CN104188899A - 一种洛索洛芬钠凝胶及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种洛索洛芬钠凝胶及其制备方法。本发明涉及的洛索洛芬钠凝胶适用于变形性关节炎、肌肉痛、外伤的消炎、镇痛。本发明所涉及的洛索洛芬钠凝胶与目前上市的口服产品相比，具有制备工艺简便易行、直接作用于患处起效迅速、使用方便的特点。

Description

一种洛索洛芬钠凝胶及其制备方法

技术领域

 本发明属于药物制剂领域，涉及一种洛索洛芬钠凝胶及其制备方法。

背景技术

洛索洛芬钠属于苯丙酸类非甾体消炎药，由日本第一三共株式会社首先研制成功，1986年在日本上市，应用广泛，已被日本药典收载，其原料及片剂已进口到我国。洛索洛芬钠与临床同类药物相比，其特点主要体现在：更强（临床效果好）、更快（口服吸收迅速）、更安全（副作用小）。另一特点是适应症广，临床上可广泛用于类风湿性关节炎、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合症等的抗炎镇痛、手术、外伤后及拔牙后的镇痛消炎和急性上呼吸道炎症的解热镇痛等。

洛索洛芬钠有抗炎、解热、镇痛作用，其为前体药物，本身仅有微弱的抑制体内前列腺素生物合成的活性，其作用机制为经消化道吸收后转化成活性代谢物trans-OH体，竞争性结合环氧酶，抑制前列腺素的生物合成而发挥作用，故消化道不良反应较少。洛索洛芬钠口服后吸收迅速，并以较高的浓度分布于肝、肾、血浆中，其后大部分以原形物的葡萄糖醛酸结合物或羟基化物的葡萄糖醛酸结合物，主要经尿排泄。口服洛索洛芬钠一次后，血浆中原形药物浓度在给药后30分钟达峰值，随后以1～1.5小时的半衰期从血浆中消失。

洛索洛芬钠对于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统（如关节、肌肉及腱）的慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经等，均有肯定疗效。中等度疼痛可于服药后1小时缓解，镇痛作用可持续7小时以上。对于风湿性关节炎及骨关节炎的疗效，类似阿司匹林。对因贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎镇痛药的病人，常可获满意效果。在日本进行的1593例临床试验中，洛索洛芬钠对慢性风湿性关节炎有效率为57.4％，变形性关节炎有效率为83.7％，腰痛有效率为83.2％，肩周炎有效率为64.3％，颈肩炎综合征有效率为83.3％，手术后及外伤有效率为100％，拔牙痛有效率为96％。在1700例临床试验中，副作用发生率为8.76％，主要为消化道症状，但较其它消炎药轻。

外用制剂（External Preparation）大部分应用于皮肤表面，用于保护皮肤、治疗皮肤各部位疾病或治疗某些系统性疾病。中国药典收载的外用制剂包括酊剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、气雾剂、喷雾剂、散剂、耳用制剂、洗剂、冲洗剂、搽剂、涂剂、涂膜剂、凝胶剂、贴膏剂（橡胶膏剂、巴布膏剂、贴剂等）等。外用制剂具有以下特点：

·          使用方便、直接作用于皮肤病患部位。

·          皮肤用药可能直接作用于皮肤的病变部位，或药物在皮肤或皮下组织有较高的血药浓度，在皮肤抗感染、消毒、止痒、止痛和肌肉、关节等局部疾病的治疗等方面具有其他制剂无法取代的作用。

·          外用液体制剂制备工艺相对简单，较易配制。

·          外用半固体制剂对皮肤有较好的保护作用，能软化痂皮、吸收分泌物等。含有乳化剂和透皮促进剂的半固体外用制剂，能促进其中的药物向角质层或皮下渗透，起到局部治疗作用甚至发挥全身治疗作用。

凝胶剂（Gels）系药物与能形成凝胶的辅料制成的均一、混悬或乳状液型的稠性液体或半固体制剂。由于凝胶剂具有良好的生物相容性，制备工艺简单且成本较低，易于涂布使用，局部给药后易吸收、不污染衣物，稳定性较好，不仅避免了口服给药存在的胃肠道首过效应，而且使副作用大大减小。近年来凝胶剂成为局部外用制剂的研发热点，越来越多地引起研究者的重视和关注。

由于洛索洛芬钠生物半衰期较短，普通口服制剂给药后会引起血药浓度短暂升高后快速消除。为了维持稳定的治疗浓度，避免血药浓度的“峰谷”现象，减轻因此引起的不良反应，提高患者用药的顺应性，有必要将洛索洛芬钠制成外用制剂。目前国内上市的洛索洛芬钠产品以口服制剂为主，外用制剂仅有日本进口的巴布剂，但其与凝胶剂相比，具有使用不便、贴敷后感觉不适、可能出现局部皮肤红肿等缺陷。因此，广大患者急需一种使用方便、起效迅速的洛索洛芬钠新产品。

    中国专利CN102525875 A涉及一种洛索洛芬钠凝胶剂，包含洛索洛芬钠0.1-5.0%、透皮促进剂0.05-25.0%、凝胶基质0.5-8.0%、溶剂65-95%（均为重量百分比），其中透皮促进剂选自氮酮、油酸、氮酮与丙二醇或/和油酸的混合物、丙二醇与油酸的混合物。该凝胶剂可极大提高洛索洛芬钠的经皮渗透量，且所形成的凝胶均一、透明，所述的凝胶剂用于变形性关节炎、外伤引起的肿胀、疼痛治疗。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种使用方便、制备工艺简便易行的洛索洛芬钠凝胶的制备方法。

本发明的第二个目的是提供一种洛索洛芬钠凝胶。

本发明的技术方案概述如下：

一种洛索洛芬钠凝胶的制备方法，包括如下步骤：

（1）按质量份数称取：洛索洛芬钠2份、基质材料6-10份、保湿剂20-50份、防腐剂5-10份、抗氧化剂1-2份；

（2）称取600g纯化水，在高速搅拌下将基质材料放入，继续搅拌直至完全分散到水中，溶胀完全后加入氢氧化钠或三乙醇胺调节pH到4.0-5.0，制备得溶液a；

（3）洛索洛芬钠使用粉碎机进行粉碎，过200目筛，将其与保湿剂、防腐剂、抗氧化剂，加入乙醇（洛索洛芬钠、保湿剂、抗氧化剂及防腐剂总质量0.5-1.8倍）溶解后，加到a溶液中，补充纯化水至1000g，充分搅拌，即得透明的洛索洛芬钠凝胶剂。

所述的洛索洛芬钠凝胶每支为25g，其中含有洛索洛芬钠50mg。

所述基质材料选自卡波姆934、940、941、 羧甲基纤维素钠中的一种或其混合物。

所述保湿剂选自甘油、丙二醇中的一种或其混合物。

所述防腐剂选自苯甲酸钠、山梨酸钾、羟苯乙酯中的一种或其混合物。

所述抗氧化剂选自亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠中的一种或其混合物。

本发明的洛索洛芬钠凝胶具有如下优势：（1）使用方便，直接作用于患处，可以较快起效，并避免了首过效应，减少不良反应；（2）制备工艺简便易行，制造成本低廉。同时将原料药洛索洛芬钠进行了预处理，使用粉碎机进行粉碎，过200目筛，使其实现了微粉化，更加利于透皮吸收，而无需添加透皮吸收促进剂。

 

具体实施方式

本发明通过以下实施例作进一步阐述，但本发明的范围并不限于这些实施例。所以，在本发明的方法前提下，对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

    表1中的实施例为40支洛索洛芬钠凝胶的组成成份及质量   

实施例1

制备工艺如下：

（1）称取洛索洛芬钠2g、卡波姆934 6g、甘油20g、苯甲酸钠5g、亚硫酸氢钠1g；

（2）称取600g纯化水，在高速搅拌下将卡波姆934放入，继续搅拌直至完全分散到水中，溶胀完全后加入氢氧化钠调节pH到4.0，制备得溶液a；

（3）洛索洛芬钠使用粉碎机进行粉碎，过200目筛，再将洛索洛芬钠、甘油、苯甲酸钠、亚硫酸氢钠，加入50g的乙醇溶解后，加到a溶液中，补充纯化水至1000g，充分搅拌，即得透明的洛索洛芬钠凝胶剂。

    评价：基质均匀性好，细腻，无颗粒状胶团；易涂于手背，且皮肤粘附性好（将成型凝胶涂于手背，用力甩10下不脱落）。

实施例2

制备工艺如下：

（1）称取：洛索洛芬钠2g、卡波姆940 6g、甘油30g、山梨酸钾5g、焦亚硫酸钠2g；

（2）称取600g纯化水，在高速搅拌下将卡波姆940放入，继续搅拌直至完全分散到水中，溶胀完全后加入氢氧化钠调节pH到4.5，制备得溶液a；

（3）洛索洛芬钠使用粉碎机进行粉碎，过200目筛，再将洛索洛芬钠、甘油、山梨酸钾、焦亚硫酸钠，加入50g的乙醇溶解后，加到a溶液中，补充纯化水至1000g，充分搅拌，即得透明的洛索洛芬钠凝胶剂。

    评价：基质均匀性好，细腻，无颗粒状胶团；易涂于手背，且皮肤粘附性好（将成型凝胶涂于手背，用力甩10下不脱落）。

实施例3

制备工艺如下：

（1）称取：洛索洛芬钠2g、卡波姆941 6g、丙二醇30g、羟苯乙酯5g、硫代硫酸钠2g；

（2）称取600g纯化水，在高速搅拌下将卡波姆941放入，继续搅拌直至完全分散到水中，溶胀完全后加入三乙醇胺调节pH到4.5，制备得溶液a；

（3）洛索洛芬钠使用粉碎机进行粉碎，过200目筛，再将洛索洛芬钠、丙二醇、羟苯乙酯、硫代硫酸钠，加入30g的乙醇溶解后，加到a溶液中，补充纯化水至1000g，充分搅拌，即得透明的洛索洛芬钠凝胶剂。

    评价：基质均匀性好，细腻，无颗粒状胶团；易涂于手背，且皮肤粘附性好（将成型凝胶涂于手背，用力甩10下不脱落）。

实施例4

制备工艺如下：

（1）称取：洛索洛芬钠2g、羧甲基纤维素钠6g、甘油50g、山梨酸钾5g、亚硫酸氢钠2g；

（2）称取600g纯化水，在高速搅拌下将羧甲基纤维素钠放入，继续搅拌直至完全分散到水中，溶胀完全后加入三乙醇胺调节pH到4.5，制备得溶液a；

（3）洛索洛芬钠使用粉碎机进行粉碎，过200目筛，再将洛索洛芬钠、甘油、山梨酸钾、亚硫酸氢钠，加入20g的乙醇溶解后，加到a溶液中，补充纯化水至1000g，充分搅拌，即得透明的洛索洛芬钠凝胶剂。

    评价：基质均匀性好，细腻，无颗粒状胶团；易涂于手背，且皮肤粘附性好（将成型凝胶涂于手背，用力甩10下不脱落）。

实施例5

制备工艺如下：

（1）称取：洛索洛芬钠2g、羧甲基纤维素钠10g、丙二醇50g、苯甲酸钠10g、焦亚硫酸钠2g；

（2）称取600g纯化水，在高速搅拌下将羧甲基纤维素钠放入，继续搅拌直至完全分散到水中，溶胀完全后加入三乙醇胺调节pH到5.0，制备得溶液a；

（3）洛索洛芬钠使用粉碎机进行粉碎，过200目筛，再将洛索洛芬钠、丙二醇、苯甲酸钠、焦亚硫酸钠，加入30g的乙醇溶解后，加到a溶液中，补充纯化水至1000g，充分搅拌，即得透明的洛索洛芬钠凝胶剂。

评价：基质均匀性好，细腻，无颗粒状胶团；易涂于手背，且皮肤粘附性好（将成型凝胶涂于手背，用力甩10下不脱落）。

对实施例1-5的洛索洛芬钠凝胶进行了质量检验，结果如下：

1、粒度检查方法：取凝胶剂适量，涂一薄层1cm*1cm/片，共3片，照粒度分布测定检查-显微镜下观察，无微粒存在，则判断为符合要求。实施例1-5的检验结果均为符合要求。

2、含量测定：按照公司内部的质量标准进行测定，要求含量为标示量的90-110%。实施例1-5的含量测定结果分别为91.5%、92.0%、95.5%、98.9%、100.3%，均符合要求。

    使用雄性小鼠制备了离体鼠皮，进行了体外透皮吸收实验，验证了洛索洛芬钠凝胶良好的透皮吸收效果。洛索洛芬钠在不同时间的单位面积累积渗透量结果如下：

时间（h）	1	2	3	4	6	8	12
								单位面积累积渗透量（Q/μg·cm-2·h-1）	3.86±1.67	8.67±2.18	17.90±4.77	28.11±4.38	51.68±9.38	80.02±21.59	115.64±27.62

Claims (7)

1.一种洛索洛芬钠凝胶的制备方法，其特征是包括如下步骤：

（1）按质量份数称取：洛索洛芬钠2份、基质材料6-10份、保湿剂20-50份、防腐剂5-10份、抗氧化剂1-2份；

（2）称取600g纯化水，在高速搅拌下将基质材料放入，继续搅拌直至完全分散到水中，溶胀完全后加入氢氧化钠或三乙醇胺调节pH到4.0-5.0，制备得溶液a；

（3）洛索洛芬钠使用粉碎机进行粉碎，过200目筛，将其与保湿剂、防腐剂、抗氧化剂，加入乙醇（洛索洛芬钠、保湿剂、抗氧化剂及防腐剂总质量0.5-1.8倍）溶解后，加到a溶液中，补充纯化水至1000g，充分搅拌，即得透明的洛索洛芬钠凝胶剂。

2.根据权利要求1所述的一种洛索洛芬钠凝胶的制备方法，其特征是所述的洛索洛芬钠凝胶每支为25g，其中含有洛索洛芬钠50mg。

3.根据权利要求1所述的一种洛索洛芬钠凝胶的制备方法，其特征是所述基质材料选自卡波姆934、940、941、 羧甲基纤维素钠中的一种或其混合物。

4.根据权利要求1所述的一种洛索洛芬钠凝胶的制备方法，其特征是所述保湿剂选自甘油、丙二醇中的一种或其混合物。

5.根据权利要求1所述的一种洛索洛芬钠凝胶的制备方法，其特征是所述防腐剂选自苯甲酸钠、山梨酸钾、羟苯乙酯中的一种或其混合物。

6.根据权利要求1所述的一种洛索洛芬钠凝胶的制备方法，其特征是所述抗氧化剂选自亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠中的一种或其混合物。

7.权利要求1-6之一的方法制备的洛索洛芬钠凝胶。