CN105902518A - 一种新型水溶性纳米粒子的制备方法 - Google Patents

一种新型水溶性纳米粒子的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种新型水溶性纳米粒子的制备方法，它是以果胶（PET）为载体，果胶的羧基与熊果酸（UA）的羟基酯化形成高分胶束，再自组装形成纳米粒子PET‑UA·NPs，自组装过程中通过包裹双氢青蒿素疏水药物或10‑羟基喜树碱，形成PET‑UA(DHA)·NPs或PET‑UA(HCPT)·NPs，形成具有核壳结构的纳米粒子。本发明的水溶性纳米粒子的载药量可调，靶向性强，较好的稳定性，生物相容性好，毒性低，具有缓释功能的纳米药物。本发明属于生物制药和纳米技术领域，制备工艺简单，操作方便，周期短。

Description

一种新型水溶性纳米粒子的制备方法
技术领域
本发明属于生物制药和纳米技术领域，涉及药物递送系统，具体涉及一种新型水溶性纳米粒子的制备方法。
背景技术
熊果酸（Ursolic acid，简称UA）、双氢青蒿素（Dihydroartemisinin，简称DHA）难溶于水，直接口服对身体有一定程度的毒副作用，不能针对单一的癌症进行治疗，对癌细胞无识别能力，杀死癌细胞的同时也杀死正常细胞，而且生物利用度较差，这些都限制了UA在药学领域的广泛应用，因此，解决其水溶性的问题、增加药物稳定性、提高对单一癌细胞缓释杀伤能力是UA临床应用的关键。
果胶（Pectin）是存在于植物细胞壁中的多糖类大分子物质。广泛存在于苹果、柑橘等水果中，易于提取，与组织器官有很好的相容性，吸收好，无毒副作用，近年来，针对果胶的巨大医学潜力引起了国内外很多学者对果胶的广泛研究，大多是以辅料的形式携载药物到达病灶或通过改性的方法递送药物，其大分子的扩散性差、易聚集等因素限制果胶的生物医药利用。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种新型水溶性纳米粒子的制备方法，PET-UA在水介质中可自组装形成纳米粒子，解决UA的水溶相差，生物利用度低等问题，自组装过程同时包裹DHA或HCPT，形成PET-UA(DHA)•NPs和PET-UA(HCPT)•NPs，增大系统的载药量，包裹的药物有很宽的选择，大量的疏水性药物都以实现自组装的同时包裹药物，包裹的药物前后对纳米粒子的粒径影响不大，使用果胶为药物载体，靶向性好，载药量高，避免药物的不完全释放和突释情况对患者带来的毒副作用。
一种新型水溶性纳米粒子的制备方法的技术方案如下：
一种新型水溶性纳米粒子的制备方法，其特征在于，以果胶（PET）为载体，果胶的羧基与熊果酸（UA）的羟基酯化形成高分胶束，再自组装形成纳米粒子PET-UA·NPs，自组装过程中通过包裹双氢青蒿素疏水药物或10-羟基喜树碱，形成PET-UA(DHA)·NPs或PET-UA(HCPT)·NPs，形成具有核壳结构的纳米粒子。所述的新型水溶性纳米粒子的具有如下式所示的结构：
式中，所述果胶酯化度50～75%。
所述的一种新型水溶性纳米粒子的制备方法，其纳米粒子中UA的载药量为0. 1%-12%，纳米粒子的质量百分比0.01%-90%，纳米粒子半径10-200nm。
本发明所述的一种新型水溶性纳米粒子的制备方法，包括以下步骤：
（1）取一定量的果胶，缓慢加入冰醋酸、乙酸酐和硫酸，冰浴下反应一段时间，然后升温至50℃，搅拌至溶液澄清，混合物旋蒸，乙醇洗至中性，冷冻干燥，得到乙酰化果胶粉末A；
（2）取一定量的步骤（1）中的粉末A溶于二甲基亚砜（DMSO），果胶与DMSO的固液比1:20～1:50（g/ml），加入激活剂 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC），催化剂4-二甲氨基吡啶（DMAP），按照一定比例加入双氢青蒿素，搅拌反应30～50h，得到反应混合液；
（3）对（2）中反应后的药物进行纯化，向反应后的混合液中加入3V的乙醚/乙醇（1:1，v/v）沉淀，4000rpm离心去上清液，乙醚/乙醇洗涤沉淀5次，离心除去上清液，45℃下真空干燥24h，收集粉末B；
（4）取30mg（3）中的粉末B溶于5ml二甲基亚砜，溶解30min，逐滴滴入高速搅拌的100ml去离子水中，搅拌5min，得到的纳米粒子溶液在PBS溶液中透析12h，每2h换一次透析液，透析膜中的透析液冷冻干燥，得到粉末C，包裹过程是取25mg（3）中冷干物，与5mgDHA或5mgHCPT混合，溶于搅拌的二甲基亚砜中，溶解30min，逐滴滴入高速搅拌的100ml去离子水中，搅拌5min，得到的纳米粒子溶液在PBS溶液中透析12h，每2h换一次透析液，透析膜中的透析液冷冻干燥，分别得到粉末D和E。
优选地，步骤（2）所述的UA与EDC、DMAP的摩尔比为1:0.8:0.2；
优选地，步骤（4）所述的高聚物PET-UA与DHA和HCPT的摩尔比为1:0.5～1:1和1:0.1～1:2；
优选地，步骤（4）所述的UA的载药量为0.1%-12%，纳米粒子的质量百分比0.01%-90%，纳米粒子半径10-200nm；
相对现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明的水溶性纳米粒子的载药量可调，靶向性强，较好的稳定性，生物相容性好，毒性低，具有缓释功能的纳米药物。
附图说明
图1为合成高分子化合物PET-UA的核磁图
图2为纳米粒子的透射电镜形貌图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，对本发明作进一步说明。
实施例1、一种新型水溶性纳米粒子的制备方法：
（1）PET的乙酰化
取1g的PET（酯化度50%～80%），缓慢加入25ml冰醋酸、15ml乙酸酐和0.6ml硫酸，冰浴下反应一段时间，然后升温至50℃，搅拌至溶液澄清，混合物旋蒸，乙醇洗至中性，冷冻干燥，得到乙酰化果胶粉末A。
（2）PET-UA的合成
取（1）中PET 0.1g，缓慢加入含4ml吡啶的25ml圆底烧瓶中，并超声10min，搅拌溶解20min，然后在溶液中加入0.1g激活剂 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）、0.02g催化剂4-二甲氨基吡啶（DMAP），搅拌30min，加入0.1g的UA，水浴反应48h，得到PET-DHA聚合物混合液。
（3）PET-UA的纯化
对（2）中反应后药液进行纯化，向反应后的混合液中加入3V的乙醚/乙醇（1:1，v/v）沉淀，4000rpm离心去上清液，乙醚/乙醇洗涤沉淀5次，离心除去上清液，45℃下真空干燥24h，收集粉末B；
（4）PET-UA与DHA和HCPT的自组装
取30mg（3）中的粉末B溶于5ml二甲基亚砜，溶解30min，逐滴滴入高速搅拌的100ml去离子水中，搅拌5min，得到的纳米粒子溶液在PBS溶液中透析12h，每2h换一次透析液，透析膜中的透析液冷冻干燥，得到粉末C，包裹过程是取25mg（3）中冷干物，与5mgDHA或5mg HCPT混合，溶于搅拌的二甲基亚砜中，溶解30min，逐滴滴入高速搅拌的100ml去离子水中，搅拌5min，得到的纳米粒子溶液在PBS溶液中透析12h，每2h换一次透析液，透析膜中的透析液冷冻干燥，分别得到粉末D和E粒径大小为20～100nm。
实施例2、一种新型水溶性纳米粒子的制备方法：
在本实例中，通过与实施例1相同的合成方法及步骤，PET 0.1g，UA 0.5g，测得粒径大小为20～80nm。
实施例3、一种新型水溶性纳米粒子的制备方法：
在本实例中，通过与实施例1相同的合成方法及步骤，PET 0.1g，UA 0.05g，测得粒径大小为30～130nm。

Claims (6)

1. 一种新型水溶性纳米粒子的制备方法，其特征在于，以果胶（PET）为载体，果胶的羧基与熊果酸（UA）的羟基酯化形成高分胶束，再自组装形成纳米粒子PET-UA·NPs，自组装过程中通过包裹双氢青蒿素疏水药物或10-羟基喜树碱，形成PET-UA(DHA)·NPs或PET-UA(HCPT)·NPs，形成具有核壳结构的纳米粒子。
2.所述的新型水溶性纳米粒子的具有如式Ⅰ所示的结构：
式中，所述果胶酯化度50～75%。
3.如权利要求1所述的一种新型水溶性纳米粒子的制备方法，其特征在于，步骤如下：
（1）将一定量的果胶（PET）与冰醋酸、乙酸酐和硫酸在冰浴下反应，然后升温至50℃，搅拌至溶液澄清，混合物旋蒸，乙醇洗至中性，冷冻干燥，得到乙酰化果胶粉末A；
（2）取一定量的步骤（1）中的粉末A溶于二甲基亚砜（DMSO），果胶与DMSO的固液比1:20～1:50（g/ml），加入激活剂 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC），催化剂4-二甲氨基吡啶（DMAP），按照一定比例加入双氢青蒿素，搅拌反应30～50h，得到反应混合液；
（3）将步骤（2）中得到的反应混合液加乙醚/乙醇（1:1，v/v）沉淀，离心，多次洗涤，沉淀物透析，冷冻干燥，得到粉末B（PET-UA）；
（4）将步骤（3）中粉末B和双氢青蒿素和10-羟基喜树碱分别溶于二甲基亚砜，并滴入去离子水中，所得纳米粒子溶液透析，透析过程每6h换一次PBS液，冷冻干燥，得到所述纳米粒子PET-UA(DHA)·NPs和PET-UA(HCPT)·NPs。
4.如权利要求1、2所述的一种新型水溶性纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述的UA与EDC、DMAP的摩尔比为1:0.8:0.2，高聚物PET-UA与DHA和HCPT的摩尔比为1:0.5～1:1和1:0.1～1:2。
5.如权利要求1、2、3所述的一种新型水溶性纳米粒子的制备方法，其特征在于，其纳米粒子中UA的载药量为0.1%-12%，纳米粒子的质量百分比0.01%-90%，纳米粒子半径10-200nm。
6.如权利要求1、2、3、4所述的一种新型水溶性纳米粒子的制备方法，具有缓释功能、癌靶向性及稳定的粒径大小。
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