CN107189024A - 一种温度和氧化双响应的共聚物载药胶束体系及制备方法 - Google Patents

一种温度和氧化双响应的共聚物载药胶束体系及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种温度和氧化双响应性聚合物胶束的制备方法，该响应性聚合物胶束由式(1)所示的聚环硫丙烯‑b‑聚(N‑异丙基丙烯酰胺‑co‑N，N‑二甲基丙烯酰胺)自聚集而成。其特征是同时具有氧化响应性和温度响应性。这种胶束具有对低浓度活性氧敏感，最低临界温度可调节，胶束稳定的优点。

Description

一种温度和氧化双响应的共聚物载药胶束体系及制备方法
技术领域
本发明属于高分子药物载体技术领域，尤其涉及一种温度和氧化双响应的聚合物胶束及其制备方法。
背景技术
肿瘤己经成为威胁人类健康的最严重疾病之一。临床上常用的癌症治疗手段有化学治疗、放射治疗和手术治疗等，其中，化学治疗是最常用和重要的治疗途径。但临床上所用的抗肿瘤药物在应用中有诸多的缺陷，如：水溶性剂稳定性差、药物毒副作用大，在治疗疾病的同时也杀死了人体的正常细胞。而药物传递系统和控制释放恰恰能够解决这些问题。药物控制释放是指将药物和适当载体按照一定的比例和形式制成制剂，在进入人体后控制药物在人体内部的作用部位、作用时间以及吸收和代谢的过程。和传统的直接用药方式相比较，药物控制释放的优点有：(1)可实现药物的主动或被动靶向传递，将药物直接作用与病变部位，降低了药物对正常人体细胞和组织的毒副作用；(2)可以对药物在人体内作用时间加以调节，适当延长药物作用的时间，尤其对需要长期用药的病人，可以减少频繁用药的痛苦；(3)由于药物载体的靶向作用，提高了药物的利用率，尤其对于比较昂贵的药物如抗肿瘤药物，具有很重要的意义。
常用的药物载体有无机材料纳米粒子、聚合物胶束、树枝状聚合物、脂质体以及聚合物纳米水凝胶等，其中，能对肿瘤组织微环境做出响应的环境敏感型的聚合物胶束具有良好的应用前景。环境敏感型聚合物胶束能够有效的将药物带到病灶部位，在肿瘤组织特殊环境的剌激下，迅速的释放药物，以减少药物对正常组织的毒副作用，更好地发挥药效。
对于温度敏感的聚合物体系，通过选择具有最低临界溶解温度(LCST)或最高溶解温度 (UCST)的聚合物来实现。典型的LCST和UCST值可在20～40℃之间调控。所谓LCST，是指低于临界温度时聚合物可以溶解在溶剂中，而高于临界温度时聚合物不溶解发生聚集。研究得最多的聚合物是聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)，聚(N-异丙基丙烯酰胺)在水中的LCST是32℃，这个临界温度不受聚合物浓度和分子量的影响。上述载体胶束的临界温度略低于人体温度，难以直接应用，但通过在主链上复合较亲水的单体，如二甲基丙烯酰胺(N, N'-dimethylacrylamide)[1]，羟甲基丙烯酰胺(N-hydroxymethyl aerylamide)[2]，丙烯酰胺 (Acrylamide)[3]，可进一步提高LCST。卓仁禧等合成的N-异丙基丙烯酰胺和羟甲基丙烯酰胺共聚物可以把LCST提高到42℃[4]。
相比单一响应性的聚合物载体胶束，多重响应性纳米的载药胶束一方面可能会有更好的药物缓释和控释作用另一方面会提高载药效率。为了更好的控制药物释放和提高抗癌活性，本专利将多重响应整合于同一个药物传递系统，制备更加复杂精密的多重环境响应型聚合物载药胶束用于抗肿瘤药物递送。值得注意的是，同时具有温度和氧化响应性的聚合物载药胶束具有广阔的前景。
参考文献
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发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种LCST可调，并具有氧化响应性的聚合物胶束载药体系及其制备方法，该聚合物胶束载药体系表现出了对低浓度氧化物敏感，最低临界溶解温度可调节，胶束稳定的优点。
1.本发明提供了一种温度和氧化双响应的共聚物，具有式(1)所示的结构：
其中，所述-R1-R2,-R3优选自如下结构：
j，m，n为聚合度：m+n>20，5<j<60，
其中，优选地，所述式(1)中的结构中：70>m+n>50，10<j<20。
2.结构式(1)的聚合物，其单体包括环硫丙烯，N-异丙基丙烯酰胺，N,N-二甲基丙烯酰胺。
3.一种温度和氧化双响应的共聚物的制备方法，包括：
a.通过阴离子开环聚合反应，以环硫丙烯为单体制备得到聚环硫丙烯大分子引发剂；
b.以聚环硫丙烯为引发剂，N-异丙基丙烯酰胺，N,N-二甲基丙烯酰胺按一定比例加入，通过原子转移自由基聚合反应得到所述的共聚物。
4.一种两亲性聚合物胶束的制备方法，通过以下步骤制备：
a.将两亲性聚合物溶于有机溶剂中；
b.将溶液缓慢匀速的滴入水中；
c.搅拌过夜然后透析除去有机溶剂。
5.一种两亲性聚合物胶束的制备方法，其中有机溶剂选自二甲基亚砜(DMSO)，四氢呋喃(THF)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷(DCM)，丙酮(AT)，本发明中，优选为四氢呋喃。
6.根据4中制备的胶束，优选地，所述胶束的粒径为30nm～300nm。
7.根据4中制备的胶束，优选地，所述胶束的最低临界溶解温度(LCST)可调，范围为 30℃～45℃。
本发明的有益效果在于：
本发明原料来源广泛，所用的环硫丙烯、2-溴-2-甲基丙酰溴、甲醇钠甲醇溶液、N-异丙基丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺、溶剂、催化剂、配位剂、引发剂、溴化剂、均可工业化生产，合成方法简单易行。合成的双响应性共聚物具有LCST的温度响应性、氧化响应性、共聚物在水中可以很容易地组装为稳定纳米胶束。所得稳定纳米胶束具有温度响应性、生物降解性和生物相容性，在药物控制释放领域具有广泛的应用。
附图说明：
图1共聚物GPC图
图2共聚物粒径图
图3粒径随温度变化图
图4不同温度下的NMR图
图5动态散射光强度变化图
图6共聚物氧化前后NMR图
图7载药胶束药效实验图
实施例一：
共聚合物的制备
材料与方法：
环硫丙烯，购自TCI公司，2-溴-2-甲基丙酰溴，甲醇钠甲醇溶液购自百灵威公司，N-异丙基丙烯酰胺，N,N-二甲基丙烯酰胺购自Adamas公司，反应中所用溶剂均重蒸除水干燥。
1.聚环硫丙烯大分子引发剂的合成，其步骤为：
采用阴离子开环聚合的方法合成，制备聚环硫丙烯。将20mL干燥四氢呋喃导氮气1h，然后加入TBP 2mL，2-羟基乙酰硫酯162mg，甲醇钠甲醇溶液2.8mL反应几分钟，加入环硫丙烯1g，再反应一段时间，加入溴乙酰胺0.6mL，常温下反应2h，旋干溶剂，用甲醇沉淀，离心去掉上清液，反复用甲醇沉淀3次，得到无色油状物，将产物溶于20mL无水的二氯甲烷中，加入三个当量的三乙胺，再在冰浴条件下加入过量的2-溴-2-甲基丙酰溴，在冰浴下反应1h移到常温下反应24h，旋干溶剂，用甲醇反复沉淀，离心取下层油状物，得到大分子引发剂。
2.共聚合物的制备，其步骤为：
将大分子引发剂50mg，约300mg NIPAAm，DMMAm 0.05mL溶于1.5mL DMF/H2O混合溶液中，导氮气除掉反应溶剂中的氧，将现制备好的0.2mL左右CuCl/Me6TREN水溶液在氮气的保护下注入反应液中，在常温下反应过夜，反应结束后，反应液碱性氧化铝柱过滤，旋干后用冰浴的乙醚沉淀。得到白色的固体粉末。
实施例二：
共聚物分子量的测定
共聚物分子量的测定采用凝胶色谱法测定(GPC)。色谱柱为Styragel(HR 5E,4.6x300mm, Waters)，检测器为微分折射计检测仪(DifIerential ReactometerDetector,JASCO,RI-930)，流动相为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，流速1.0m/mL，柱温为30℃，样品为1mg/mL的嵌段共聚物的DMF溶液，进样量50μL。色谱柱用聚苯乙烯标准品。图1为GPC结果图。
实施例三：
双响应性共聚物胶束的制备
分别称取10mg共聚物，加入适量丙酮溶解。在不断搅拌下，缓慢加入到10mL水中，继续搅拌8h，然后透析，除去四氢呋喃溶剂，透析结束后产品以0.22μm微孔滤膜滤过除菌。
实施例四：
双响应性共聚物胶束的粒径测定
采用动态光散射(DLS法，Malvern,Zetasizer Nano Series 90)测定胶束粒径，散射角为 175°，样品浓度为1mg/mL。结果测得粒径分别为70.06nm。分布如图2所示。
实施例五：
双响应性共聚物胶束的最低临界溶解温度的测定
采用动态光散射法(DLS法)测定最低临界溶解温度，从25℃～45℃逐渐升高温度，记录温度升高过程中每一度的动态光散射强度，最临界溶解温度就是动态光散射强度变化到最高值一半的对应的温度。测得最低溶解临界温度为38.9℃。
实施例六：
共聚物的临界胶束浓度(CMC)采用荧光光谱法的方法测定，将1mg/mL尼罗红的四氢呋喃溶液1mL加入实施例三中的胶束后，搅拌24h，载离心去除未载上的尼罗红，0.45μm微孔滤膜过滤。再稀释到0.75，0.5，0.2，0.1，0.05，0.02，0.01，0.005，0.002，0.001，0.0005mg/mL，测定不同浓度下的荧光。然后以浓度为横轴，荧光强度为纵轴，斜率发生变化的点就是对应的临界胶束浓度。测得的临界胶束浓度为0.316mg/mL。
实施例七：
温度响应性测试
1.粒径随温度的变化
在进行实施例五的同时，记录下粒径的变化，如图3所示。
当温度逐渐升高，但是未达到最低临界溶解温度时，由于温度升高，使整个亲水链收缩，粒径逐渐变小，但是当温度升高到最低临界溶解温度上以后，亲水链变成疏水链，胶束发生聚集，粒径变大。
2.核磁表征共聚物的温度响应
取2mg共聚物溶解在氘代的磷酸缓冲溶液0.5mL中(50mM)，从25℃～43℃每间隔两度记录一张氢谱。部分结果如图4所示。
可以看出，随着温度升高，亲水链变得逐渐疏水，N-异丙基丙烯酰胺和N,N-二甲基丙烯酰胺的信号峰逐渐减弱。
实施例八：
氧化响应性测试
1.氧化环境中动态光散射强度变化
在双氧水的作用下，疏水端的聚环硫丙烯会被氧化成亲水性的聚合物。因此整个胶束体系会崩解，动态光射强度会变小，因此可以用动态光散射强度的变化反应共聚物的氧化情况。
取实施例三中的胶束配成2mL含1％的H2O2待测样品，立刻测量散射光强度，以后每隔 5min测量一次，2h后可以明显的看到动态光散射强度逐渐的降低，表示聚环硫丙烯正在逐渐被氧化。如下图5所示。
2.氧化前后核磁的对比
为了更直观的看出氧化前后的变化，0.333mL 30％的双氧水被加入到1.667mL中溶有2 mg共聚物的水溶液中，常温下搅拌24h后，冻干，以CDCl3作溶剂得到氢谱，前后对比如图 6所示。从图6可以看出，聚环硫丙烯的特征峰消失和新的跟亚砜(或砜)的峰产生。
实施例九:
取5mg DOX(溶于四氢呋喃溶液中)与实施例三中制备的胶束搅拌8h，透析24h，离心去掉未包裹的DOX，得到双响应性聚合物胶束载药体系。进行药效试验，所用细胞为A549，得到细胞毒性试验数据，如图7所示。B为载药胶束，DOX为阿霉素。
在此说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其做出各种各样的改变，而不偏离本发明的精神和范围。

Claims (7)

1.一种温度和氧化双响应的共聚物，具有式(1)所示的结构：
其中，所述-R1-R2,-R3分别选自如下结构：
j，m，n为聚合度：m+n>20，5<j<60。
2.权利要求1的聚合物，其单体包括环硫丙烯，N-异丙基丙烯酰胺，N,N-二甲基丙烯酰胺。
3.一种温度和氧化双响应的共聚物的制备方法，包括：
a.通过阴离子开环聚合反应，以环硫丙烯为单体制备得到聚环硫丙烯大分子引发剂；
b.以聚环硫丙烯为引发剂，N-异丙基丙烯酰胺，N,N-二甲基丙烯酰胺按一定比例加入，通过原子转移自由基聚合反应得到所述的共聚物。
4.一种两亲性聚合物胶束的制备方法，其特征在于，通过以下步骤制备：
a.将两亲性聚合物溶于有机溶剂中；
b.将溶液缓慢匀速的滴入水中；
c.搅拌过夜然后透析除去有机溶剂。
5.权利5中的制备方法，其中有机溶剂选自二甲基亚砜(DMSO)，四氢呋喃(THF)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷(DCM)，丙酮(AT)。
6.权利5中制备的胶束，其特征在于胶束的粒径为10nm～1000nm。
7.权利5中制备的胶束，其特征在于胶束的最低临界溶解温度(LCST)可调，范围为30～60℃。
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