CN104906093B - 漂浮缓释型胃内滞留液晶分子印迹药物载体及其制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种漂浮缓释型胃内滞留液晶分子印迹药物载体及其制备。它的原料的质量组成：模板分子左旋氨氯地平1.91%‑6.91%；液晶单体25.07%‑33.90%；甲基丙烯酸2.91%‑3.07%；二甲基丙烯酸乙二醇酯3.56%‑10.56%；偶氮二异丁腈0.38%‑0.40%；甲苯40.85%‑43.04%；异辛烷13.64%‑14.37%。按计量分别将左旋氨氯地平、甲基丙烯酸、液晶单体、偶氮二异丁腈、二甲基丙烯酸乙二醇酯溶于致孔剂的溶液中；于53℃水浴中反应24 h；研细，先用甲醇:乙酸索氏提取48小时，除去未反应的残留杂质和冲洗除去左旋氨氯地平，再用甲醇索氏提取，洗涤，室温下晾干。本发明制备的药物载体物理和化学性质稳定，印迹效果明显，作为药物载体有明显的缓控释效果，同时相比普通印迹聚合物，其独具的漂浮性能，可延长药物胃内滞留时间，提高药物生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及一种漂浮缓释型胃内滞留液晶分子印迹药物载体，即含有液晶单体的低交联度分子印迹聚合物漂浮型药物缓控释载体，同时开发了左旋氨氯地平液晶印迹载体的制备方法。液晶单体的加入，使分子印迹聚合物（MIPs）在传统MIPs独具特异性吸附模板分子的分子识别性能基础上，同时兼具漂浮性能。这两种特殊性能使得本发明的药物载体可作为新型胃滞留-漂浮型给药系统。
背景技术
胃内漂浮滞留缓释制剂是根据流体动力学平衡原理（HydrodynamicallyBalanced System HBS）制成的一种特殊缓释剂型，与一般的缓控释剂型不同，这种剂型口服后漂浮在胃内容物之上，在胃内的滞留时间不受胃排空影响，从而延长药物在胃肠道中总的释放时间,增加药物在胃和小肠的吸收,提高治疗窗小的药物的生物利用度,降低毒副作用。其制剂具有如下特点：有一定的强度以抵抗胃蠕动时的压力；一定时间、一定范围内维持制剂的密度小于胃内容物的密度；溶蚀过程应缓慢进行，以维持药物贮库作用。
分子印迹技术（molecular imprinting technique, MIT），又称分子烙印，是在模拟自然界中酶-底物及受体-抗体作用的基础之上发展起来的一项合成具有预选择性固定相的技术。该技术制备出具有能在识别位点以及三维空间结构与目标分子完全匹配的三维孔穴的聚合物，由于模板的存在，功能单体与模板分子以互补的形式固定下来，除去模板后的聚合物能专一识别模板分子或与其有类似分子结构的分子，该聚合物为分子印迹聚合物。
分子印迹技术，利用聚合物内对模板药物具有特异性吸附功能的识别位点使药物从聚合物中的释放速度减缓，外界环境的改变可以使位点发生变化，使药物从聚合物中释放，而位点的改变是可逆的，环境的逆向变化能使识别的位点回到原来的状态使聚合物恢复对药物的吸附功能，使模板药物重新被摄取到聚合物上，作为药物载体，应用分子印迹技术可以使载体对药物达到释放重吸附的平衡。
发明内容
本发明的目的在于提供一种漂浮缓释型胃内滞留液晶分子印迹（聚合物）药物载体及其制备方法。将分子印迹技术应用于缓控释材料，可以明显增加药物缓控释效果，同时，在制备时加入液晶单体，可降低分子间的交联度，在低水平的交联度(5 mol% 单体)下已足够印迹和识别模板分子，而且加入液晶单体，聚合物在人工胃液中具有漂浮特征，含有液晶单体的左旋氨氯地平控释分子印迹聚合物材料与对照比较具有明显的缓控释效果，同时提高了释放时间。
本发明提供的一种含有液晶单体的左旋氨氯地平控释分子印迹聚合物药物载体（材料）的原料的质量百分数组成：
左旋氨氯地平 1.91%-6.91%
液晶单体 25.07%-33.90%
甲基丙烯酸 2.91%-3.07%
二甲基丙烯酸乙二醇酯 3.56%-10.56%
偶氮二异丁腈 0.38%-0.40%
甲苯 40.85%-43.04%
异辛烷 13.64%-14.37%
上述的各原料的质量组成之和为100 %。
所述的液晶单体为4-甲基苯基双环己基乙烯或4-氰基苯基环己基己烯。
本发明提供的上述含液晶单体左旋氨氯地平缓控释分子印迹聚合物药物载体（材料）的制备方法，采用原位聚合法制备，具体经过下列步骤：
1）按计量分别将模板分子左旋氨氯地平、甲基丙烯酸、液晶单体4-甲基苯基双环己基乙烯、引发剂偶氮二异丁腈、交联剂二甲基丙烯酸乙二醇酯溶于致孔剂为甲苯与异辛烷为致孔剂的溶液中；超声溶解30 min，使之均匀、澄清，除去液体中氧气，封口，于53 ℃水浴中反应24 h；
2）上述得到的分子印迹聚合物于研钵中研细，先用甲醇:乙酸(v/v, 9:1)索氏提取48小时，除去未反应的残留杂质和冲洗除去左旋氨氯地平，直到用紫外分光光度法检测不到模板分子。再用甲醇索氏提取12 小时，洗脱残留的乙酸；得到的左旋氨氯地平分子印迹聚合物，室温下晾干。
不含液晶单体的左旋氨氯地平分子印迹聚合物的合成除把液晶单体的量用功能单体甲基丙烯酸代替外，其余步骤同上。
非印迹聚合物的合成除不加模板分子左旋氨氯地平外，其余步骤同上。
本发明提供了含有液晶单体的分子印迹控释药物载体的制备，首次合成加入液晶单体的低交联左旋氨氯地平控释分子印迹聚合物材料及其制备方法，制备过程简单，容易操作。通过左旋氨氯地平分子印迹聚合物对左旋氨氯地平的平衡吸附实验表明，合成的左旋氨氯地平分子印迹聚合物对左旋氨氯地平有的特异性吸附和明显的印迹效果（印迹因子= 2.25）；通过加入液晶单体合成的左旋氨氯地平分子印迹聚合物在释放介质中立即起漂，能够持续漂浮24h以上，不会沉降。
通过左旋氨氯地平体外释放实验表明，含有液晶单体的左旋氨氯地平分子印迹聚合物具有较好的控释性能，相比不加液晶单体的传统印迹聚合物药物释放的时间，其稳定释放左旋氨氯地平可达20h以上，体外药物释放时间可以达到 24 h。通过左旋氨氯地平大鼠体外内血药浓度检测实验表明，含有液晶单体的左旋氨氯地平分子印迹聚合物具有较好的控释性能，相比不加液晶单体的传统印迹聚合物和商品药物释放的量，其稳定释放左旋氨氯地平含量较大，且在8h内具有较好的缓控释效果。本发明物理和化学性质稳定，作为一种特殊的药物载体材料适用于给药系统的研究。
附图说明
图1为本发明制备液晶分子印迹药物载体和普通分子印迹药物载体0h和24h之后的漂浮性能图比较（a,b）。
图2 为本发明制备载有左旋氨氯地平液晶分子印迹聚合物MIP和无左旋氨氯地平的液晶分子印迹聚合物NIP平衡的吸附图。
图3为本发明制备载有不同浓度的左旋氨氯地平液晶分子印迹聚合物体外的药物释放实验的释放曲线图 (a，b，c为三种不同浓度)。
图4a、图4b、图4c分别为本发明制备载有左旋氨氯地平液晶分子印迹聚合物体内血药浓度随时间变化的药时曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步详细阐述本发明。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件以及手册中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件；所用的通用设备、材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
漂浮性试验是为了增加药物的吸收，提高生物利用度，延长药物在胃内的滞留时间。为了考察药物的漂浮性能，观察了左旋氨氯地平分子印迹聚合物及非印迹聚合物在24h内的漂浮特征。具体操作步骤如下：
a.左旋氨氯地平液晶分子印迹药物载体制备方法：
将质量百分数模板左旋氨氯地平3.51%，功能单体甲基丙烯酸3.01%，液晶单体4-甲基苯基双环己基乙烯29.65%，引发剂偶氮二异丁腈0.39%，交联剂二甲基丙烯酸乙二醇酯6.96%，溶于致孔剂为甲苯42.33%、 异辛烷14.15%的混合致孔剂溶液中；超声溶解30 min，使之均匀、澄清，除去液体中氧气，密封之后置于53 ℃水浴中反应24 h；
b. 左旋氨氯地平普通分子印迹药物载体制备方法：
将质量百分数模板左旋氨氯地平3.93%，功能单体甲基丙烯酸3.31%，引发剂偶氮二异丁腈4.32%，交联剂二甲基丙烯酸乙二醇酯30.43%，溶于致孔剂为甲苯46.40%、 异辛烷15.49%的混合致孔剂溶液中；超声溶解30 min，使之均匀、澄清，除去液体中氧气，密封之后置于53 ℃水浴中反应24 h；
c. 上述得到的分子印迹聚合物于研钵中研细，先用甲醇:乙酸(v/v, 9:1)索氏提取48小时，除去未反应的残留杂质和冲洗除去左旋氨氯地平，直到用紫外分光光度法检测不到模板分子。再用甲醇索氏提取12 小时，洗脱残留的乙酸；得到的左旋氨氯地平分子印迹聚合物，室温下晾干。
非印迹聚合物的合成除不加模板分子左旋氨氯地平外，其余步骤同上。
d.将合成的左旋氨氯地平液晶分子印迹聚合物 MIP1和左旋氧氨氯地平普通分子印迹聚合物 MIP2，非印迹聚合物NIP1和NIP2的合成除不加模板分子左旋氨氯地平外，其余步骤同左旋氨氯地平分子印迹聚合物的合成。将合成好的左旋氨氯地平分子印迹聚合物和非印迹聚合物置于左旋氨氯地平的乙腈溶液中浸泡，然后用乙腈洗两次，室温下晾干；准确称取载药的左旋氨氯地平分子印迹聚合物和非印迹聚合物分别放于pH 1.0 (9 —1000,50mL)盐酸溶液中，并观察24h内聚合物的漂浮性质。
结果表明，左旋氧氨氯地平液晶分子印迹聚合物 MIP在释放介质中立即起漂，且持续漂浮24h以上，颗粒完整（见图1）。说明加入液晶单体的左旋氨氯地平分子印迹聚合物具有很好的漂浮稳定性。
实施例2
左旋氨氯地平平衡吸附实验研究以加入液晶单体的左旋氨氯地平分子印迹聚合物对印迹分子左旋氨氯地平的特异性吸附性能，为了考察印迹聚合物的对左旋氨氯地平的特异性识别能力，测定了左旋氨氯地平印迹聚合物及非印迹聚合物
在0.75~2.75 mmol / L范围内的吸附等温线。具体操作步骤如下：
a.同上述方法（实施例1）合成左旋氨氯地平液晶分子印迹聚合物 MIP1，非印迹聚合物NIP1不加模板分子左旋氨氯地平外，其余步骤同左旋氨氯地平分子印迹聚合物的合成。
b. 分别称取干燥的左旋氨氯地平液晶分子印迹聚合物和非印迹聚合物20.0 mg放入5 mL离心管中，加入3.0 mL浓度在 0.75～2.75 mmol/L的左旋氨氯地平乙腈溶液，放入振荡器中（功率100 W），室温下振荡5 h，然后将混合液转入高速离心机中以8000 r/min离心15 min，取100 µL的离心上清液，用乙腈稀释至10 mL，用分光光度法在238 nm 波长下测定左旋氨氯地平的平衡浓度。
根据结合前后溶液中左旋氨氯地平浓度的变化计算含有液晶单体的左旋氨氯地平分子印迹聚合物和非印迹聚合物对左旋氨氯地平的结合吸附量Qe，计算公式为：
Q e （mmol/g）为聚合物吸附左旋氨氯地平的量, C o 、C e （mmol/l）分别为左旋氨氯地平溶液的初始浓度和达平衡时的浓度， V 为加入的吸附母液的体积，M 为实验中使用的MIP 和 NIP的质量。平行测定3次，取平均值。
以Qe对Ce作图即可得左旋氨氯地平分子印迹聚合物吸附等温线。
结果表明，随着吸附母液C o 浓度的增大，左旋氨氯地平液晶分子印迹聚合物和非印迹聚合物左旋氨氯地平的吸附量趋于稳定，且液晶分子印迹聚合物对于左旋氨氯地平的吸附量明显大于非印迹聚合物（见图2）。说明左旋氨氯地平液晶分子印迹聚合物对模板分子左旋氨氯地平有特异性吸附和明显的印迹效果（印迹因子 = 2.25），且加入液晶单体的左旋氨氯地平分子印迹聚合物的吸附效果最好。
实施例3
药物体外释放实验研究左氨氯地平液晶分子印迹聚合物释放药物的动力学的模型。为了考察药物的释放模型，测定了左旋氨氯地平液晶分子印迹聚合物及非印迹聚合物在一定时间内的释放的药物总量。具体操作步骤如下：
a. 同上述方法（实施例1）合成左旋氧氨氯地平液晶分子印迹聚合物 MIP1，非印迹聚合物NIP1的合成除不加模板分子左旋氨氯地平外，其余步骤同左旋氨氯地平分子印迹聚合物的合成。
b. 将合成好的左旋氨氯地平液晶分子印迹聚合物和非印迹聚合物置于左旋氨氯地平的乙腈溶液中浸泡，然后用乙腈洗两次，室温下晾干；准确称取载药的左旋氨氯地平分子印迹聚合物和非印迹聚合物分别置于透析袋（截留分子量 6–8 kDa, 宽度 35 mm）中，置于100mL乙腈溶液中，室温下搅拌，50 rp/min；一定时间间隔，用紫外分光光度法测定药物释放量。
以累积释放的药量对时间作图，绘制药物的释放曲线（见图3，a、b、c三种浓度），结果表明含有液晶单体的MIP载体控释效果良好，证明加入液晶单体的左旋氨氯地平分子印迹聚合物对左旋氨氯地平具有良好的控释效果。
实施例4 体内药物释放
药物体内释放实验研究左氨氯地平液晶分子印迹聚合物在大鼠胃内滞留漂浮缓释的作用。为了考察药物在大鼠胃内滞留效果，通过测定了左旋氨氯地平液晶分子印迹聚合物及非印迹聚合物一定时间内在大鼠血药浓度。
具体操作步骤如下：
a.同上述方法（实施例1）合成左旋氧氨氯地平液晶分子印迹聚合物MIP1和左旋氧氨氯地平普通分子印迹聚合物MIP2，非印迹聚合物NIP1、NIP2的合成除不加模板分子左旋氨氯地平外，其余步骤同左旋氨氯地平分子印迹聚合物的合成。
b.对照组商品药左旋苯磺酸氨氯地平（浙江为康制药有限公司），购于天津市老百姓大药房连锁有限公司
c.将合成好的左旋氨氯地平液晶分子印迹聚合物和非印迹聚合物置于左旋氨氯地平的乙腈溶液中浸泡，然后用乙腈洗两次，室温下晾干；准确称取载药的左旋氨氯地平液晶分子印迹聚合物MIP1和左旋氧氨氯地平普通分子印迹聚合物MIP2、非印迹聚合物NIP1和NIP2以及左旋苯磺酸氨氯地平商品药混悬于生理盐水中；另取健康雄性大鼠3只,体重约200g，编号1、2、3，将上述药物按1mg/kg 的剂量灌胃给药。于灌胃后20、40、60、90、120、150、180、240、360、420、480min眼眶采血200ul，在每次取血后再向大鼠体内灌水2ml，以保持漂浮性能，有利于药物在胃内的滞留。将血样用肝素抗凝，13000r /min离心制成血浆。
f. 取血浆上清液50ul， 加入150ul乙腈，混匀, 再次离心5min，转速13000r/min，取上清液150ul，自然挥干，待挥干后加50ul流动相，超声溶解混匀，取20ul进样，用HPLC测定药物释放量。
以血药浓度对时间作图，绘制药物的药时曲线（见图4a、图4b、图4c），由于加入液晶单体之后，聚合物载体具有漂浮性能，在体内滞留时间长达8h，而不加液晶单体的左旋氨氯地平分子印迹聚合物和商品药不具有漂浮性能，在4h血药浓度已降为零，证明加入液晶单体后左旋氨氯地平分子印迹聚合物的漂浮性能，是造成体内药时曲线差异的主要原因；此外，减少实验时灌水次数，血药浓度的达峰时间缩短，说明漂浮性能引起的胃内滞留，可增加药物吸收。
本发明提供了一种漂浮缓释型胃内滞留液晶分子印迹药物载体，液晶单体的加入使印迹聚合物具有漂浮性能，且能够持续漂浮24h以上，而普通印迹聚合物2h就已完全沉降；同时液晶单体具有刚性的液晶基元，可以起到强化和固定聚合物骨架的作用，即含有液晶单体的低交联度分子印迹聚合物漂浮型药物缓控释载体，在低水平的交联度20% （交联度=摩尔数交联剂/( 摩尔数交联剂+摩尔数单体)X100%，已足够印迹和识别模板。液晶单体的加入，使分子印迹聚合物（MIPs）在传统MIPs独具特异性吸附模板分子的分子识别性能基础上，同时兼具漂浮性能。甚至在更低交联度（5%的交联剂）下尚能保持印迹效果及缓释性能。这两种特殊性能使得本发明的药物载体可作为新型胃滞留-漂浮型给药系统。
Claims (3)
1.一种漂浮缓释型胃内滞留液晶分子印迹药物载体材料，其特征在于它的原料的质量组成：
模板分子左旋氨氯地平 1.91%-6.91%
液晶单体 25.07%-33.90%
甲基丙烯酸 2.91%-3.07%
二甲基丙烯酸乙二醇酯 3.56%-10.56%
偶氮二异丁腈 0.38%-0.40%
甲苯 40.85%-43.04%
异辛烷 13.64%-14.37%
上述的各原料的质量组成之和为100 %;
所述的液晶单体为4-甲基苯基双环己基乙烯或者4-氰基苯基环己基己烯。
2.按照权利要求1所述的漂浮缓释型胃内滞留液晶分子印迹药物载体材料，其特征在于它的原料的质量组成：
左旋氨氯地平 3.51%
液晶单体 29.65%
甲基丙烯酸 3.01%
二甲基丙烯酸乙二醇酯 6.96%
偶氮二异丁腈 0.39%
甲苯 42.33%
异辛烷 14.15%。
3.权利要求1所述的漂浮缓释型胃内滞留液晶分子印迹药物载体材料的制备方法，其特征在于经过下列步骤：
1）按计量分别将模板分子左旋氨氯地平、甲基丙烯酸、液晶单体、引发剂偶氮二异丁腈、交联剂二甲基丙烯酸乙二醇酯溶于致孔剂为甲苯与异辛烷为致孔剂的溶液中；超声溶解30 min，使之均匀、澄清，除去液体中氧气，封口，于53 ℃水浴中反应24 h；
2）上述得到的分子印迹聚合物于研钵中研细，先用v/v=9:1的甲醇:乙酸索氏提取48小时，除去未反应的残留杂质和冲洗除去左旋氨氯地平，直到用紫外分光光度法检测不到模板分子；再用甲醇索氏提取12 小时，洗脱残留的乙酸；得到的左旋氨氯地平分子印迹聚合物，室温下晾干。
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