CN108066771A - 一种具有高载药量环境响应型抗肿瘤纳米药物、载体以及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有高载药量环境响应型抗肿瘤纳米药物、载体以及制备方法,所述纳米药物包括两亲性聚合物载体和药物前药,所述两亲性聚合物载体包括相互连接的亲水段和疏水段,所述亲水段包括聚乙二醇或聚(N‑(2‑羟丙基)甲基丙烯酰胺),所述疏水段包括D‑α‑生育酚琥珀酸酯;所述药物前药包括用于治疗肿瘤的药物以及与该药物通过化学键连接的疏水链段,所述疏水链段包括D‑α‑生育酚琥珀酸酯。该纳米药物具有高载药量,环境响应性,粒径可调控特点,根据不同的聚合物组成和所负载的前药分子类型可获得强肿瘤穿透能力、抗肿瘤细胞多药耐药性并优先杀灭耐药细胞、不杀伤肿瘤相关成纤维细胞以及能有效杀灭肿瘤干细胞等性能。
Description
技术领域
本发明涉及化学、医药等技术领域,具体涉及一种具有肿瘤微环境选择性调控能力的高载药量环境响应型抗肿瘤纳米药物、载体以及制备方法,应用于肿瘤的靶向成像与治疗。
背景技术
肿瘤组织中的微环境因素(例如不正常的血管,低氧,低pH,高液压,抑癌基因和致癌基因表达量的变化等)会使得处于肿瘤组织深处的肿瘤细胞产生多药耐药性(MDR)(LaraM.,J.Control Release,2011,155,237-247)。从细胞和基因的角度,肿瘤细胞的多药耐药性可以分为以下三种机制:MDR1基因编码的多药耐药性蛋白1(常见的P-gp蛋白);MRP1基因编码的MDR相关的蛋白1以及BCRP基因编码的乳腺癌耐药性蛋白(Caitriona H.,2013,13:714-726)。而MDR1的表达与药物化疗有关(ThomasH,Cancer Control,2003,10:159-165)。此外,除了肿瘤细胞本身在细胞与基因水平的特性变化外,肿瘤微环境中不同细胞之间的复杂细胞间通讯也对肿瘤细胞耐药性产生影响。因此,肿瘤微环境的选择性调控以及肿瘤细胞耐药性的克服是有效治疗肿瘤的关键且亟需解决的关键问题。
两亲性聚合物在水溶液中可自组装形成具有“核-壳”结构的分子聚集体,其尺寸一般为10-200nm(KataokaK.,Adv.Drug Deliver.Rev.,2001,47:113-131)。通过亲疏水段分子量大小的调控,可获得不同粒径的纳米粒子。而尺寸低于100nm的载药纳米粒子的肿瘤治疗效果很大程度上依赖于纳米粒子的粒径大小,因为粒径的大小决定着纳米粒子的肿瘤渗透和肿瘤富集效果(Cabral H.,Nat.Nano.,2011,6:815-823)。研究发现,大尺寸纳米粒子拥有更好的肿瘤富集能力但是肿瘤组织穿透能力较弱,与之相关,尺寸较小的纳米粒子虽然肿瘤富集能力降低,但是肿瘤组织渗透能力强于大尺寸的纳米粒子。(Wang J.,ACSNano,2015,9:7195-7206)。同时由于耐药性肿瘤细胞和肿瘤干细胞通常位于肿瘤组织内部远离血管位置,使得尺寸较小的纳米粒子在杀灭耐药性肿瘤细胞和肿瘤干细胞方面具有更大的优势。
文献中已有报道,D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)在抑制肿瘤细胞多药耐药性方面展现出了较大的潜力,不仅可以提高难溶性药物的溶解度,同时能够克服典型的多药耐药性,也可以干扰ATP的合成,从而抑制P-gp对药物的泵出作用,增加药物在肿瘤细胞中的富集效果。其优异的抗多药耐药能力主要来源于其所偶联的VES残基。虽然TPGS作为药物载体材料具有诸多优势,但其端基官能团含量太低,在纳米粒子粒径调节,药物控制释放方面仍然具有较多不足之处。为此,本发明设计了富含VES残基且具有环境响应性/酶响应性药物释放能力的嵌段聚合物。同时设计了多种基于VES修饰的化疗药物前药分子,从而通过聚合物与前药分子中的VES残基的相似相容原理获得具备极高载药量的纳米粒子。这类纳米药物能够实现对肿瘤微环境的选择性调控,同时实现对耐药性肿瘤细胞生长及肿瘤干细胞生长的有效抑制,并能防止治疗后的肿瘤复发和转移。
发明内容
鉴于现有技术中存在的上述问题,本发明提供了一种具有肿瘤微环境选择性调控能力的高载药量环境响应型抗肿瘤纳米药物、载体以及制备方法,用以于解决现有技术的缺陷。
本发明的目的主要通过以下技术方案来实现。
一种具有肿瘤微环境选择性调控能力的高载药量环境响应型抗肿瘤纳米药物,其包括两亲性聚合物载体和药物前药;
所述两亲性聚合物载体包括相互连接的亲水段和疏水段,所述亲水段包括聚乙二醇(PEG)或聚(N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺)(PHPMA),所述疏水段包括D-α-生育酚琥珀酸酯(VES);
其中,该两亲性聚合物载体的数均分子量为2000~30000;所述亲水段部分的分子量为1000-20000,优选2000-15000;
所述疏水段(VES嵌段)的分子量为1000-10000,优选为2000-8000,更为优选为3000-6000,最优选为5000;
所述药物前药包括用于治疗肿瘤的药物以及与该药物通过化学键连接的疏水链段,所述疏水链段包括D-α-生育酚琥珀酸酯(VES)。
进一步地,所述两亲性聚合物载体的通式如式Ⅰ所示:
其中,F为具有可逆加成断裂链转移聚合(RAFT)活性或者原子转移自由基聚合(ATRP)活性的引发剂基团。对于具有RAFT引发活性的基团,可以是二硫代酯(Dithioester)基团、三硫代碳酸酯(Trithiocarbonate)、磺酸酯(Xanthate)或二硫代氨基甲酸酯(Dithiocarbamate)等各种基团,优选含二硫代酯或三硫代酯的基团。对于具有ATRP引发活性的基团,可以是含有Cl,Br,I等卤素原子的官能团,优选含Br官能团。
T为羟基、甲基、甲氧基、羟基或靶向分子,所述靶向分子包括但不限于生物素(Biotin)、叶酸、多肽(例如环状RGD)、核酸适配体、抗体等;
R基团可为-H,-CH3,-CH2CH3,优选-CH3。
X为-O(CH2)nO-,-O(CH2)nS-S(CH2)nO-,-NH(CH2)nS-S(CH2)nNH-,-NH(CH2)nSe-Se(CH2)nNH-或-NHCH2CONHCH(CH2C6H5)CONHCH(CH2CH(CH3)(CH3))CONHCH2CONH(CH2)nNH-等还原敏感性或酶响应性化学键,n为1~12自然数,优选n=2;
A为linker或无;
G为无、烷基、-COCH2CH2-、-COCH2CH2C(CH3)(CN)-或-COC(CH3)(CH3)-等结构;
若亲水段为聚乙二醇(PEG)时,则Z为B为O;
若亲水段为聚(N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺时,则Z为B为无。
进一步地,若亲水段为聚乙二醇(PEG)时,则Z为B为O,A为linker,G为无或烷基,则式Ⅰ的结构式如式Ⅱ所示:
其中,Linker为-COCH2CH2-,-COCH2CH2C(CH3)(CN)-,-COC(CH3)(CH3)-等结构,该Linker也可在-COCH2CH2-,-COCH2CH2C(CH3)(CN)-,-COC(CH3)(CH3)-的基础上引入具有环境响应能力的化学键;
聚乙二醇部分的分子量为2000-10000,最优选为5000;
若亲水段为聚(N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺时,则Z为B为无,A为无,G优选为-COCH2CH2-、-COCH2CH2C(CH3)(CN)-或-COC(CH3)(CH3)-等结构无,则式Ⅰ的结构式如式Ⅲ所示:
在该式Ⅲ中,R1为烷基,聚(N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺部分的分子量为5000-12000,最优选为10000;
进一步地,所述药物前药的通式如式Ⅳ所示;
其中,药物Drug为可通过酯键或酰胺键连接的化疗药物,其包括但不限于喜树碱(Camptothecin)、紫杉醇(Paclitaxel,PTX)、阿霉素(Doxorubicin,DOX)、顺铂(cisplatin,CDDP)、CombretastatinA4、香豆素(Curcumin)鬼臼毒素(Podophyllotoxin)、7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)、带有羟基或氨基的药物分子、通过环境响应性化学键所连接的含有氨基或羟基的化疗药物。
进一步地,所述药物前药与两亲性聚合物载体的质量比为:(0.1:10)~(2:1),更优选比例为(1:10)~(3:2),最优选比例为1:2。
进一步地,所述纳米药物的直径为10~50nm,优选为20~40mm,更优选为30nm。
进一步地,所获得纳米粒子的(Polydispersity index(PDI)是粒径多分散性指数)PDI<0.2。
进一步地,所述两亲性聚合物载体和药物前药能够结合为载有药物的纳米药物;
所述纳米药物的制备方法为:将两亲性聚合物载体和药物前药混合,加入有机相溶解,溶解以后将其均匀分散到水中,搅拌,透析袋中透析,得到由所述纳米药物构成的载药胶束。
一种所述的能够作为肿瘤药物载体的两亲性聚合物载体。
一种所述的抗肿瘤纳米药物的制备方法,其中,所述两亲性聚合物载体的制备方法为:对于式I和式II,采用可逆加成-断裂转移聚合(RAFT)方法,通过对聚合物中各组分的组成比以及聚合物的分子量等因素的调节,得到聚合物组成可调、分子量可控、分子量分布窄(d<1.3)的聚合物;
所述药物前药的制备方法为:对于式III,小分子化合物通过简单的酯化或酰胺化反应即可制备;在酯化反应中,将N,N-二环己基脲(DCC)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)与4-二甲氨基吡啶(DMAP)作为催化剂,二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、无水二甲基亚砜(DMSO)等作为溶剂。
进一步地,所述两亲性聚合物载体以及药物前药的合成方法如下:
若亲水段为聚乙二醇(PEG)时,两亲性聚合物载体的合成方法如下:
步骤1:合成PEG大分子RAFT链转移剂或PEG大分子ATRP引发剂;其中,步骤1中的末端基团为羟基或氨基的PEG,优选一端基团为羟基或氨基、另一末端基团为不易水解的基团的PEG;优选所述不易水解的基团为甲基、乙基、叔丁基、炔基、叠氮、巯基等官能团。
步骤2:在有机介质中,利用上述PEG大分子链转移剂引发本疏水段的单体(如聚乙二醇单体)进行RAFT聚合或ATRP聚合反应,从而制备分子量可控、分子量分布较窄(PDI<1.3)的嵌段聚合物药物载体,即为两亲性聚合物载体;
若亲水段为聚(N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(PHPMA)时,两亲性聚合物载体的合成方法如下:
S1:直接采用小分子RAFT链转移剂或者含有Cl,Br,I等原子的小分子ATRP引发剂,从而引发PHPMA单体进行RAFT聚合或ATRP聚合合成分子量可控且分子量分布较窄(PDI<1.3)的PHPMA大分子引发剂;
S2:在有机溶剂中,利用上述PHPMA大分子引发剂引发所述疏水性单体进行RAFT聚合或ATRP聚合反应,从而制备分子量可控、分子量分布较窄(PDI<1.3)的嵌段聚合物药物载体,即为两亲性聚合物载体;
所述药物前药的制备步骤如下:
药物(小分子化疗药物)在1~2倍的EDC或DCC的存在下与VES进行酯化或者酰胺化反应;若为酯化反应,则优选同时添加DMAP作为酯化反应的催化剂;若为酰胺化反应,则优选同时添加NHS作为酰胺化反应的催化剂;混合物在避光条件下室温反应24-72小时。
进一步地,步骤1中所述的大分子RAFT链转移剂为含羧基的大分子RAFT链转移剂,该含羧基的大分子RAFT链转移剂包括二硫代酯和十二烷基三硫代碳酸酯衍生物;该含羧基的大分子RAFT链转移剂优选为苯基二硫代酯基-4-氰基戊酸、2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸、4-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-4-氰基戊酸等;所述的小分子ATRP引发剂为含有Cl、Br、I原子的小分子物质,如2-溴异丁酰溴等、2-溴异丁酸等;
步骤2中所述有机溶剂包括甲苯、三氯甲烷、DMSO或DMF;
步骤2中所述PEG大分子RAFT链转移剂与所述疏水段的单体的摩尔比优选为1:(5-100);
步骤2中的聚合反应的反应温度为65-70℃,反应时间为24-72小时,优选为48小时。
进一步地,S1中所述的小分子RAFT链转移剂包括二硫代酯或三硫代酯衍生物,优选苯基二硫代酯基-4-氰基戊酸、2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸、4-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-4-氰基戊酸等;所述的小分子ATRP引发剂包括2-溴异丁酸羟乙酯、2-溴异丁酸叔丁酯等;
S1中所述小分子引发剂与HPMA单体的摩尔比可为1:(10-200)。
S1中的反应温度为50-80℃,优选为70℃;反应时间为24-72小时,优选为48小时;
S2所采用有机介质包括DMF,DMAC,DMSO等;
S2中PHPMA大分子引发剂与疏水性单体的摩尔比优选为1:(5-100);
S2中的聚合反应的反应温度为65-70℃,反应时间为24-72小时,优选为48小时。
本发明至少具有以下有益效果:
1、本发明通过在载体聚合物和小分子药物上连入相同的化学结构(D-α-生育酚琥珀酸酯),通过相似相容原理,将连有D-α-生育酚琥珀酸酯的小分子前药包埋到疏水核中,大幅度的提高了药物的包埋率,改善了疏水性药物的生物相容性和生物体循环效果。
2、通过调节载体和小分子前药的浓度比例,可实现高载药量胶束的粒径的调控,并可使得胶束粒径均一,稳定。可获得适合肿瘤穿透的粒径在30nm左右的高载药量胶束。有利于药物运输至肿瘤深处,杀死肿瘤干细胞,提高肿瘤深处细胞的药物浓度。
3、通过在药物载体上修饰具有还原性响应的二硫键,使得药物载体可实现在肿瘤细胞中靶向释放药物的效果,减少药物对正常细胞的伤害,提高药物在肿瘤细胞中的含量,从而实现对耐药肿瘤细胞的选择性杀伤。
4、D-α-生育酚琥珀酸酯具有抑制P-gp蛋白的表达和干扰线粒体中ATP产生的作用,高含量的D-α-生育酚琥珀酸酯可以减少P-gp对小分子药物的泵出作用,提高药物在肿瘤细胞中的积累和对肿瘤细胞的杀伤效果。
本发明适合多种难溶性药物体系,也可以运用于混合药物的包埋,可实现多功能治疗癌症的作用。连接主动靶向分子后,本发明所述纳米药物也能够实现对肿瘤的靶向治疗。
附图说明
图1是本发明实施例所述的P-SS-V5k聚合物的1H NMR谱图;
图2是本发明实施例所述的P-CC-V5k聚合物的1H NMR谱图;
图3是本发明实施例所述的SV前药分子的1H NMR谱图;
图4是本发明实施例所述的PV前药分子的1H NMR谱图;
图5是本发明实施例所述的DV前药分子的1H NMR谱图;
图6是本发明实施例所述的CV前药分子的热失重曲线;
图7是本发明实施例所述的SV前药自组装形成的纳米粒子;
图8是本发明实施例所述的未载药P-SS-V5k纳米粒子;
图9是本发明实施例所述的P-CC-V5k/SV纳米粒子;
图10是本发明实施例所述的P-SS-V5k/SV纳米粒子的动态光闪射(DLS)和透射电镜(TEM)结果;
图11是本发明实施例所述的P-SS-V5k/SV纳米粒子在各种耐药性和非耐药性肿瘤细胞中的细胞毒性;
图12是本发明实施例所述的不同粒径P-SS-V5k/PV纳米粒子对肿瘤干细胞生长的抑制效果;
图13是本发明实施例所述的不同粒径P-SS-V/PV纳米粒子对肿瘤干细胞生长的抑制效果;
图14是本发明实施例所述的不同粒径P-SS-V5k/PV和P-CC-V5k/PV纳米粒子处理后的肿瘤干细胞在动物体内的成瘤能力。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将结合本发明具体实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
本发明中聚合物的数均分子量及其分布用1H核磁共振波谱(1HNMR)和凝胶渗透色谱(GPC)表征。另外,下述实施例中所述实验方法,如无特殊说明,均为常规方法;所述试剂和生物材料,如无特殊说明,均可从商业途径获得。
实施例1
PEG5k-b-PMASSVE5K的合成方法
(1)将10g数均分子量为5000的羟基和甲氧基封端的PEG溶于40mL的甲苯中,与甲苯共沸除水两次后,加入4-十二烷基三硫代碳酸酯基-4-腈基戊酸3.23g,4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.1g和70ml甲苯,待完全溶解后加入N,N-二环己基脲(DCC)1.98g,室温下避光反应96小时。反应结束后抽滤除去二环己基脲(DCU),然后将滤液倾入过量乙醚中,收集沉淀,所得沉淀溶于少量甲苯,再用乙醚沉淀,如此重复3-5次,直至乙醚无色。将沉淀物在40℃真空干燥24小时,所得产物即为PEG的大分子链转移剂。
(2)冰水浴条件下,向250ml圆底烧瓶中依次加入6.83g二乙二醇二硫醚,150mlDCM,和6.15ml三乙胺(TEA),用滴液漏斗向圆底烧瓶中滴加5ml DCM稀释的2.31g甲基丙烯酰氯(MA)。滴加完毕后,撤掉冰水浴,室温反应过夜。粗产物用去离子水和饱和食盐水分别洗三次后,无水硫酸镁除水。以乙酸乙酯:正己烷(5:2)作为流动相,硅胶柱层析纯化,得到产物MASS,产量62.5%。
(3)1gMASS,3.58gD-α-生育酚琥珀酸酯(VES),0.11g DMAP,1.13g DCC,25ml DCM加入100ml圆底烧瓶中,室温反应48小时。抽滤除去DCU,以甲醇:二氯甲烷(1:65)作为流动相,硅胶柱层析纯化,得到产物MASSVE,产率77.8%。
(4)取PEG大分子链转移剂0.23g,MASSVE 0.5g,4,4’-偶氮二(4-腈基戊酸)(V501)2mg,DMSO 1ml,于真空反应管内,在液氮冷冻下抽真空,然后恢复至室温,充入氩气,将此冷冻-溶化-充氩气过程重复三次,最后在氩气保护下将反应管置于70℃油浴中反应48小时。终止反应时将反应管迅速放入液氮中冷却,然后通过乙醚沉淀得到产物PEG5k-b-PMASSVE5k,下文中将该聚合物简称为P-SS-V5K。图1为P-SS-V5k的1H NMR谱图,从图中可明显发现PEG和VE的特征峰,而不见双键特征峰,表明嵌段聚合物的成功合成。
实施例2 PEG5K-b-PMACCVE6K的合成
(1)PEG大分子链转移剂的合成方法与实施例1(1)相同。
(2)0.5g甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA),3.06gVES,0.95gDCC,0.094g DMAP以及20mlDCM加入100ml圆底烧瓶中,室温搅拌反应过夜。抽滤除去DCU,以二氯甲烷作为流动相,硅胶柱层析纯化,得到产物MACCVE,产率66.9%。
(3)取PEG大分子链转移剂0.23g,MACCVE0.5g,4,4’-偶氮二(4-腈基戊酸)(V501)2mg,DMSO1ml,于真空反应管内,在液氮冷冻下抽真空,然后恢复至室温,充入氩气,将此冷冻-溶化-充氩气过程重复三次,最后在氩气保护下将反应管置于70℃油浴中反应48小时。终止反应时将反应管迅速放入液氮中,然后通过乙醚沉淀得到产物PEG5k-b-PMACCVE5k,下文中将该聚合物简称为P-CC-V5K。图2为P-CC-V5k的1H NMR谱图,从图中可明显发现PEG和VE的特征峰,而不见双键特征峰,表明嵌段聚合物的成功合成。
实施例3 PHPMA10K-b-PMASSVE6K的合成
(1)取20mg十二烷基三硫代碳酸酯,0.6gN-2-羟丙基甲基丙烯酰胺(HPMA),2mgV501溶于2ml DMSO中,冷冻抽排三次后70摄氏度反应24小时。反应完毕后通过丙酮沉淀获得纯的PHPMA10k。反应产率为80%。
(2)去0.3gPHPMA10k,1mg V501,0.2gMASSVE溶于1ml DMSO中,冷冻抽排三次后70摄氏度反应24小时。反应完毕后丙酮沉淀获得纯的PHPMA10k-b-PMASSVE5k。反应产率为78%。
实施例4 SN38-VE的制备方法
1g7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)与2.03g VES共混于15ml无水DCM中,加入10ml吡啶(Py),冰水浴条件下,将20ml溶有0.95g的EDC·HCl的DCM溶液滴加到SN38和TS的混合液中。避光室温搅拌72小时。用1MHCl水溶液洗3次后,收集有机相,无水硫酸镁干燥。乙酸乙酯:石油醚(2:3)作为流动相,硅胶柱层析纯化,得到产物SN3-VE8,产率87.2%,下文中将该聚合物简称为SV。图3为SV前药分子的1H NMR谱图,从图中可明显发现SN38和VE的特征峰,表明前药分子的成功合成。
实施例5 PTX-VE的制备
1g紫杉醇(PTX),0.93gVES,0.028gDMAP,0.266gDCC和10ml无水DCM置于20ml圆底烧瓶中,避光室温搅拌72小时。抽滤除去DCU,二氯甲烷:甲醇作为流动相(50:1),硅胶柱层析纯化,得到产物PTX-VE,产率78.7%,下文中将该聚合物简称为PV。图4为PV的1H NMR谱图,从图中可明显发现PTX和VE的特征峰,表明前药分子的成功合成。
实施例6 DOX-VE的制备
0.93gVES,0.135gN-羟基琥珀酰亚胺(NHS),0.266gDCC和10ml无水DMSO置于20ml圆底烧瓶中活化2小时,逐滴加入2ml包含0.68g阿霉素(DOX)和0.12g三乙胺的DMSO溶液,避光室温搅拌72小时。抽滤除去DCU,二氯甲烷:甲醇作为流动相(20:1),硅胶柱层析纯化,得到产物DOX-VE,产率65.6%,下文中将该聚合物简称为DV。图5为DV的1H NMR谱图,从图中可明显发现DOX和VE的特征峰,表明前药分子的成功合成。
实施例7 CDDP-VE的制备
0.2g顺铂悬浮于5ml水中,加入7ml过氧化氢(30%W/V),反应体系加热到50℃避光反应1小时。反应结束后冷却至室温析出淡黄色结晶,依次用冰水和乙醚洗涤后干燥得到产物双氯双羟基双氨基铂。
取0.334g上述产物和2.1gVES溶于35ml DMF中,加入0.77g EDC和催化量的DMAP,避光条件下室温反应4天。反应结束后过滤除去不溶物。旋蒸除去DMF,剩下产物在水中沉淀,水洗3次后用DCM溶解,并加入无水硫酸镁除水。所得溶液以二氯甲烷:甲醇作为流动相(20:1),硅胶柱层析纯化,得到产物CDDP-VE,产率65.6%,下文中将该聚合物简称为CV。图6为CV前药分子的热失重曲线图,实际失重率与理论失重率相吻合,表明前药分子的成功合成。
实施例8载药纳米药物制备
实施例1中所得到的载体P-SS-V5K均为10mg,分别与1mg、2mg、4mg、6mg、8mg、10mg、15mg的药物前药SV(实施例4所制备)混合,加入1ml DMF作为有机相相溶解样品。用微量进样泵将有机相均匀的分散到9ml超纯水中。搅拌2小时后,置于截留分子量为7K的透析袋中,于去离子水中透析24小时,至少更换透析液3次,即可得到载药胶束P-SS-V5k/SV,即纳米药物或载药纳米药物。胶束置于4℃冰箱中保存备用。
需要说明的是,本发明其它种类的载体与其它种类的前药分子的制备方法与该实施例中的方法一致,如制备P-SS-V5K/PV,P-SS-V5K/SV,P-CC-V5K/PV,P-CC-V5K/SV等等与上述方法一样,区别仅仅为所加原料的不同。
实施例9载体纳米药物粒径的测定和TEM测定结果
实施例8所制备的载体纳米药物的粒径通过动态光散射(DLS)进行测定,DLS设备为英国马尔文(Malvern)公司的Zetasizer Nano ZS。取1.2mL载体纳米药物溶液于1ml石英比色皿中,放入仪器中于25℃稳定2min后测量三次取平均值。DLS测定的胶束粒径及分布结果如图7~10所示。
如图7~9所示,聚合物负载后能够明显降低前药纳米粒子的粒径。同时具还原响应性的P-SS-V5k/SV纳米粒子与不具还原响应性的P-CC-V5k/SV纳米粒子粒径相当且粒径分布均匀。纳米粒子的粒径可通过载体亲水段、疏水段的长度调控,也可通过聚合物载体和前药的浓度比例实现调控。
除DLS外,还可利用透射电镜(TEM)对纳米粒子进行观察。首先将20μL的载体纳米药物样品(0.2mg/mL)滴在铜网支撑膜上,室温过夜干燥后在铜网表面滴加5μL磷钨酸染色液,干燥后即得到TEM样品。透射电镜在JEOL公司的JEM-2200FS上测定,加速电压为200kV。TEM结果如图10所示,P-SS-V5k/SV的粒径在30-40nm左右,而且分布均一。
实施例10载药纳米粒子对耐药性肿瘤细胞的毒性
分别利用耐阿霉素(DOX)的人乳腺癌细胞(MCF-7/DOX)、耐紫杉醇(PTX)的人乳腺癌细胞(MCF-7/PTX)、耐PTX人肺癌细胞(A549/PTX)、耐顺铂人胰腺癌细胞(BxPC3/CDDP)和耐顺铂人宫颈癌细胞(Hela/CDDP)与对应的非耐药细胞系评价含有实施例8所得到的载有SV前药的纳米药物对耐药性细胞的选择性杀伤能力。在96孔板中以5000/孔的密度接种上述癌细胞,在37℃和5%CO2条件下培养1天。加入预先设计的不同浓度的P-SS-V5k(实施例1所制备)/SV(实施例3所制备)纳米粒子(即纳米药物)培养48小时。培养结束后吸去含药培养基,利用新鲜无血清培养基代替,并向每孔加入10μl CCK-8测试液继续培养1小时。在酶标仪上检测450纳米处的吸光度值并根据对照组计算存活率,在此基础上利用存活率与浓度关系曲线计算各种纳米粒子的半数抑制浓度IC50,结果如图11所示。由图11可知,所制备的含有SV前药的纳米粒子能够选择性的杀死耐药肿瘤细胞。
实施例11载药纳米粒子对肿瘤干细胞的杀伤结果
以STEMCELLTM400干细胞培养板作为3D细胞球培养支架,每孔接入5000个MCF-7细胞,37℃,5%CO2细胞培养箱中培养3天。设置实验组和对照组。其中实验组中分别加入4μM不同粒径的P-SS-V5K/PV纳米粒子或纳米药物,培养24小时后,收集细胞。PBS洗2次后,用试剂盒和流式细胞仪检测干细胞的含量。实验结果如图12所示,30-50nm粒径的纳米粒子更利于渗透到肿瘤球深处,杀伤肿瘤干细胞,而具有还原性响应的纳米粒子(P-SS-V5k/PV)的杀伤效果优于无还原性响应的载药纳米粒子(P-CC-V5k/PV)。这是由于在肿瘤微环境中,谷胱甘肽的含量较高,二硫键容易断裂,释放出包埋的药物,而碳碳键的水解速率较慢,释放出的药物速率慢,因此其肿瘤细胞杀伤效果会弱于还原性响应的纳米粒子。
实施例12载体纳米药物在生物体内对肿瘤的抑制效果的测定
在此实施例中,使用负载人乳腺癌正常和耐药肿瘤细胞的Balb/c裸鼠作为动物模型。为了获得荷瘤鼠,在裸鼠鼠背部通过皮下注射注入1×106个提前培养好的MCF-7或MCF-7/PTX细胞。经过10天左右的生长,当实体瘤体积达到50-100mm3时,即可用于后续实验。
每5只Balb/c荷瘤鼠作为一组进行肿瘤的抑制实验。分别取100μL P-SS-V5K/PV,P-SS-V5K/SV,P-CC-V5K/PV,P-CC-V5K-/SV各载体纳米药物通过尾静脉注射进入小鼠体内,给药量为5mg/kg或10mg/kg小鼠体重(以SN38或PTX量计),每2天给药一次,共给药5次。同时选择注射生理盐水和伊立替康溶液(5mg/kg体重)作为对照,给药方案相同。给药过程中每两天测量一次小鼠肿瘤体积。在第13天实验结束后,通过颈椎错位处死小鼠,解剖小鼠获得肿瘤及主要脏器,称量肿瘤质量,并通过切片进行病理分析,如图13所示,在图13中,A、B、C、D四行中的各个图片上下对应,由上至下依次为:带有肿瘤的小鼠光学照片、离体肿瘤组织的光学照片、肿瘤组织的末端脱氧核苷酸转移酶(TUNEL)染色图(200倍)和肿瘤组织的Ki-67核抗原增殖染色图(200倍)。
如图13所示,对耐药乳腺癌模型组,在给10mg/kg的给药组的抑瘤效果最明显。而在均给5mg/kg的其他5个实验组中,P-SS-V5k/PV的效果优于P-SS-V5k/SV的效果,这可能是由于药物作用机理不同导致的治疗效果的差别。而P-SS-V5k/SV的效果优于P-CC-V5k/SV的效果,再次佐证了具有还原性响应的药物载体对肿瘤的治疗具有靶向性,能提高药物的作用效果。所有的实验组的肿瘤抑制效果均优于生理盐水组。对于耐药组与不耐药组对比可以发现,5mg/kg的P-SS-V5k/SV能够抑制耐药肿瘤的生长但是对不耐药肿瘤的生长无明显抑制效果,也进一步证明所述纳米粒子的选择性抑制能力。
实施例13载体纳米药物在生物体中对肿瘤干细胞杀伤的结果
本实施例中的肿瘤干细胞按照实施例11中的方法培养并给予不同粒径的纳米粒子处理,培养3天后,收集肿瘤细胞。将收集到的肿瘤细胞,通过皮下注射到裸鼠上。每5只裸鼠作为一组进行培养,每隔一天测量肿瘤体积和小鼠体重情况。经过18天培养后,通过颈椎错位处死小鼠。得到的肿瘤生在曲线及小鼠体重变化曲线如附图14所示。除对照组外,粒径为30nm的P-SS-V5k/PV给药组的肿瘤生长最小,其次是P-CC-V5k/PV(30nm),最后是P-SS-V5k/PV(80nm),证明小粒径的还原性载体纳米药物能够渗透到肿瘤深处,杀死肿瘤干细胞,从而降低了肿瘤细胞的增殖能力,因此肿瘤的生长速率大幅度下降。
本发明所得到的纳米药物具有高载药量,环境响应性,粒径可调控特点,根据不同的聚合物组成和所负载的前药分子类型可获得强肿瘤穿透能力、抗肿瘤细胞多药耐药性并优先杀灭耐药细胞、不杀伤肿瘤相关成纤维细胞以及能有效杀灭肿瘤干细胞等性能。利用多种具有不同性能的纳米粒子的组合治疗能够实现更加有效的肿瘤生长抑制效果,同时有效避免肿瘤细胞耐药性的产生和治疗后的肿瘤复发。该纳米药物属于新型抗肿瘤药物和药物辅料材料技术领域。
最后应说明的是:以上所述的各实施例仅用于说明本发明的技术方案,而非对其限制;尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明,本领域的普通技术人员应当理解:其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分或全部技术特征进行等同替换;而这些修改或替换,并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种具有高载药量环境响应型抗肿瘤纳米药物,其特征在于:其包括两亲性聚合物载体和药物前药,
所述两亲性聚合物载体包括相互连接的亲水段和疏水段,所述亲水段包括聚乙二醇PEG或聚(N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺)PHPMA,所述疏水段包括D-α-生育酚琥珀酸酯VES;
其中,该两亲性聚合物载体的数均分子量为2000~30000;
所述亲水段部分的分子量为1000-20000,优选2000-15000;
所述疏水段的分子量为1000-10000,优选为2000-8000,更为优选为3000-6000,最优选为5000;
所述药物前药包括用于治疗肿瘤的药物以及与该药物通过化学键连接的疏水链段,所述疏水链段包括D-α-生育酚琥珀酸酯。
2.根据权利要求1所述的具有高载药量环境响应型抗肿瘤纳米药物,其特征在于:所述两亲性聚合物载体的通式如式Ⅰ所示:
其中,F为具有可逆加成断裂链转移聚合(RAFT)活性或者原子转移自由基聚合(ATRP)活性的引发剂基团;对于具有RAFT引发活性的基团,可以是二硫代酯基团、三硫代碳酸酯、磺酸酯或二硫代氨基甲酸酯,优选含二硫代酯或三硫代酯的基团;对于具有ATRP引发活性的基团,可以是含有Cl、Br或I的卤素原子的官能团,优选含Br官能团;
T为羟基、甲基、甲氧基或靶向分子,所述靶向分子包括但不限于生物素(Biotin)、叶酸、多肽、核酸适配体、抗体;
R基团可为-H,-CH3,-CH2CH3,优选-CH3;
X为-O(CH2)nO-,-O(CH2)nS-S(CH2)nO-,-NH(CH2)nS-S(CH2)nNH-,-NH(CH2)nSe-Se(CH2)nNH-或-NHCH2CONHCH(CH2C6H5)CONHCH(CH2CH(CH3)(CH3))CONHCH2CONH(CH2)nNH-,n为1~12自然数,优选n=2;
A为linker或无;
G为无、烷基、-COCH2CH2-、-COCH2CH2C(CH3)(CN)-或-COC(CH3)(CH3)-;
若亲水段为聚乙二醇(PEG)时,则Z为B为O;
若亲水段为聚(N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺时,则Z为B为无。
3.根据权利要求2所述的具有高载药量环境响应型抗肿瘤纳米药物,其特征在于:若亲水段为聚乙二醇时,则Z为B为O,A为linker,G为无或烷基,则式Ⅰ的结构式如式Ⅱ所示:
其中,Linker为-COCH2CH2S-、-COCH2CH2C(CH3)(CN)-或-COC(CH3)(CH3)-,该Linker也能够在-COCH2CH2S-、-COCH2CH2C(CH3)(CN)-或-COC(CH3)(CH3)-的基础上引入具有环境响应能力的化学键;
聚乙二醇部分的分子量为4000-10000,最优选为5000;
若亲水段为聚(N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺时,则Z为B为无,A为无,G为-COCH2CH2-、-COCH2CH2C(CH3)(CN)-或-COC(CH3)(CH3)-;则式Ⅰ的结构式如式Ⅲ所示:
在该式Ⅲ中,R1为烷基,聚(N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺部分的分子量为8000-12000,最优选为10000。
4.根据权利要求3所述的具有高载药量环境响应型抗肿瘤纳米药物,其特征在于:所述药物前药的通式如式Ⅳ所示,
其中,药物Drug为可通过酯键或酰胺键连接的化疗药物,其包括但不限于喜树碱、紫杉醇、阿霉素、顺铂、鬼臼毒素、7-乙基-10-羟基喜树碱、CombretastatinA4、香豆素、带有羟基或氨基的药物分子或通过环境响应性化学键所连接的含有氨基或羟基的化疗药物。
5.根据权利要求4所述的具有高载药量环境响应型抗肿瘤纳米药物,其特征在于:所述药物前药与两亲性聚合物载体的质量比为:(0.1:10)~(2:1),更优选比例为(1:10)~(3:2),最优选比例为1:2;
所述纳米药物的直径为10~50nm,优选为20~40mm,更优选为30nm;
所获得纳米粒子的PDI<0.1。
6.根据权利要求5所述的具有高载药量环境响应型抗肿瘤纳米药物,其特征在于:两亲性聚合物载体和药物前药能够结合为载有药物的纳米药物;
所述纳米药物的制备方法为:将两亲性聚合物载体和药物前药混合,加入有机相溶解,溶解以后将其均匀分散到水中,搅拌,透析袋中透析,得到由所述纳米药物构成的载药胶束。
7.一种如权利要求1~6中任一项所述的能够作为肿瘤药物载体的两亲性聚合物载体。
8.一种如权利要求1~6中任一项所述的抗肿瘤纳米药物的制备方法,其特征在于:所述两亲性聚合物载体的制备方法为:对于式I和式II,采用可逆加成-断裂转移聚合(RAFT)方法,通过对聚合物中各组分的组成比以及聚合物的分子量的调节,得到聚合物组成可调、分子量可控、分子量分布窄的聚合物;
所述药物前药的制备方法为:对于式III,小分子化合物通过酯化或酰胺化反应即可制备;在酯化反应中,将N,N-二环己基脲(DCC)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与4-二甲氨基吡啶(DMAP)作为催化剂,溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃或无水二甲基亚砜。
9.根据权利要求8所述的具有高载药量环境响应型抗肿瘤纳米药物的制备方法,其特征在于,其包括两亲性聚合物载体的制备方法以及药物前药的制备方法;
若亲水段为聚乙二醇(PEG)时,两亲性聚合物载体的合成方法如下:
步骤1:合成PEG大分子RAFT链转移剂或PEG大分子ATRP引发剂;其中,步骤1中的末端基团为羟基或氨基的PEG,优选一端基团为羟基或氨基、另一末端基团为不易水解的基团的PEG;优选所述不易水解的基团为甲基、乙基、叔丁基、炔基、叠氮或巯基;
步骤2:在有机介质中,利用上述PEG大分子链转移剂引发本疏水段的单体进行RAFT聚合或ATRP聚合反应,从而制备分子量可控、分子量分布较窄的嵌段聚合物药物载体,即为两亲性聚合物载体;
若亲水段为聚(N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺时,两亲性聚合物载体的合成方法如下:
S1:直接采用小分子RAFT链转移剂或者含有Cl,Br,I的小分子ATRP引发剂,从而引发PHPMA单体进行RAFT聚合或ATRP聚合合成分子量可控且分子量分布为PDI<1.3时的PHPMA大分子引发剂;
S2:在有机溶剂中,利用上述PHPMA大分子引发剂引发所述疏水性单体进行RAFT聚合或ATRP聚合反应,从而制备分子量可控、分子量分布为PDI<1.3时的嵌段聚合物药物载体,即为两亲性聚合物载体;
所述药物前药的制备步骤如下:
药物在1~2倍的EDC或DCC的存在下与VES进行酯化或者酰胺化反应;若为酯化反应,则优选同时添加DMAP作为酯化反应的催化剂;若为酰胺化反应,则优选同时添加NHS作为酰胺化反应的催化剂;混合物在避光条件下室温反应24-72小时。
10.根据权利要求9所述的具有高载药量环境响应型抗肿瘤纳米药物的制备方法,其特征在于,
所述两亲性聚合物载体的PDI<1.3;
步骤1中所述的大分子RAFT链转移剂为含羧基的大分子RAFT链转移剂,该含羧基的大分子RAFT链转移剂包括二硫代酯和十二烷基三硫代碳酸酯衍生物;该含羧基的大分子RAFT链转移剂优选为苯基二硫代酯基-4-氰基戊酸、2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸、4-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-4-氰基戊酸等;所述的小分子ATRP引发剂为含有Cl、Br、I原子的小分子物质;
步骤2中所述有机溶剂包括甲苯、三氯甲烷、DMSO或DMF;
步骤2中所述PEG大分子RAFT链转移剂与所述疏水段的单体的摩尔比优选为1:(5-100);
步骤2中的聚合反应的反应温度为65-70℃,反应时间为24-72小时,优选为48小时;
S1中所述的小分子RAFT链转移剂包括二硫代酯或三硫代酯衍生物,优选苯基二硫代酯基-4-氰基戊酸、2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸、4-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-4-氰基戊酸等;所述的小分子ATRP引发剂包括2-溴异丁酸羟乙酯、2-溴异丁酸叔丁酯等;
S1中所述小分子引发剂与HPMA单体的摩尔比可为1:(10-200)。
S1中的反应温度为50-80℃,优选为70℃;反应时间为24-72小时,优选为48小时;
S2所采用有机介质包括DMF、DMAC或DMSO;
S2中PHPMA大分子引发剂与疏水性单体的摩尔比优选为1:(5-100);
S2中的聚合反应的反应温度为65-70℃,反应时间为24-72小时,优选为48小时。
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