CN107412149A - 紫杉醇胃内滞留分子印迹控缓释给药系统及其制备方法 - Google Patents
紫杉醇胃内滞留分子印迹控缓释给药系统及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种紫杉醇胃内滞留分子印迹控缓释给药系统及其制备方法。原料的质量组成：模板分子紫杉醇0.62%‑2.71%；甲基丙烯酸0.53%‑0.62%；二甲基丙烯酸乙二醇酯3.07%‑3.58%；液晶单体2.62%‑9.19%；多面体低聚倍半硅氧烷16.22%‑29.19%；偶氮二异丁腈0.90%‑1.05%；甲苯51.05%‑53.49%；乙腈11.58%‑13.52%。按计量分别将紫杉醇、甲基丙烯酸、液晶单体、多面体低聚倍半硅氧烷、偶氮二异丁腈、二甲基丙烯酸乙二醇酯溶于致孔剂的溶液中；于53℃水浴中反应4 h；研细，先用甲醇:乙酸索氏提取72 h，再用甲醇索氏提取12 h，室温下晾干。本发明物理和化学性质稳定，印迹效果明显，作为药物载体有明显的缓控释效果，同时相比非印迹聚合物，不仅使体外释放具有零级释放模型，同时延长了紫杉醇在体内的代谢时间，提高了药物的生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及一种紫杉醇胃内滞留分子印迹控缓释给药系统，即以紫杉醇为模板，把加入液晶单体和POSS的分子印迹聚合物作为缓控释药物载体，考察了载体材料在体外以及体内释放药物情况，同时开发了以紫杉醇为模板分子的液晶和POSS的印迹载体的制备方法。液晶单体的加入，使分子印迹聚合物（MIPs）具有特异性吸附模板分子的分子识别性能；而多面体低聚倍半硅氧烷是一种新型的有机无机杂化材料，它可以在分子水平上将有机材料和无机材料的优点结合起来，可使聚合物具有高的多孔性和良好的热稳定性，另外这两种物质使聚合物独具漂浮性能。这两种特性使得本发明的药物载体可作为一种新型胃内滞留控缓释给药系统，体外药物释放时间可达到16 h，释放模型为零级释放模型；在体内药代动力学长达12 h。
背景技术
胃内滞留缓释制剂是根据流体动力学平衡原理（Hydrodynamically BalancedSystem HBS）制成的一种特殊缓释剂型，与一般的缓控释剂型不同，这种剂型口服后漂浮在胃内容物之上，在胃内的滞留时间不受胃排空影响，从而延长药物在胃肠道中总的释放时间,增加药物在胃和小肠的吸收,提高治疗窗小的药物的生物利用度,降低毒副作用。其制剂具有如下特点：有一定的强度以抵抗胃蠕动时的压力；一定时间、一定范围内维持制剂的密度小于胃内容物的密度；溶蚀过程应缓慢进行，以维持药物贮库作用。
紫杉醇（PTX）是一种二萜类化合物，最早由太平洋红豆杉的树皮中分离得到。后人对其研究，发现其具有明显地抑制癌细胞的扩散，诱导细胞抗凋亡分子失活，以及激活组织免疫细胞对癌变细胞的吞并，现被广泛用于治疗肺癌、乳腺癌、卵巢癌等癌症，具有广阔的药用价值及市场经济前景。临床常以静脉注射给药，因PTX在水中溶解度极低(<6μg/mL)，现用于临床的PTX制剂多用聚氧乙烯蓖麻油-乙醇(1：1)配制的溶液，用前先稀释，此时因溶剂的转换，PTX易析出沉淀，所用的增溶剂聚氧乙烯蓖麻油易致高敏性、神经毒性、肾毒性、心脏毒性等不良反应，且在给药过程中能溶解静脉输液管中的增塑剂，即使同时使用氢化可的松，过敏反应的发生率仍达到10%-30%，大大限制了其临床应用。
分子印迹技术（molecular imprinting technique, MIT），又称分子烙印，是在模拟自然界中酶-底物及受体-抗体作用的基础之上发展起来的一项合成具有预选择性固定相的技术。该技术制备出具有能在识别位点以及三维空间结构与目标分子完全匹配的三维孔穴的聚合物，由于模板的存在，功能单体与模板分子以互补的形式固定下来，除去模板后的聚合物能专一识别模板分子或与其有类似分子结构的分子，该聚合物为分子印迹聚合物。
将分子印迹聚合物应用于控缓释给药系统具有许多优点，例如载药量大，可制成环境敏感型释放体系，可手性释放；MIPs具有与模板分子特异性结合的位点，特异性好并且可以重复使用；用于制备MIPs的功能单体和交联剂价廉易得，并且制备过程简单不需要特殊的设备，能抵抗很强的机械作用,并在酸、碱、有机溶剂以及高温、高压环境下依然能保持其物理和化学性质的稳定。
发明内容
本发明的目的在于提供一种紫杉醇胃内滞留分子印迹控缓释给药系统及其制备方法。将分子印迹技术应用于缓控释材料，可以明显增加药物缓控释效果，在制备过程中加入液晶单体，不仅降低分子间的交联度，而且大大提高了印迹聚合物的吸附量；另外，由于POSS具有纳米尺寸的笼型结构，POSS的引入，将会阻碍聚合物链的运动，从而大幅度提高了聚合物的热稳定性，强度也得到明显的提高。而且加入这两种物质，聚合物在人工胃液中具有漂浮特征，由此得到的紫杉醇分子印迹聚合物材料与对照组比较具有明显的缓控释效果，同时延长了释药时间。
本发明提供的一种紫杉醇胃内滞留分子印迹控缓释给药系统的原料的质量百分数组成：
紫杉醇 0.62%-2.71%
甲基丙烯酸 0.53%-0.62%
二甲基丙烯酸乙二醇酯 3.07%-3.58%
液晶单体 2.62%-9.19%
多面体低聚倍半硅氧烷 16.22% - 29.19%
偶氮二异丁腈 0.90%-1.05%
甲苯 51.05%-53.49%
乙腈 11.58%-13.52%
上述的各原料的质量组成之和为100 %。
所述的液晶单体为4-甲基苯基双环己基乙烯，4-氰基苯基环己基乙烯，甲基联苯丁烯，4-甲基苯基双环己基丁烯或3-氟-4-氰基苯基环己基乙烯。
本发明提供的上述紫杉醇胃内滞留控缓释给药系统分子印迹聚合物药物载体（材料）的制备方法，采用本体聚合法制备，具体经过下列步骤：
1）按计量分别将模板分子紫杉醇、功能单体甲基丙烯酸、多面体低聚倍半硅氧烷、物理交联剂液晶单体、引发剂偶氮二异丁腈、交联剂二甲基丙烯酸乙二醇酯溶于致孔剂为甲苯与乙腈为致孔剂的溶液中；超声溶解20 min，使之均匀、澄清，除去液体中氧气，封口，于53℃水浴中反应4 h；
2）上述得到的分子印迹聚合物于研钵中研细，先用甲醇:乙酸(v/v, 9:1)索氏提取72h，除去未反应的残留杂质和冲洗除去模板紫杉醇，直到用紫外分光光度法检测不到模板分子。再用甲醇索氏提取12 h，洗脱残留的乙酸；得到的同时含有液晶单体和POSS的紫杉醇分子印迹聚合物，室温下晾干12 h。
所述的紫杉醇胃内滞留分子印迹缓控释药物载体给药系统，以溶解度较低的紫杉醇为模板分子，同时加入了液晶单体和多面体低聚倍半硅氧烷，使制备的聚合物在水介质中具有漂浮性能。
对照组不含液晶单体和POSS的紫杉醇分子印迹聚合物的合成除了不加液晶单体和POSS外，其余步骤同上。
非印迹聚合物的合成除不加模板分子紫杉醇外，其余步骤同上。
本发明提供了紫杉醇胃内滞留分子印迹控缓释给药系统及其制备方法，首次合成了以紫杉醇为模板，同时具有液晶单体和POSS(polyhedral oligomeric silsesquioxane)的低交联稳定性佳的缓控释分子印迹聚合物材料，制备过程简单，容易操作。通过加入液晶单体和POSS合成的紫杉醇控缓释分子印迹聚合物在水介质中立即起漂，能够持续漂浮24 h以上，不会沉降。通过紫杉醇分子印迹聚合物对紫杉醇的平衡吸附实验表明，合成的分子印迹聚合物对紫杉醇具有特异性吸附性能和明显的印迹效果（印迹因子= 4.39）。
通过紫杉醇体外释放实验表明，这种含有液晶单体和POSS的新型紫杉醇胃内滞留控缓释给药系统具有较好的控释性能，与不加模板的印迹聚合物和空白对照组药物释放的时间相比，其稳定释放紫杉醇可达15 h以上。通过对大鼠体内紫杉醇的浓度检测实验表明，含有液晶单体和POSS的紫杉醇分子印迹聚合物与非印迹聚合物、不加液晶单体和POSS空白对照组及商品药物释放的量相比，其稳定释放紫杉醇含量较大，且在12 h内具有较好的缓控释效果。终上所述，本发明制备的以紫杉醇为模板的胃内滞留控缓释给药系统，物理和化学性质稳定，在紫杉醇缓控释给药系统研究领域具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为本发明制备紫杉醇胃内滞留分子印迹控缓释给药系统与不加液晶单体和POSS的空白对照组0h和24h之后的漂浮性能图比较。
图2 为本发明制备载有紫杉醇的液晶POSS胃内滞留控缓释给药系统分子印迹聚合物MIP和非分子印迹聚合物NIP的平衡吸附图。
图3 为本发明制备载有不同浓度紫杉醇的液晶和POSS胃内滞留控缓释给药系统分子印迹聚合物体外的药物释放实验的释放曲线图。
图4 为本发明制备载有紫杉醇的液晶和POSS胃内滞留控缓释给药系统分子印迹聚合物在大鼠体内血药浓度随时间变化的药时曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步详细阐述本发明。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件以及手册中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件；所用的通用设备、材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
多面体低聚倍半硅氧烷（POSS）:
相对分子质量为：943.64
结构式为：
。
实施例1
胃内滞留系统是为了增加药物的吸收，提高生物利用度，延长药物在胃内的滞留时间。为了考察药物的漂浮性能，观察了紫杉醇胃内滞留控缓释给药系统与不加液晶单体和POSS的空白对照组在24h内的漂浮特征。具体操作步骤如下：
a. 以紫杉醇为模板的胃内滞留控缓释给药系统分子印迹药物载体制备方法：
配方如下：（质量百分比）
紫杉醇 1.83%
甲基丙烯酸 0.55%
二甲基丙烯酸乙二醇酯 3.17%
液晶单体 4.51%
多面体低聚倍半硅氧烷 24.17%
偶氮二异丁腈 0.93%
甲苯 52.85%
乙腈 11.99%。
上述的液晶单体为4-甲基苯基双环己基乙烯，4-氰基苯基环己基乙烯，甲基联苯丁烯，4-甲基苯基双环己基丁烯或3-氟-4-氰基苯基环己基乙烯。
1）按计量分别将模板分子紫杉醇、功能单体甲基丙烯酸、多面体低聚倍半硅氧烷、液晶单体、引发剂偶氮二异丁腈、交联剂二甲基丙烯酸乙二醇酯溶于致孔剂为甲苯与乙腈为致孔剂的溶液中；超声溶解10-20 min，使之均匀、澄清，除去液体中氧气，封口，于50-53 ℃水浴中反应2-4 h；
2）上述得到的分子印迹聚合物于研钵中研细，先用甲醇:乙酸(v/v, 9:1)索氏提取48-72 h，除去未反应的残留杂质和冲洗除去模板紫杉醇，直到用紫外分光光度法检测不到模板分子。再用甲醇索氏提取10-12 h，洗脱残留的乙酸；得到的同时含有液晶单体和POSS的紫杉醇分子印迹聚合物，室温下晾干12 h。
对照组不含液晶单体和POSS的紫杉醇分子印迹聚合物的合成除了不加液晶单体和POSS外，其余步骤同上。
非印迹聚合物的合成除不加模板分子紫杉醇外，其余步骤同上。
b. 准确称取含有液晶单体和POSS紫杉醇胃内滞留控缓释给药系统分子印迹聚合物与不加液晶单体和POSS的空白对照组分别放于蒸馏水中，并观察24 h内聚合物的漂浮性质。
结果表明，含有液晶单体和POSS紫杉醇胃内滞留控缓释给药系统分子印迹聚合物 MIP在蒸馏水中起漂，且持续漂浮24 h以上，颗粒完整；而不加液晶单体和POSS的空白对照组在水中立即沉降（见图1）。说明含有液晶单体和POSS紫杉醇胃内滞留控缓释给药系统分子印迹聚合物具有很好的漂浮稳定性。
实施例2
紫杉醇平衡吸附实验研究以紫杉醇为模板的新型分子印迹聚合物对模板分子紫杉醇的特异性吸附性能，为了考察印迹聚合物的对紫杉醇的特异性识别能力，测定了印迹聚合物及非印迹聚合物在0.5~5 mmol / L范围内的吸附等温线。具体操作步骤如下：
a. 同上述方法（实施例1）合成紫杉醇为模板的胃内滞留控缓释给药系统分子印迹药物载体MIP，非印迹聚合物NIP不加模板分子紫杉醇外，其余步骤同MIP的合成。
b. 分别称取干燥的含液晶单体和POSS的新型紫杉醇分子印迹聚合物和非印迹聚合物10.0 mg放入5 mL离心管中，加入2.0 mL浓度在 0.5-5 mmol/L的紫杉醇乙醇溶液，放入振荡器中（功率100 W），室温下振荡5 h，然后将混合液转入高速离心机中以8000 r/min离心10 min，取50 µL的离心上清液，用乙醇稀释至10 mL，用分光光度法在227 nm 波长下测定紫杉醇的平衡浓度。
根据结合前后溶液中紫杉醇浓度的变化计算含有液晶单体和POSS的紫杉醇分子印迹聚合物和非印迹聚合物对紫杉醇的结合吸附量Q e ，计算公式为：
Q e （mmol/g）为聚合物吸附紫杉醇的量, C o 、C e （mmol/l）分别为紫杉醇溶液的初始浓度和达平衡时的浓度，V为加入的吸附母液的体积，M为实验中使用的MIPs 和 NIPs的质量。平行测定3次，取平均值。
以Q e 对C e 作图即可得紫杉醇分子印迹聚合物的吸附等温线。
结果表明，随着吸附母液C o 浓度的增大，以紫杉醇为模板的新型分子印迹聚合物和非印迹聚合物对紫杉醇的吸附量趋于稳定，且含有液晶单体和POSS的紫杉醇分子印迹聚合物对于紫杉醇的吸附量明显大于非印迹聚合物（见图2）。说明这种新型的分子印迹聚合物对模板分子紫杉醇有特异性吸附性能和明显的印迹效果（印迹因子 = 4.39）。
实施例3
药物体外释放实验是对载有紫杉醇的液晶单体和POSS的新型分子印迹聚合物释放药物的动力学的模型的研究。为了考察药物的释放模型，测定了载有紫杉醇的液晶单体和POSS的新型分子印迹聚合物、非印迹聚合物及不加液晶和POSS空白对照组在一定时间内的释放药物的总量。具体操作步骤如下：
a. 同上述方法（实施例1）合成紫杉醇为模板的胃内滞留控缓释给药系统分子印迹药物载体MIP，对照组不含液晶单体和POSS的紫杉醇分子印迹聚合物的合成除了不加液晶单体和POSS外，其余步骤同上；非印迹聚合物NIP不加模板分子紫杉醇外，其余步骤同MIP的合成。
b. 将合成好的胃内滞留控缓释给药系统分子印迹药物载体MIP和非印迹聚合物NIP、对照组不含液晶单体和POSS的紫杉醇分子印迹聚合物 (Blank MIP) 和非印迹聚合物(Blank NIP) 置于紫杉醇的乙醇溶液中浸泡72 h，然后用乙醇洗两次，室温下晾干；准确称取载药后的紫杉醇分子印迹聚合物和非印迹聚合物分别置于透析袋（截留分子量 6–8kDa, 宽度 35 mm）中，置于100mL乙醇中，室温下搅拌，50 rp/min；一定时间间隔，用紫外分光光度法测定药物释放量。
以累积释放的药量对时间作图，绘制药物的释放曲线（见图3），结果表明与空白对照组印迹聚合物相比，这种同时含有液晶单体和POSS的胃内滞留控缓释给药系统对紫杉醇具有良好的控释效果，且释放模型为零级释放。
实施例4
药物体内释放实验主要对含有液晶单体和POSS的胃内滞留控缓释给药系统载有的紫杉醇在大鼠体内血药浓度和时间关系的研究。通过测定一定时间段在大鼠体内的血药浓度，来考察含有液晶单体和POSS的胃内滞留控缓释给药系统作为新型药物载体的效果。
具体操作步骤如下：
a. 同上述方法（实施例1）合成紫杉醇为模板的胃内滞留控缓释给药系统分子印迹药物载体MIP，对照组不含液晶单体和POSS的紫杉醇分子印迹聚合物的合成除了不加液晶单体和POSS外，其余步骤同上；非印迹聚合物NIP不加模板分子紫杉醇外，其余步骤同MIP的合成。
b. 将合成好的以紫杉醇为模板分子的液晶和POSS的新型分子印迹聚合物和非印迹聚合物置于紫杉醇的乙醇溶液中浸泡72 h，然后用乙醇洗两次，室温下晾干；准确称取载有紫杉醇的新型分子印迹聚合物MIP和非印迹聚合物NIP与对照组紫杉醇混悬于生理盐水中；另取健康雄性大鼠3只，体重约200g，编号1、2、3，将上述药物按1 mg/kg 的剂量灌胃给药。于灌胃后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12 h眼眶采血200 μL，将血样用肝素抗凝，4000 r /min离心制成血浆。
c. 取血浆上清液50 μL，加入150 μL乙腈，混匀，再次离心5 min，转速13000 r/min，取上清液150 μL，自然挥干，待挥干后加50 μL流动相，超声溶解混匀，取20 μL进样，用HPLC测定血样中紫杉醇的含量。
以血药浓度对时间作图，绘制药物的药时曲线（见图4），结果表明以紫杉醇为模板分子的新型分子印迹聚合物作为药物载体时，血药浓度达峰时间为3 h，而且紫杉醇在大鼠体内持续代谢长达12 h，相比对照组而言，血药浓度达峰时间为1.5 h，药物含量在6 h以后已检测不到。本实验证明以紫杉醇为模板分子的新型分子印迹聚合物作为药物载体时，具有较高的生物利用度，进一步证实该新型分子印迹药物载体作为紫杉醇缓控释给药系统应用的可行性。
本发明提供了一种紫杉醇为模板的胃内滞留分子印迹缓控释药物载体及其制备方法。在制备过程中同时加入液晶单体和POSS，不仅提高了印迹聚合物的吸附量，而且使聚合物的热稳定性，强度也得到明显的提高，同时使聚合物兼具漂浮性能，以它作为药物载体，包载紫杉醇，大大提高了紫杉醇的稳定性、生物相容性和生物降解性，很好地解决了药物过敏反应。结果表明这种新型的胃内滞留分子印迹缓控释分子印迹聚合物较非印迹聚合物吸附量更大，同时药物的释放时间也更长。这种特殊性能使得本发明的药物载体可作为一种新型的胃内滞留缓控释给药系统。
Claims (5)
1.紫杉醇胃内滞留分子印迹缓控释药物载体给药系统，其特征在于它的原料的质量组成：
紫杉醇 0.62%-2.71%
甲基丙烯酸 0.53%-0.62%
二甲基丙烯酸乙二醇酯 3.07%-3.58%
液晶单体 2.62%-9.19%
多面体低聚倍半硅氧烷 16.22% - 29.19%
偶氮二异丁腈 0.90%-1.05%
甲苯 51.05%-53.49%
乙腈 11.58%-13.52%
上述的各原料的质量组成之和为100 %；
所述的液晶单体为4-甲基苯基双环己基乙烯，4-氰基苯基环己基乙烯，甲基联苯丁烯，4-甲基苯基双环己基丁烯或3-氟-4-氰基苯基环己基乙烯。
2.紫杉醇胃内滞留分子印迹缓控释药物载体给药系统，其特征在于它的原料的质量组成：
紫杉醇 1.83%
甲基丙烯酸 0.55%
二甲基丙烯酸乙二醇酯 3.17%
液晶单体 4.51%
多面体低聚倍半硅氧烷 24.17%
偶氮二异丁腈 0.93%
甲苯 52.85%
乙腈 11.99%
上述的液晶单体为4-甲基苯基双环己基乙烯，4-氰基苯基环己基乙烯，甲基联苯丁烯，4-甲基苯基双环己基丁烯或3-氟-4-氰基苯基环己基乙烯。
3.权利要求1或2所述的紫杉醇胃内滞留分子印迹缓控释药物载体给药系统的制备方法，其特征在于经过下列步骤：
1）按计量分别将模板分子紫杉醇、功能单体甲基丙烯酸、多面体低聚倍半硅氧烷、液晶单体、引发剂偶氮二异丁腈、交联剂二甲基丙烯酸乙二醇酯溶于致孔剂为甲苯与乙腈为致孔剂的溶液中；超声溶解10-20 min，使之均匀、澄清，除去液体中氧气，封口，于50-53 ℃水浴中反应2-4 h；
2）上述得到的分子印迹聚合物于研钵中研细，先用甲醇:乙酸(v/v, 9:1)索氏提取48-72 h，除去未反应的残留杂质和冲洗除去模板紫杉醇，直到用紫外分光光度法检测不到模板分子,再用甲醇索氏提取10-12 h，洗脱残留的乙酸；得到的同时含有液晶单体和POSS的紫杉醇分子印迹聚合物，室温下晾干。
4.按照权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤1）封口后，水浴中的反应温度为53℃，反应时间为4 h。
5.按照权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤2）室温下晾干12 h。
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