CN1962614A - 联苯乙酸对乙酰氨基酚酯及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种联苯乙酸对乙酰氨基酚酯化合物及其制备方法，以及以该化合物为活性成分的药物组合物。该化合物可以按以下步骤完成：以联苯乙酸和二氯亚砜为原料制备联苯乙酰氯；联苯乙酰氯与对乙酰氨基酚反应制备联苯乙酸对乙酰氨基酚酯粗晶体；重结晶得联苯乙酸对乙酰氨基酚酯。该制备方法具有工艺简单，收率高，成本低等优点，纯度可达99.2％以上。药理实验证明，该化合物可以用于治疗风湿性或类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风性关节炎以及各种疼痛。
Description
技术领域：
本发明属于有机化学领域，涉及一种联苯乙酸对乙酰氨基酚酯化合物。
背景技术：
临床上常用的解热镇痛类药物主要有扑热息痛、阿司匹林、布洛芬、联苯乙酸等，传统的象安乃近、安替比林、非那西丁、氨基比林类解热镇痛类药物，因其毒副作用已经退出市场。非那西丁因为有毒性，在发达国家已经很少使用，氨基比林类因其对造血粒细胞的损伤，使用越来越少。朴热息痛具有较好的解热镇痛效果，但其没有抗炎作用，通常在使用朴热息痛时要再加入其他抗炎药物。阿司匹林则有较强的消化系统和抗凝血副作用，也不是理想的解热镇痛类药物。
联苯乙酸作为消炎镇痛药物1993年在日本、意大利等国上市，用于治疗变形性关节炎，肩周炎，腱鞘炎，腱周炎，肌肉痛，外伤后肿胀疼痛，软组织损伤等的镇痛消炎。该产品1995年为日本销售额领先的100种药物之一，已在世界十几个国家上市，1996年在英国被批准作为非处方药(OTC)治疗软组织损伤，1997年、1998年均为世界畅销药物，日本武田药厂1998年销售额为7630万美元。
但是联苯乙酸有严重的胃肠道刺激性，只能外用，影响了该药品的推广使用，并且外用的生物利用率较低，只有20％左右。因此开发新型的基于联苯乙酸的口服药物是药学工作者要解决的问题。
发明内容：
本发明的目的之一是提供一种联苯乙酸对乙酰氨基酚酯，所述的联苯乙酸对乙酰氨基酚酯可以用于制备治疗风湿性或类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风性关节炎以及各种疼痛的药物，毒副作用小。
本发明的另一个目的是提供联苯乙酸对乙酰氨基酚酯的制备方法，所述的合成方法步骤简单、收率高、产品纯度好，可以直接得到药用的联苯乙酸对乙酰氨基酚酯。
为了实现上述目的，本发明采用了如下的技术方案：
本发明提供了下述化学式表示的联苯乙酸对乙酰氨基酚酯：
分子量为C22H19NO3＝345。
本发明联苯乙酸对乙酰氨基酚酯可以按以下步骤制备：
1)首先合成联苯乙酰氯：将联苯乙酸与二氯亚砜按摩尔比1∶1-10的比例，优选1∶1.2-2的比例混合，在有机溶剂中加热回流数分钟至24小时，减压回收多余的二氯亚砜，收集bp：123-125℃/133Pa的馏分；化学反应式：
氯化取代反应有机溶剂可以是乙酸乙酯，丙酮，DMF，或丙酮和乙酸乙酯的混合物，
2)然后合成联苯乙酸对乙酰氨基酚酯粗晶体：将联苯乙酰氯与对乙酰氨基酚按摩尔比1∶1-10的比例，优选1∶1-1.5的比例在有机溶剂中混合，高温搅拌反应数分钟至24小时，优选3小时后，置冰浴中或0-5℃水浴中冷却8小时，抽滤，有机溶剂洗涤，干燥得粗晶体；反应式如下：
3)重结晶：将上述晶体与有机溶剂加热至70-80℃，使粗晶体完全溶解，冷却，抽滤，用有机溶剂洗涤，干燥得联苯乙酸对乙酰氨基酚酯纯品。
合成过程中有机溶剂可以是乙酸乙酯，丙酮，DMF，或丙酮和乙酸乙酯的混合物。
实验中我们发现有机溶剂是丙酮和乙酸乙酯的混合物时效果更好，并且不同的比例结晶时的晶型和成品的收率也有较大的差别，当丙酮和乙酸乙酯体积比为2∶1时，结果更令人满意。
为了节约成本，我们还找到了回收联苯乙酸和对乙酰氨基酚酯原料的方法：将粗结晶与重结晶两次抽滤得到的母液合并，减压回收溶剂，残留物溶于热水中，加入氢氧化钠溶液调节pH值大于11，置冰箱中充分冷却后抽滤得对乙酰氨基酚，在搅拌下向母液中加入浓盐酸调节pH到2左右，充分冷却后得联苯乙酸。
按药学上常规的制剂工艺将有效量的联苯乙酸对乙酰氨基酚酯原料与适量的相应辅料混合，可以制成各种口服固体制剂或液体制剂，包括片剂、胶囊剂、分散片、软胶囊、颗粒剂、或悬浮剂、糖浆剂、乳剂、口服液等等形式。上述制剂中可含有赋形剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂和/或其他常用辅料物质，如乳糖、滑石粉、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉或果胶等。
本发明的联苯乙酸对乙酰氨基酚酯药物组合物优选含有重量比为0.1-99.5％的活性成分，最优选含有重量比0.5-95％的活性成分。
本发明的联苯乙酸对乙酰氨基酚酯药物组合物制成的各种剂型的口服药物，给药量因药物不同而各有不同，成人服用，常规剂量每天100-500mg比较合适，饭后服用，儿童用量酌减。
我们还提供了联苯乙酸对乙酰氨基酚酯在制备治疗风湿性或类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风性关节炎以及各种疼痛的药物中的用途。
本发明联苯乙酸对乙酰氨基酚酯的合成路线设计合理，合成工艺简单可行，原料易得，反应条件稳定，反应产率高，产品纯度好，反应没有严重的“三废”污染。药理实验证明联苯乙酸对乙酰氨基酚酯口服制剂用于治疗风湿性或类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风性关节炎以及各种疼痛效果显著。对比联苯乙酸口服给药，联苯乙酸对乙酰氨基酚酯胃肠道刺激性小得多，并且镇痛效果更好。有可能进一步开发为新型镇痛药物。
具体实施例：
下面的实施例、参考实施例和制剂实施例可更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
实施例1：联苯乙酸对乙酰氨基酚酯的制备
于500ml三口烧瓶中加入21.2g联苯乙酸与120mlDMF，搅拌下滴入11.9g二氯亚砜，当滴入完毕后搅拌回流2小时，反应完毕后减压回收多余的二氯亚砜，收集bp：123-125℃的馏分，得18.7g，收率78％。
在250ml三口烧瓶中，加入9g对乙酰氨基酚与吡啶2ml，100ml丙酮，搅拌下加入50ml乙酸乙酯，联苯乙酰胺18.7g，高温搅拌反应3小时，至冰浴中充分冷却，抽滤析出的固体，用少量冷的无水乙醇洗涤固体，干燥得白色粗结晶23.5g。收率63％。
将上述粗晶体于250ml圆底烧瓶中，加入150ml无水乙醇和0.5g活性炭，加热回流2min，抽滤脱碳，冷却后抽滤析出结晶，用少量冷的无水乙醇洗涤，烘干得21g白色结晶固体，收率89.4％。
(原料的回收：将两次抽滤得到的母液合并，减压回收溶剂，残留物溶于热水中，加入5mol/l的氢氧化钠浓溶液调节pH值大于11，至冰箱中充分冷却，抽滤，洗涤，得对乙酰氨基酚。搅拌下母液加入浓盐酸调节pH值至2，抽滤得联苯乙酸。)
产品经元素分析，结果见表1：
表1：元素分析结果
| C(％) | H(％) | N(％) | |
| 分析值计算值 | 76.5776.52 | 5.505.51 | 4.124.06 |
NMR，MS，UV，IR和HPLC分析，产品为联苯乙酸对乙酰氨基酚酯，纯度为99.3％。所得联苯乙酸对乙酰氨基酚酯样品编号：Zonk109。
实施例2：联苯乙酸对乙酰氨基酚酯的制备
操作按实施例1，投料为：
联苯乙酸： 21.2g
二氯亚砜： 119g
对乙酰氨基酚：45g
得联苯乙酸对乙酰氨基酚酯17.9g，m.p.：138.6-139.1℃，收率：84.4％。
实施例2：联苯乙酸对乙酰氨基酚酯的制备
操作按实施例1，投料为：
联苯乙酸： 21.2g
二氯亚砜： 40g
对乙酰氨基酚：18g
得联苯乙酸对乙酰氨基酚酯19.8g，m.p.：138.5-139.3℃，收率：93.4％。
实施例3：联苯乙酸对乙酰氨基酚酯的制备
在250ml三口瓶中，加入21.2g联苯乙酸与150ml丙酮搅拌下滴入40ml二氯亚砜，当滴入完毕后，回流2小时，减压回收多余的二氯亚砜，收集bp：123-125℃/133Pa的馏分，得19.3g，收率80％。
在250ml三口瓶中，加入9.6g对乙酰氨基酚，吡啶2ml，丙酮120ml与乙酸乙酯60ml，搅拌下滴入19.3g联苯乙酰氯，滴入完毕后高温搅拌3小时，置冰箱中充分冷却后抽滤析出固体，用少量无水乙醇洗涤干燥得259g白色粗晶体。收率：64.2％。
将上述粗晶体于250ml圆底烧瓶中，加入160ml无水乙醇与0.5g活性炭，加热回流20min，趁热抽滤脱碳，置冰箱中充分冷却，抽滤，固体用少量无水乙醇洗涤后真空烘干得22.5g。收率：90％。
实施例3：联苯乙酸对乙酰氨基酚酯片的制备
联苯乙酸对乙酰氨基酚酯原料和辅料配比如下：
联苯乙酸对乙酰氨基酚酯 46g
淀粉 100g
交联聚乙烯吡咯烷酮 42g
硬脂酸镁 2g___________________________________________
1000片
按常规片剂的制备工艺制备，每片中190mg，含联苯乙酸对乙酰氨基酚至46mg。用法：成人1次1片，一日3次，饭后服用，儿童酌减。
实施例4：联苯乙酸对乙酰氨基酚酯胶囊的制备
处方：联苯乙酸对乙酰氨基酚酯 94g
乳糖 110g
硬脂酸镁 3g_________________________________________________
1000粒
采用胶囊常规制备工艺制成，每粒重159mg，含联苯乙酸对乙酰氨基酚酯46mg。用法：成人1次1粒，1日3次，饭后服用，儿童酌减。
实施例5：联苯乙酸对乙酰氨基酚酯口服液的制备
处方：联苯乙酸对乙酰氨基酚酯 46g
甜葡糖 4g_____________________________________________________
10000ml/1000支
采用常规口服液制备方法制备，每支10ml含联苯乙酸对乙酰氨基酚酯46mg。用法：成人1日3次，1次10ml，1日最大剂量为184mg，饭后服用，儿童酌减。
实施例6：联苯乙酸对乙酰氨基酚酯大鼠胃刺激性试验结果
将wistar品多雄性大白鼠21支随机分成三组，一组给予联苯乙酸50mg，另一组给予联苯乙酸对乙酰氨基酚酯50mg，第三组给予联苯乙酸联苯乙酸对乙酰氨基酚酯81.4mg(折算为50mg联苯乙酸)。1h后将其处死，在解剖镜下观察胃部粘膜充血、糜烂、溃疡等情况，结果如表2所示：
表2大鼠胃刺激性试验
| 动物编号 | 第一组 | 第二组 | 第三组 |
| 1234567 | 5425423 | 0010001 | 0010001 |
(表中1、2、3、4、5、6、7表示糜烂斑点数目，0表示无斑点)
联苯乙酸对乙酰氨基酚酯81.4mg组(折合联苯乙酸50mg)及50mg组对胃肠道刺激性均明显小于联苯乙酸，统计学上显示有显著性差异。结果表明：联苯乙酸对乙酰氨基酚酯对胃肠道刺激性明显小于联苯乙酸。
实施例7：联苯乙酸对乙酰氨基酚酯对小鼠热板法致痛的影响
选用体重20-22g雌性昆明种小鼠。首先进行痛觉敏感性筛选，将小鼠置于55.0℃±0.5℃的热板上，以小鼠舔后足所经历的时间作为疼痛反应的阈值，剔出喜跳者及30秒中内无反应者，筛选出60只痛觉反应敏感的小鼠，按体重随机分成五组，每组12只。联苯乙酸对乙酰氨基酚酯低、中、高剂量组(1、3、9mg/kg，按等效剂量折算分别相当于临床拟用剂量的1/3、1、3倍)和阳性对照组(布洛芬)。测定给药前痛阈值后，各试验组小鼠尾静脉注射给予相应的药物，给药容积0.1ml/10g，空白对照组给予等容积的生理盐水。用脱毛剂将小鼠双后足踝关节以下脱毛，擦干。每只小鼠以同样的方法测定给药前疼痛反应阈值，然后各受试组给药1h后，测定每鼠给药后的疼痛反应阈值，小鼠舔后足后，立即移离热板，于给药后的2h、3h再测定一次疼痛反应的阈值，对各组间疼痛反应的阈值进行t检验，以评价的镇痛作用。
试验结果(表3)表明：各试验组小鼠给药前对热板法疼痛反应的阈值相近，经给药后，联苯乙酸对乙酰氨基酚酯各剂量组小鼠在1h、2h、3h舔后足的时间均较空白对照组显著延长，提高了疼痛反应的阈值，表明联苯乙酸对乙酰氨基酚酯能明显延长小鼠热板痛阈时间，具有显著的镇痛作用。
表3 联苯乙酸对乙酰氨基酚酯对小鼠热板法的镇痛作用
| 组别 | 动物数(只) | 剂量(mg/kg) | 给药前痛阈(s) | 给药后痛阈(s) | ||
| 1h | 2h | 3h | ||||
| 空白对照组联苯乙酸对乙酰氨基酚酯低剂量组联苯乙酸对乙酰氨基酚酯中剂量组联苯乙酸对乙酰氨基酚酯高剂量组布洛芬 | 1212121212 | -139240 | 19.06±3.2919.17±2.8220.15±2.4819.72±3.7619.21±3.51 | 20.18±2.8725.22±5.7133.53±5.46**39.79±4.18***31.11±4.19** | 20.24±3.1623.08±2.8232.24±2.93**34.59±3.79***30.41±3.32** | 20.51±2.7922.19±3.2230.68±3.19**33.52±2.21***28.18±2.87** |
*P＜0.05. **P＜0.01
实施例8：联苯乙酸对乙酰氨基酚酯对醋酸致小鼠扭体实验的影响
取20-22g昆明种小白鼠60只，雌雄各半，随机分6组，分为空白对照组，联苯乙酸对乙酰氨基酚酯低、中、高剂量组(1、3、9mg/kg)和阳性对照组(布洛芬)。各试验组小鼠尾静脉注射给予相应的药物，给药容积0.1ml/10g，空白对照组给予等容积的生理盐水，给药1小时后，腹腔注射0.7％冰醋酸0.1ml/10g，观察记录注射致痛剂后15分钟内小鼠扭体次数，计算镇痛百分率。
试验结果(表4)表明：联苯乙酸对乙酰氨基酚酯可显著抑制醋酸致小鼠扭体的次数，具有显著的镇痛作用。
表4联苯乙酸对乙酰氨基酚酯对醋酸致小鼠扭体实验的影响(
n＝12)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 扭体次数 | 镇痛率(％) |
| 模型对照组联苯乙酸对乙酰氨基酚酯布洛芬 | -139240 | 40.1±7.232.1±11.821.9±8.2**16.2±4.6**23.9±8.3** | -20.045.459.640.4 |
*p＜0.05，**p＜0.01，与模型组比较
Claims (7)
1、一种联苯乙酸对乙酰氨基酚酯化合物，化学式为：
2、联苯乙酸对乙酰氨基酚酯的制备方法，其特征是按以下步骤完成：
1)联苯乙酰氯的制备：将联苯乙酸与二氯亚砜按摩尔比1∶1-10的比例混合，在有机溶剂中加热回流2小时，减压回收多余的二氯亚砜，收集bp：123-125℃/133Pa的馏分；
2)联苯乙酸对乙酰氨基酚酯粗晶体的制备：将联苯乙酰氯与对乙酰氨基酚按摩尔比1∶1-1.5在有机溶剂中混合，高温搅拌反应3小时，置冰浴中或0-5℃水浴中冷却8小时，抽滤，有机溶剂洗涤，干燥得粗晶体；
3)重结晶：将上述晶体与有机溶剂加热至70-80℃，使粗晶体完全溶解，冷却，抽滤，用有机溶剂洗涤，干燥得联苯乙酸对乙酰氨基酚酯纯品。
3、如权利要求2所述的联苯乙酸对乙酰氨基酚酯的制备方法，其特征是联苯乙酸和二氯亚砜的比例为1∶1.5-2。
4、如权利要求2所述的联苯乙酸对乙酰氨基酚酯的制备方法，其特征是所述的有机溶剂可以是乙酸乙酯，丙酮，DMF，或丙酮和乙酸乙酯的混合物。
5、如权利要求4所述的联苯乙酸对乙酰氨基酚酯的制备方法，其特征是有机溶剂是丙酮和乙酸乙酯体积比为2∶1的混合物。
6、一种药物组合物，其中含有权利要求1的联苯乙酸对乙酰氨基酚酯作为有效成分，并含有常规药用载体。
7、如权利要求6所述的药物组合物，其特征是含有重量比为0.1-99.5％的权利要求1化合物作为活性成分。
联苯乙酸对乙酰氨基酚酯在制备治疗风湿性或类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风性关节炎以及各种疼痛的药物中的应用。
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| CN102863350A (zh) * | 2011-07-06 | 2013-01-09 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 非甾体抗炎药抗炎镇痛协同前药及其制备方法 |
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