CN1895242A - 双氯芬酸盐的透皮贴剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种双氯芬酸盐的透皮贴剂,它解决了原有粘附力、拨离强度不够、药物穿透效果差的问题。它包括背衬层、药物和防粘层,药物层由药物、基质、透皮渗透促进剂和增塑剂组成,药物的用量为≥3%到15%,所选用的基质材料为丙烯酸树脂IV号压敏胶,其用量为≥50%到90%,透皮促进剂用量为≥3%到20%,增塑剂用量为≥3%到10%。双氯芬酸盐具体合成步骤如下:将双氯芬酸溶解于丙酮之中,将等摩尔的二乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吡咯烷分别溶于少量丙酮中,将双氯芬酸丙酮溶液与上述四种溶液混合,超声,得到目标产物。双氯芬酸疗效持久平稳;若要中断给药,只需揭去贴剂即可,使用方便;本贴剂还具有粘附性、柔顺性好,不污染等特点。
Description
技术领域:
本发明涉及医药技术领域,确切地说是双氯芬酸盐的透皮贴剂及制备方法。
背景技术:
非甾体类消炎镇痛药,其作用机制与乙酰水杨酸相似,可选择性切断花生四烯酸代谢系列中前列腺素环氧合酶的作用,阻断前列腺素E2的合成,进而发挥抗炎、消肿和解热、镇痛作用,其消炎、解热作用比吲哚美辛强2~2.5倍,比阿司匹林强26~50倍。临床主要用于治疗类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎;各种软组织肿痛,包括腰背痛、肩周炎、滑膜炎、肌腱及腱鞘炎、颈椎病;软组织损伤,包括挫伤、扭伤、撕裂伤、劳损;对红斑狼疮、牙痛、痛经及癌症、手术后疼痛及各种原因引起的发热也有良好的治疗效果。
此类药物在国内临床上主要有口服和外用两种剂型。口服给药时,由于半衰期较短每天需给药3~4次,而且易造成胃肠道损害及头痛、头晕等严重不良反应,需长期服药的患者或胃溃疡患者往往不能耐受。近年来上市的外用制剂主要有凝胶剂、乳膏剂、贴剂等,但由于皮肤外层有以角蛋白为主要成分的角质层,其中尚含有大量脂溶性成分如脂肪、腊和胆甾醇,在皮肤上形成一种很强的屏障功能。双氯芬酸盐类药物很难有效地溶解在软膏或凝胶基质中,造成透皮吸收量有限,即使以较低浓度配制,在使用和贮存过程中也易析出结晶,影响透皮吸收。此外,这两种剂型在使用上还有一些难以克服的问题,必须用力反复摩擦才能有效吸收,涂擦后溶剂挥发,药物暴露在皮肤表面,不但易析出结晶,且易为衣物擦掉,造成疗效不稳定。与上述剂型相比较,贴剂具有给药次数少,剂量准确的优点。但目前报道的此类贴剂粘附力、剥离强度不够,使用时出现问题。因此,有必要寻找一种粘度适宜、与皮肤粘贴牢固、对皮肤无刺激的外用贴剂。双氯芬酸钠、双氯芬酸钾在临床上广泛用于关节疼痛,关节炎等疾病的治疗,但这两种药物溶解度小,透皮效果差,很难透过皮肤屏障,因此,考虑合成几种新的双氯芬酸烷醇胺盐来解决上述问题。
发明内容:
本发明提供了双氯芬酸二乙胺盐、双氯芬酸二乙醇胺盐、双氯芬酸三乙醇胺盐、双氯芬酸吡咯烷盐的合成工艺及其透皮贴剂的制备方法。具体合成步骤如下:将双氯芬酸溶解于丙酮之中;将等摩尔的二乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吡咯烷分别溶于少量丙酮中;将双氯芬酸丙酮溶液与上述四种溶液混合,超声,得到目标产物;几种双氯芬酸盐透皮贴剂,包括背衬层、药物和防粘层,药物层由药物、基质、透皮渗透促进剂和增塑剂组成,药物的用量为≥3%到15%,所选用的基质材料为丙烯酸树脂IV号压敏胶,其用量为≥50%到90%,透皮促进剂用量为≥3%到20%,增塑剂用量为≥3%到10%。
药物选自双氯芬酸二乙胺、双氯芬酸二乙醇胺、双氯芬酸三乙醇胺、双氯芬酸吡咯烷、双氯芬酸钾,可选用其中的一种或多种药物,用量占贮药层组成的2%~4%;增塑剂选用甘油单油酸酯、单月桂酸甘油酯、三油酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯等,可选用其中的一种或多种,用量为≥2%到10%。透皮吸收促进剂选用了包括乙醇、丙二醇、异丙醇、甘油、PEG300、PEG400、二甲基乙酰胺、二乙基乙醇胺、二乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉、苄基氯化铵、氮酮、尿素、香叶醇、橙花叔醇、薄荷醇、樟脑、桉叶油、冰片、N-甲基-2-吡咯烷酮、吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80、司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-80的复合透皮促进剂,其用量为≥3%到20%。
本发明所涉及药物合成工艺如下:
1.双氯芬酸二乙胺合成工艺:取双氯芬酸0.1mol,溶于40ml丙酮中,超声20min使溶解备用。取二乙胺0.1mol,溶于10ml丙酮中,摇匀,将两种溶液混合,超声析出沉淀,滤过挥干溶剂即得。
2.双氯芬酸二乙醇胺合成工艺:取双氯芬酸0.1mol,溶于40ml丙酮中,超声20min使溶解备用。取二乙醇胺0.1mol,溶于10ml丙酮中,摇匀,将两种溶液混合,超声析出沉淀,滤过挥干溶剂即得。
3.双氯芬酸三乙醇胺合成工艺:取双氯芬酸0.1mol,溶于40ml丙酮中,超声20min使溶解备用。取三乙醇胺0.1mol,溶于10ml丙酮中,摇匀,将两种溶液混合,超声析出沉淀,滤过挥干溶剂即得。
4.双氯芬酸吡咯烷胺合成工艺:取双氯芬酸0.1mol,溶于40ml丙酮中,超声20min使溶解备用。取吡咯烷0.1mol,溶于10ml丙酮中,摇匀,将两种溶液混合,超声析出沉淀,滤过挥干溶剂即得。
本发明贴剂的制备工艺是:将丙烯酸树脂共聚物溶解在混合溶剂(丙酮∶异丙醇∶乙醇)中,完全溶解后加入主药、复合透皮促进剂、增塑剂、交联剂充分混合,转移涂布于硅油纸上,经过50~100℃干燥,然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合,冲切成一定大小、规格,即得。胶层厚约100μm。
本发明非甾体类抗炎药透皮贴剂,可通过给药面积的调整控制给药剂量,药物以零级释放,24小时持续稳定释放药物,从而使疗效持久平稳;若要中断给药,只需揭去贴剂即可,使用方便;本贴剂还具有粘附性、柔顺性好,不污染衣物等优点。
附图说明:
图1为双氯芬酸钾透皮贴剂累计释放度对时间作图。
图2为双氯芬酸吡咯烷透皮贴剂累计释放度对时间作图。
图3为双氯芬酸二乙胺透皮贴剂累计释放度对时间作图。
图4为双氯芬酸二乙醇胺透皮贴剂累计释放度对时间作图。
图5为双氯芬酸三乙醇胺透皮贴剂累计释放度对时间作图。
具体实施方式:
本发明制备的几种双氯芬酸盐透皮贴剂具有良好的抗炎镇痛效果,且无不良反应,其透皮吸收试验,药效学以及毒理学试验结果如下:
1.透皮吸收试验
本发明采用改进的Franz卧式扩散池,采用大鼠皮肤作为屏障,试验结果如表1。
实施例1:
处方:
双氯芬酸钾 | 3% |
丙烯酸树脂 | 50% |
琥珀酸 | 5% |
异丙醇 | 5% |
甘油 | 3% |
冰片 | 10% |
癸二酸二丁酯 | 10% |
吐温-80 | 4% |
PEG400 | 10% |
工艺:将丙烯酸树脂共聚物溶解在混合溶剂(丙酮∶异丙醇∶乙醇)中,完全溶解后加入主药、琥珀酸、乙醇、异丙醇、甘油、冰片、癸二酸二丁酯、吐温80、PEG400等充分混合,转移涂布于硅油纸上,经过70℃干燥,然后用无纺布裱背材料复合,冲切成一定大小、规格,即得。
实例2:
外方:
双氯芬酸吡咯烷 | 3% |
丙烯酸树脂 | 50% |
琥珀酸 | 5% |
丙二醇 | 5% |
甘油 | 3% |
薄荷脑 | 5% |
冰片 | 5% |
单月桂酸甘油脂 | 10% |
吐温-20 | 4% |
PEG300 | 10% |
工艺:将丙烯酸树脂共聚物溶解在混合溶剂(丙酮∶异丙醇∶乙醇)中,完全溶解后加入主药、琥珀酸、丙二醇、甘油、薄荷脑、冰片、单月桂酸甘油脂、吐温20、PEG300等充分混合,转移涂布于硅油纸上,经过70℃干燥,然后用无纺布裱背材料复合,冲切成一定大小、规格,即得。
实例3:
处方:
双氯芬酸二乙胺 | 3% |
丙烯酸树脂 | 50% |
琥珀酸 | 5% |
异丙醇 | 5% |
肉豆蔻酸异丙酯 | 3% |
氮酮 | 10% |
邻苯二甲酸二丁酯 | 10% |
吐温-60 | 4% |
PEG400 | 10% |
工艺:将丙烯酸树脂共聚物溶解在混合溶剂(丙酮∶异丙醇∶乙醇)中,完全溶解后加入主药、琥珀酸、异丙醇、肉豆蔻酸异丙脂、氮酮、邻苯二甲酸二丁酯、吐温60、PEG400等充分混合,转移涂布于硅油纸上,经过70℃干燥,然后用无纺布裱背材料复合,冲切成一定大小、规格,即得。
实例4:
处方:
双氯芬酸二乙醇胺 | 3% |
丙烯酸树脂 | 50% |
琥珀酸 | 5% |
异丙醇 | 5% |
甘油 | 3% |
冰片 | 10% |
三油酸甘油酯 | 10% |
吐温-80 | 4% |
PEG400 | 10% |
工艺:将丙烯酸树脂共聚物溶解在混合溶剂(丙酮∶异丙醇∶乙醇)中,完全溶解后加入主药、琥珀酸、异丙醇、甘油、冰片、三油酸甘油酯 吐温80、PEG400等充分混合,转移涂布于硅油纸上,经过70℃干燥,然后用无纺布裱背材料复合,冲切成一定大小、规格,即得。
实例5:
处方:
双氯芬酸三乙醇胺 | 3% |
丙烯酸树脂 | 50% |
琥珀酸 | 5% |
异丙醇 | 5% |
丙二醇 | 3% |
冰片 | 7% |
甘油单油酸酯 | 7% |
邻苯二甲酸二丁酯 | 10% |
PEG400 | 10% |
工艺:将丙烯酸树脂共聚物溶解在混合溶剂(丙酮∶异丙醇∶乙醇)中,完全溶解后加入主药、琥珀酸、异丙醇、丙二醇、冰片、甘油单油酸酯、邻苯二甲酸二丁酯、PEG400等充分混合,转移涂布于硅油纸上,经过70℃干燥,然后用无纺布裱背材料复合,冲切成一定大小、规格,即得。
2.药效学试验结果
2.1对二甲苯致小白鼠耳肿胀的影响
取体重28-30g的小鼠60只,雄性,随机分为6组,每组10只。
试验各组分别于小白鼠右耳前后两面贴贴片,贴药面积为0.8×1.5cm2,空白贴片贴相同面积。
各组给药4小时后,贴片组去除贴片,于每只小鼠右耳正反两面涂二甲苯30μl/耳,继续给药1小时后清除药物,小鼠脱颈椎处死,在左右耳相同部位用9mm打孔器打下耳片,扭力天平称重,计算耳肿胀度(mg)及抑制率(%)。结果见表2。
肿胀度(mg)=右耳耳片重(mg)-左耳耳片重(mg)
表2 对二甲苯小鼠耳肿胀的影响÷(X±SD,n=10)
组别 | 给药面积 | 肿胀度(mg) | 抑制率(%) |
cm×cm | X±SD | ||
空白组 | 0.8×1.5 | 22.20±4.22 | |
MEL贴片1组 | 0.8×1.5 | 14.18±5.63 | 36.12 |
MEL贴片2组 | 0.8×1.5 | 16.92±6.70 | 23.78 |
MEL贴片3组 | 0.8×1.5 | 18.24±7.49 | 17.84 |
MEL贴片4组 | 0.8×1.5 | 14.63±5.25 | 34.10 |
MEL贴片5组 | 0.8×1.5 | 17.29±5.38 | 22.12 |
与空白贴片组比较(t检验):P<0.05
结果表明几种双氯芬酸盐均能显著抑制小鼠耳肿胀。
2.2对二甲苯致小鼠腹部皮肤毛细血管通透性的影响
取体重28-30g的雄性小鼠60只,随机分成6组,每组10只,在实验前24小时于小鼠腹部相同部位脱毛,脱毛面积约3×3cm2。
实验各组分别于小鼠腹部脱毛区贴贴片,贴药面积为1.6×1.5cm2,空白贴片贴相同面积。
第三天贴药后4小时后,用温水去除贴片及残存药物,每只小鼠iv0.5%伊文思蓝溶液,10ml/kg,1分钟后腹部给药处涂二甲苯30μl/只。20min后脱臼处死,剪下腹部呈蓝色的皮肤,剪碎用7∶3丙酮与NS溶液4ml分两次浸泡,每次2h,合并浸液加适量丙酮与NS溶液至5ml。1500r/min离心10min,取上清液于590nm测其光密度。结果见表3。
表3.对二甲苯致小鼠腹部皮肤毛细血管通透性的影响(X±SD,n=10)
组别 | 给药面积 | 吸光度(OD)X±SD | 抑制率(%) |
cm×cm | |||
空白组 | 1.6×1.5 | 0.157±0.048 | |
MEL贴片1组 | 1.6×1.5 | 0.103±0.063 | 34.39 |
MEL贴片2组 | 1.6×1.5 | 0.098±0.051 | 37.58 |
MEL贴片3组 | 1.6×1.5 | 0.104±0.021 | 33.76 |
MEL贴片4组 | 1.6×1.5 | 0.101±0.027 | 35.67 |
MEL贴片5组 | 1.6×1.5 | 0.108±0.073 | 31.21 |
与空白贴片组比较(t检验):P<0.05
由表3可见,给药各组与空白组相比均显著性的抑制由二甲苯引起的皮肤毛细血管通透性的增加(P<0.05)。
2.3对角叉菜胶致大鼠足肿胀的影响
取130-150g大鼠60只,雄性,随机分成6组,每组10只。
用容量法测右后足体积后,受试药各组分别在每组鼠右后足贴贴片,贴药面积为2.0×2.0cm2,空白贴片贴相同面积。
第三天于每鼠右后足趾皮下注入0.25%角叉菜胶溶液0.1ml致炎,然后立即依前述方法给药,并于给药后2、4、6、24、48h(24和48h每次给药4小时后测),用容量法测足容积,计算肿胀度和肿胀抑制率。结果见表4。公式如下:
足肿胀度(ml)=致炎后足容积(ml)-致炎前足容积(ml)
表4:对角叉菜胶诱导大鼠足肿胀的抑制作用(X±SD,n=10)
组别 | 给药面积 | 肿胀度(ml±SD)/抑制率(%) | ||||
cm×cm | 2小时 | 4小时 | 6小时 | 24小时 | 48小时 | |
空白组 | 2×2 | 0.49±0.23 | 0.68±0.20 | 0.76±0.12 | 0.41±0.21 | 0.28±0.22 |
MEL贴片1组 | 2×2 | 0.32±0.2134.7% | 0.36±0.3447.0% | 0.42±0.1244.7% | 0.24±0.1241.5% | 0.10±0.1464.3% |
MEL贴片2组 | 2×2 | 0.26±0.1146.9% | 0.42±0.3238.2% | 0.48±0.1336.8% | 0.21±0.0948.8% | 0.16±0.1542.8% |
MEL贴片3组 | 2×2 | 0.41±0.2116.3% | 0.56±0.2517.6% | 0.59±0.1722.4% | 0.23±0.1343.9% | 0.11±0.1360.7% |
MEL贴片4组 | 2×2 | 0.30±0.1638.8% | 0.52±0.1123.5% | 0.44±0.1642.1% | 0.16±0.1761.0% | 0.05±0.0882.1% |
MEL贴片5组 | 2×2 | 0.33±0.1132.6% | 0.50±0.1926.5% | 0.51±0.1332.9% | 0.27±0.1234.1% | 0.20±0.1328.6% |
与空白贴片组比较(t检验):P<0.05
由表4可见,用药各组对角叉菜胶引起的大鼠足肿胀与空白组相比均具有明显的抑制作用。
2.4对大鼠佐剂性关节炎原发病变的影响
取160-190g大鼠72只,雄性,随机分成6组,每组12只。
受试药各组分别在每组鼠右后足贴贴片,贴药面积为2.0×2.5cm2,空白贴片贴相同面积。
末次给药后6小时,去除贴片,用容量法测右后足体积。每鼠分别皮内注射弗氏完全佐剂0.1ml至大鼠右后足跖部,并于注射佐剂后18小时(次日给药4h后)容积法测每鼠右后足足容积,计算足肿胀度(ml)和肿胀抑制率(%)。结果见表5。
肿胀度(ml)=致炎后足容积(ml)-致炎前足容积(ml)
表5.对大鼠佐剂性关节炎原发病变的影响-(X±SD,n=12)
组别 | 给药面积 | 肿胀度(ml) | 抑制率 |
cm×cm | 18小时 | (%) | |
空白组 | 2×2.5 | 0.48±0.16 | |
MEL贴片1组 | 2×2.5 | 0.19±0.17 | 60.41 |
MEL贴片2组 | 2×2.5 | 0.17±0.23 | 64.58 |
MEL贴片3组 | 2×2.5 | 0.20±0.16 | 58.33 |
MEL贴片4组 | 2×2.5 | 0.14±0.15 | 70.83 |
MEL贴片5组 | 2×2.5 | 0.26±0.19 | 45.83 |
与空白贴片组比较(t检验):P<0.05
由表5可见,各给药组与空白组相比均显著性的抑制大鼠佐剂性关节炎的原发病变的足肿胀度(P<0.05)。
2.5对佐剂性关节炎大鼠继发性足肿胀的影响
取160-190g大鼠雄性48只,随机分成6组,每组8只。容积法测足容积作为给药前足容积,然后依前述方法,于大鼠左足趾皮内注射弗氏完全佐剂,至12天右足开始给药,观察药物对继发性关节炎足肿胀的抑制作用。受试药各组分别于每组鼠右后足贴贴片,贴药面积为2.0×2.5cm2。
于注射佐剂后第13,16,19,22天(每天贴药4小时后),容积法测每鼠左后足足容积,计算肿胀度(ml)和肿胀抑制率(%)。结果见表6。
肿胀度(ml)=致炎后足容积(ml)-致炎前足容积(ml)。
表6.对佐剂大鼠继发性足肿胀的影响:(X±SD,n=8)
与空白贴片组比较(t检验):P<0.05,
组别 | 给药面积 | 肿胀度(ml)/抑制率(%) | |||
cm×cm | 13d | 16d | 19d | 22d | |
空白组 | 2×2.5 | 0.17±0.10 | 0.40±0.18 | 0.81±0.26 | 0.91±0.24 |
MEL贴片1组 | 2×2.5 | 0.12±0.0929.4% | 0.27±0.1032.5% | 0.41±0.1349.4% | 0.39±0.2957.1% |
MEL贴片2组 | 2×2.5 | 0.13±0.1023.5% | 0.29±0.1127.5% | 0.44±0.1445.7% | 0.41±0.3054.9% |
MEL贴片3组 | 2×2.5 | 0.10±0.0741.1% | 0.28±0.1730.0% | 0.49±0.1639.5% | 0.53±0.1141.8% |
MEL贴片4组 | 2×2.5 | 0.14±0.1117.6% | 0.24±0.06*40.0%25.0% | 0.46±0.1543.2% | 0.43±0.2052.7% |
MEL贴片5组 | 2×2.5 | 0.11±0.1335.3% | 0.30±0.1825.0% | 0.56±0.1430.9% | 0.55±0.1939.6% |
由表6可见,贴片各组致炎后第13天轻度抑制继发性足肿胀,但统计不显著。致炎后第16天可明显抑制继发性足肿胀,但统计不显著。致炎后第19天和第22天,与空白组相比,各给药组均显著性抑制佐剂继发病变的足肿胀度。
Claims (8)
1、双氯芬酸盐的透皮贴剂,它包括背衬层、药物和防粘层,其特征在于:药物层由药物、基质、透皮渗透促进剂和增塑剂组成,药物的用量为≥3%到15%,所选用的基质材料为丙烯酸树脂IV号压敏胶,其用量为≥50%到90%,透皮促进剂用量为≥3%到20%,增塑剂用量为≥3%到10%,
2、根据权利要求1所述的双氯芬酸盐的透皮贴剂,其特征在于:所述的药物包括双氯芬酸二乙胺、双氯芬酸二乙醇胺、双氯芬酸三乙醇胺、双氯芬酸吡咯烷胺。
3、根据权利要求1所述的双氯芬酸盐的透皮贴剂,其特征在于:所用药物为双氯芬酸、二乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吡咯烷胺。
4、根据权利要求1所述的双氯芬酸盐的透皮贴剂,其特征在于:所述的透皮促进剂选用了乙醇、丙二醇、异丙醇、甘油、PEG300、PEG400、二甲基乙酰胺、二乙基乙醇胺、二乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉、苄基氯化铵、氮酮、尿素、香叶醇、橙花叔醇、薄荷醇、樟脑、桉叶油、冰片、N-甲基-2-吡咯烷酮、吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80、司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-80乙醇、丙二醇、薄荷醇的复合透皮促进剂中的一种或多种。
5、根据权利要求1所述的双氯芬酸盐的透皮贴剂,其特征在于:选用了甘油单油酸酯、单月桂酸甘油酯、三油酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、肉豆蔻酸异丙酯作为增塑剂。
6、根据权利要求1所述的双氯芬酸盐的透皮贴剂的制备方法,其特征在于:将主药、丙烯酸树脂共聚物压敏胶和复合透皮促进剂、增塑剂充分混合,转移涂布于硅油底纸上,经过50~100℃干燥,然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合,冲切成一定大小、规格,即得。
7、双氯芬酸盐的透皮贴剂的合成方法,其特征在于:双氯芬酸盐具体合成步骤如下:
a.将双氯芬酸溶解于丙酮之中;
b.将等摩尔的二乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吡咯烷分别溶于少量丙酮中;
c.将双氯芬酸丙酮溶液与上述四种溶液混合,超声,得到目标产物。
8、根据权利要求7所述的双氯芬酸盐的透皮贴剂的合成方法,其特征在于:目标药物在有机溶剂丙酮中生成。
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