤2)中，离心温度为4-6℃，离心时间为5-10min，离心转速为5000～10000r/min。
8.根据权利要求1所述的一种氧化石墨烯负载双氯芬酸二乙胺的制备方法，其特征在于：步骤3)中，所述的预冻温度为-80～-90℃，预冻时间为12-15h。
9.根据权利要求1所述的一种氧化石墨烯负载双氯芬酸二乙胺的制备方法，其特征在于：步骤3)中，所述的真空冷冻干燥的温度为-30～-60℃，真空冷冻干燥的时间为48-72h。
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