CN103705437A

CN103705437A - 酮洛芬凝胶

Info

Publication number: CN103705437A
Application number: CN201210378780.4A
Authority: CN
Inventors: 赵琳; 孙亮; 陈松
Original assignee: Tianjin Jinyao Group Co Ltd
Current assignee: Tianjin Jinyao Group Co Ltd
Priority date: 2012-10-08
Filing date: 2012-10-08
Publication date: 2014-04-09

Abstract

酮洛芬凝胶，含有作为活性成分的酮洛芬，作为辅料的乙醇、水、保湿剂、卡波姆树脂及中和剂，其特征是含有依地酸钙钠。

Description

酮洛芬凝胶

技术领域

本发明涉及酮洛芬外用药物组合物。

背景技术

酮洛芬，（halcinonide，CAS：3093-35-4）作为一种非甾体抗炎药，具有消炎镇痛等作用。用于治疗类风湿性关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、关节强硬性脊椎炎及痛风等。

酮洛芬

外用时，主要用于治疗骨性关节炎（退行性关节病）、肩关节周围炎、肌腱炎、腱鞘炎、肱骨上髁炎（网球肘等）、肌肉痛、外伤后的肿胀及疼痛，酮洛芬外用制剂主要为凝胶剂，如天津药业集团生产的酮洛芬凝胶（国药准字H10950122，）其处方为每10g含有0.3g酮洛芬，辅料为乙醇、丙二醇、癸二酸二乙酯、卡波姆、苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、二异丙醇胺，依地酸二钠。在该处方中，依地酸二钠是作为金属离子螯合剂加入的。按照国家食品药品监督管理局的规定，在皮肤外用制剂中的与药物制剂直接接触的包装包装材料仅为铝管或药用聚乙烯/铝/聚乙烯复合管（下简称复合铝管）。铝质软管、复合铝管都含有铝，虽然复合软管内、外壁为塑料，中间为铝，但是复合软管不同材料焊接拼接处，管身焊接的纵向焊缝，管身与管肩两种不同材料的注接处，其中的铝都会与药品直接接触。这时微量铝颗粒就会成为酮洛芬分解的催化剂，进而造成产品含量的下降。

依地酸二钠（EDTA2Na）作重金属解毒药、络合剂、抗氧增效剂、稳定剂及软化剂等，同时在药物辅料中广泛作为药物制剂的金属离子螯合剂使用，如在《药剂学》（第5版，崔德福主编，人民卫生出版社出版，2006年）61页表3-4注射剂常规附加剂中螯合剂一栏仅列入了依地酸二钠。

依地酸钙钠（Disodium Edetate（Ethylenediaminetetra aceticAcidDisodium Calcium Salt，乙二胺四乙酸钙二钠盐，EDTA钙钠）能与多种金属结合成为稳定而可溶的络合物，由尿中排泄，故主要用于一些金属的中毒，主要用于治疗铅中毒，亦可治疗镉、锰、铬、镍、钴和铜中毒，以及作诊断用的铅移动试验。在药物辅料中极少使用。

依地酸钙钠依地酸二钠

依地酸二钠与依地酸钙钠两者名称近似，作用也类似，但是由于依地酸钙钠中由于钙离子的存在，其效果产生了较大的差异。

依地酸二钠与依地酸钙钠在使用中存在混淆陷现象，某些人认为两者结构近似，作用近似，可以交换使用。但是《误用依地酸二钠可能致死》（《药物不良反应杂志》 2008年01期）中指出2008年1月16日，美国FDA发布关于依地酸二钠的重要安全信息，警示患者和医生误将依地酸二钠替代依地酸钙钠用于螯合疗法及其他未被FDA批准的用法可能致死。依地酸二钠(edetate disodium,Na₂EDTA)和依地酸钙钠(edetate calcium disodium,CaNa₂EDTA)药品名称相似,通常缩写均以EDTA表示。因此,在处方、发药及服药过程中极易弄混。现两药均被用于络合体内重金属或矿物质,以形成可溶性复合物,随尿排出体外。实际上，FDA当初批准这两种药物是出于不同的治疗目的,且两药的作用极为不同。依地酸二钠因能降低血钙水平，而被批准用于治疗高钙血症和洋地黄中毒所致心律失常，为循环系统用药；依地酸钙钠可与铅离子强力结合,被批准用于严重铅中毒患者的驱铅治疗，为重金属解毒剂。随着时间延续，两药逐渐衍生出许多其他的用法，如:驱除体内其他重金属，或用于治疗冠心病，而大量在临床中使用。但这种被称为“螯合疗法”的治疗，其安全性和有效性尚未被FDA认可。特别需要指出的是，应给予依地酸钙钠治疗的铅中毒患者，特别是儿童,由于误用依地酸二钠，可能会导致血钙严重降低引起抽搐甚至死亡。

发明内容：

我们发现在制备时加入依地酸钙钠，与加入依地酸二钠相比，除了能起到金属离子的螯合剂的作用，提高制剂的稳定性以外，还能够在保持酮洛芬凝胶镇痛效果的同时，提高其消炎效果。

本发明提供了一种酮洛芬凝胶，含有作为活性成分的酮洛芬，作为辅料的乙醇、水、保湿剂、卡波姆树脂及中和剂，其特征是含有依地酸钙钠。

所述凝胶，酮洛芬的含量为0.1％～0.5％，优选为0.3％。

所述依地酸钙钠的含量为0.01-2%。优选为0.025-1%。

所述保湿剂选自甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或几种，所述保湿剂用量为3～15％。所述保湿剂优选甘油和/或丙二醇。

所述卡波姆树脂选自卡波姆934、卡波姆940中的一种或几种，所述卡波姆用量为0.5-3%。

所述中和剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇、三乙醇胺、二异丙醇胺中的一种或几种。优选为三乙醇胺、二异丙醇胺中的一种或几种。

所述凝胶的pH值为6.5-7.5。

所述凝胶，优选还加入抗氧化剂、抑菌剂、表面活性剂中的一种或几种。

所述表面活性剂优选癸二酸二乙酯。用量为1％-5％。

所述的抗氧化剂选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠。所述抗氧化剂用量为0.01%～1％、

所述的抑菌剂选自苯氧乙醇、苯甲酸钠、苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯中的一种或几种。所述抑菌剂用量为0.01％-1％。优选苯甲酸钠。

所述的凝胶，优选配方为酮洛芬0.1-0.5％，丙二醇或甘油5-15％，乙醇15-30％，卡波姆934 1-3％，癸二酸二乙酯1-5％，亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠0.01-0.5％，苯甲酸钠或对羟基苯甲酸乙酯0.01-0.05％，依地酸钙钠0.025-1％，乙醇15％-30％，以及作为中和剂的二异丙醇胺或三乙醇胺，和余量的水。

本发明中所述的百分比均为重量百分比。

具体实施方式

所制得的各种药物组合物均需灭菌。每个实施例中配制的酮洛芬凝胶以1000g计，使用乙醇含量为95％含量乙醇。实施例中提及乙醇，如无特别解释均指95％含量乙醇。

实施例1-1

酮洛芬 3g，95％乙醇210g，丙二醇150g，癸二酸二乙酯 20g，卡波姆934 15g，三乙醇胺25.2g，亚硫酸氢钠2.5 g，苯甲酸钠0.25g，依地酸钙钠0.1g，纯化水至1000g

配制方法

1）取处方量70％的纯化水，加入亚硫酸氢钠。苯甲酸钠、依地酸钙钠溶解，加入处方量70％的乙醇混匀，在搅拌下缓缓加入处方量的卡波姆934，搅拌至充分分散后净置10h充分溶胀得到凝胶基质

2）将处方量丙二醇和癸二酸二乙酯混合后加入1）得到的凝胶基质后混匀。

3）将处方量酮洛芬溶于剩余处方量的乙醇中，缓慢加入步骤2）得到的凝胶基质中混匀。

4）将处方量的三乙醇胺溶于剩余处方量的纯化水中缓慢加入步骤3）得到的混合物中，混匀。得到0.3％含量的酮洛芬凝胶

实施例1-2

按照实施例1-1的配方和工艺，将依地酸钙钠的量变为0.25g。

实施例1-3

按照实施例1-1的配方和工艺，将依地酸钙钠的量变为1g。

实施例1-4

按照实施例1-1的配方和工艺，将依地酸钙钠的量变为5g。

实施例1-5

按照实施例1-1的配方和工艺，将依地酸钙钠的量变为10g。

实施例1-6

按照实施例1-1的配方和工艺，将依地酸钙钠的量变为20g。

实施例1-7

按照实施例1-1的配方和工艺，不加入依地酸钙钠。

实施例2-1～实施例2-6

按照实施例1-1～实施例1-6的配方，将依地酸钙钠替换为相同重量的依地酸二钠。

实施例3-1

酮洛芬1g，95％乙醇160g，甘油50g，癸二酸二乙酯 50g，卡波姆934 20g，二异丙醇胺30g，焦亚硫酸钠5g，苯甲酸钠0.1g，依地酸钙钠1g，纯化水至1000g

配制方法

1）取处方量70％的纯化水，加入焦亚硫酸钠、苯甲酸钠、依地酸钙钠溶解，加入处方量70％的乙醇混匀，在搅拌下缓缓加入处方量的卡波姆934，搅拌至充分分散后净置12h充分溶胀得到凝胶基质

2）将处方量甘油和癸二酸二乙酯混合后加入1）得到的凝胶基质后混匀。

4）将处方量的二异丙醇胺溶于剩余处方量的纯化水中缓慢加入步骤3）得到的混合物中，混匀。得到0.1％含量的酮洛芬凝胶

实施例3-2

按照实施例3-1的配方和工艺，将依地酸钙钠替换为依地酸二钠。

实施例3-3

按照实施例3-1的配方和工艺，不加入依地酸二钠或依地酸钙钠。

实施例4-1

酮洛芬3g，95％乙醇263g，甘油100g，癸二酸二乙酯 30g，卡波姆934 10g，二异丙醇胺15g，焦亚硫酸钠0.5g，苯甲酸钠0.3g，依地酸钙钠1g，纯化水至1000g

配制方法

1）取处方量70％的纯化水，加入焦亚硫酸钠、苯甲酸钠、依地酸钙钠溶解，加入处方量70％的乙醇混匀，在搅拌下缓缓加入处方量的卡波姆934，搅拌至充分分散后净置11h充分溶胀得到凝胶基质

4）将处方量的二异丙醇胺溶于剩余处方量的纯化水中缓慢加入步骤3）得到的混合物中，混匀。得到0.3％含量的酮洛芬凝胶。

实施例4-2

按照实施例4-1的配方和工艺，将依地酸钙钠替换为依地酸二钠。

实施例4-3

按照实施例4-1的配方和工艺，不加入依地酸二钠或依地酸钙钠。

实施例5-1

酮洛芬3g，95％乙醇210g，丙二醇100g，癸二酸二乙酯 30g，卡波姆934 25g，三乙醇醇胺42g，亚硫酸氢钠0.5g，苯甲酸钠0.5g，依地酸钙钠1g，纯化水至1000g

配制方法

1）取处方量70％的纯化水，加入亚硫酸氢钠、苯甲酸钠、依地酸钙钠溶解，加入处方量70％的乙醇混匀，在搅拌下缓缓加入处方量的卡波姆934，搅拌至充分分散后净置15h充分溶胀得到凝胶基质

实施例5-2

按照实施例5-1的配方和工艺，将依地酸钙钠替换为依地酸二钠。

实施例5-3

按照实施例5-1的配方和工艺，不加入依地酸二钠或依地酸钙钠。

实施例6-1

酮洛芬5g，95％乙醇316g，丙二醇100g，癸二酸二乙酯 30g，卡波姆934 25g，三乙醇醇胺42g，亚硫酸氢钠0.5g，苯甲酸钠0.5g，依地酸钙钠1g，纯化水至1000g

配制方法

1）取处方量70％的纯化水，加入亚硫酸氢钠、苯甲酸钠、依地酸钙钠溶解，加入处方量60％的乙醇混匀，在搅拌下缓缓加入处方量的卡波姆934，搅拌至充分分散后净置15h充分溶胀得到凝胶基质

4）将处方量的二异丙醇胺溶于剩余处方量的纯化水中缓慢加入步骤3）得到的混合物中，混匀。得到0.5％含量的酮洛芬凝胶。

实施例6-2

按照实施例6-1的配方和工艺，将依地酸钙钠替换为依地酸二钠。

实施例6-3

按照实施例6-1的配方和工艺，不加入依地酸二钠或依地酸钙钠。

药理实施例1 稳定性试验

取实施例1将上述实施例均采用复合铝管两种直接接触药品的包装材料进行包装，复合铝管采用上海三樱包装材料有限公司的产品

上述实施例，采用复合铝管包装，规格为10g/支，包装前测定含量，包装后取各取20支在高温高湿条件下储存，存储条件为相对湿度75%±5%，温度40℃±5℃，1个月后取10支测定含量，3个月后再取10支测定含量，检测方法按照2010版中国药典哈西奈德乳膏的检测方法进行测定，为了便于体现产品状况，将保存后的1个月、3个月的药物含量与包装前药物含量相比（即以包装前药物含量为100%）得到相应时间的药物保留比，得出结果并进行数学统计。

实验结果：（

±s，n=10）

通过上述实验证明，当使用常规的复合铝管包装时，使用依地酸钙钠的酮洛芬凝胶在稳定性上与使用依地酸二钠的样品基本一致，说明依地酸钙钠能够也能起到螯合金属离子，抑制药物分解的作用。

药理实施例2 醋酸扭体试验：

实验动物：采用雄性昆明种小鼠，体重20±2g，每组10只，空白组给予不加入酮洛芬的凝胶基质（按实施例1-7配方），其他实验组采用相应编号的实施例得到的凝胶，实验动物腹部去毛，暴露2cm×2cm的皮肤为给药区，每只动物给予凝胶0.4g，给药30min后，每只小鼠腹腔注射0.3％冰醋酸0.2ml，记录15min内小鼠扭体次数，对实验结果进行t检验，并计算用下式计算抑制率。

抑制率＝（空白组小鼠扭体次数-实验组小鼠扭体次数）/（空白组小鼠扭体次数）×100％

实验小鼠扭体次数（

±s，n＝10）

药理实施例3 大鼠足肿胀实验

实验动物：雄性wistar大鼠，体重160±10g，随机分组，每组10只。空白组给予不加入酮洛芬的凝胶基质（按实施例1-7配方），其他实验组采用相应编号的实施例得到的凝胶。

实验方法：给药前一日除去各组大鼠背毛（面积约16.0cm²)，以各组均于背部脱毛处涂抹相应药物。每次涂凝胶0.5g，每日涂药1次，连续7d。给药治疗期间各组大鼠每日均饲以普通饲料，自由进食饮水。给药第7天，致炎前用足趾容积测量仪测定大鼠右后足体积。末次给药1h后，分别于大鼠右后足趾腱膜皮下注射1%角叉菜胶500μL/kg致炎。测定致炎后4h的右后足体积，致炎前与致炎后足跖体积之差即为肿胀度（ml）。对实验结果进行t检验

实验大鼠肿胀度（x±s，n＝10）

编号	1-1	1-2	1-3	1-4	1-5	1-6	1-7
								肿胀度ml	0.295±0.046	0.270±0.036	0.255±0.044	0.241±0.042	0.223±0.052	0.221±0.048	0.305±0.062
编号	2-1	2-2	2-3	2-4	2-5	2-6
								肿胀度ml	0.302±0.028	0.303±0.037	0.305±0.028	0.304±0.035	0.303±0.041	0.300±0.037
编号	3-1	3-2	3-3	4-1	4-2	4-3
								肿胀度ml	0.290±0.030	0.315±0.027	0.314±0.026	0.260±0.038	0.299±0.042	0.300±0.025
编号	5-1	5-2	5-3	6-1	6-2	6-3	空白
								肿胀度ml	0.262±0.022	0.301±0.039	0.298±0.023	0.242±0.034	0.265±0.037	0.263±0.026	0.335±0.050

通过药理实施例2和3表明，以依地酸二钠为螯合剂的药物组合物与没采用依地酸二钠为螯合剂的药物组合物的疗效近似，而采用依地酸钙钠作为螯合剂的药物组合物的疗效要好于上述药物组合物，尤其是在当依地酸钙钠的含量超过0.025%以上时，效果更加明显，而当其含量更低至0.01%以下时，效果一般。并且当含量超过1%后，继续增加依地酸钙钠用量，疗效增加并不明显。通过两个药理实施例表明，依地酸钙钠对酮洛芬凝胶的抗炎和镇痛效果均起到了一定的增强作用，尤其是当依地酸钙钠含量在一定范围内时，其增强疗效作用更为明显。

Claims

1.一种酮洛芬凝胶，含有作为活性成分的酮洛芬，作为辅料的乙醇、水、保湿剂、卡波姆树脂及中和剂，其特征是含有依地酸钙钠。

2.如权利要求1所述凝胶，其特征是酮洛芬的含量为0.1％～0.5％。

3.如权利要求4所述凝胶，其特征是所述依地酸钙钠含量为0.025-1%。

4.如权利要求1所述凝胶，其特征是所述保湿剂选自甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或几种，所述保湿剂用量为3～15％。

5.如权利要求1所述凝胶，其特征是所述卡波姆树脂选自卡波姆934、卡波姆940中的一种或几种，所述卡波姆用量为0.5-3%。

6.如权利要求1所述凝胶，其特征是所述中和剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇、三乙醇胺、二异丙醇胺中的一种或几种。

7.如权利要求1所述凝胶，其特征是加入抗氧化剂、抑菌剂、表面活性剂中的一种或几种。

8.如权利要求7所述凝胶，其特征是所述表面活性剂为癸二酸二乙酯，用量为1％-5％。

9.如权利要求7所述凝胶，其特征是所述的抗氧化剂选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠，所述抗氧化剂用量为0.01%～1％。

10.如权利要求7所述凝胶，其特征是所述的抑菌剂选自苯氧乙醇、苯甲酸钠、苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯中的一种或几种，所述抑菌剂用量为0.01％-1％。