CN101429154A - 无水阿维莫泮及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿维莫泮，其中所述的阿维莫泮为不含水及其它结晶化溶剂的晶体，其使用Cu－Kα辐射，以度2θ表示的X－射线粉末衍射光谱在8.34、12.18、13.02、14.1、17.76、18.12、19.6、21.16、22.76、25.18、28.44有峰；其红外吸收图谱约在3423、3207、1683、1595、1455、1375、754、703cm－1处有特征吸收峰；差热分析吸热转变在208.5℃。同时本发明进一步公开了含有1－100mg无水阿维莫泮晶体作为活性成分在制备治疗术后肠梗阻药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成技术领域，具体的说是[[(2S)-2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-3-苯基丙酰基]氨基]乙酸。通用名为阿维莫泮(Alvimopan)的无水晶体及其制备方法，以及无水阿维莫泮晶体作为活性成分在治疗术后肠梗阻药物方面的应用。
背景技术
肠内容物不能正常运行或通过发生障碍时称为肠梗阻(ileus)。肠梗阻是一种特征为缺乏肠运动性的疾病。通常，肠梗阻出现于整个肠道(例如大肠和小肠)，但有时也涉及肠道的一个或多个节段，肠梗阻不但可以引起肠管本身解剖和生理上的改变，而且可导致全身性生理紊乱。临床上病情复杂多变，特别是术后肠梗阻，它是各类腹部或其他外科手术术后出现的一种常见短期肠道损伤疾病，其症状可因多种因素导致病情恶化。例如腹部手术后，由于手术的创伤、异物刺激病变等因素极易造成细胞炎变、水肿、纤维素渗出，进一步形成索带，而且肠胃功能在一段时间内处于紊乱、麻痹状态，结果造成肠粘连，引发粘连性肠梗阻。术后肠梗阻不仅是造成患者术后康复进程减缓、住院时间延长、额外费用支出增加的主要原因之一，也是导致医疗资源负担加重的潜在原因之一。尽管近些年来，随着对其病理、生理认识的不断提高和治疗方法的改进，治疗肠梗阻的效果有了很大的提高，但病情严重如绞窄性肠梗阻的死亡率仍在10％左右。
美国Adolor制药公司研发的新药阿维莫泮(Alvimopan，Entereg)可以加快腹部手术术后患者的胃肠道功能恢复。阿维莫泮已于2008年5月在美国上市。
阿维莫泮(Alvimopan)，化学名称为[[(2S)-2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-3-苯基丙酰基]氨基]乙酸，其结构式如下：
中国专利ZL 92102213.1中记载了阿维莫泮化合物的制备方法。ZL94119376.4记载了含有两个结晶水的阿维莫泮两水化合物(简称两水物)及其制备方法。另外，本发明人于2006申请了名称为阿韦苄酯化合物及其制备方法和以该化合物制备阿韦莫哌的新工艺的中国专利，ZL200610013255.7。
在前人研究的基础之上，本发明人在实验中意外地发现阿维莫泮新的晶体，不同于已知的上述三篇专利的任一种，为一种新的不含水及其它溶剂的结晶形态。众所周知，化合物均可以两种或多种结晶状态存在，此为物质的本能。结构相同的分子，结晶成不同的固体形式，称为同质多晶型物质。不同的晶体具有不同的晶格能，由此其在固态时展示出不同的物理性能。本发明通过X射线衍射获得了无水阿维莫泮的X射线衍射图谱。
发明内容
本发明是通过采用不同的有机溶剂，对阿维莫泮粗品进行重结晶发现了流动性好、稳定性高的无水阿维莫泮新晶体，从而完成了发明。为此：
本发明的一个目的在于提供一种不含水及其它结晶化溶剂的阿维莫泮晶体，其质量优良，HPLC归一法纯度可达99％以上。
本发明的另一个目的是提供不含水及其它结晶化溶剂的阿维莫泮晶体的制备方法。
本发明的再一个目的是提供一种药物组合物。它含无水阿维莫泮晶体和一种或多种药用载体。
本发明还一个目的是提供了稳定的无水阿维莫泮晶体组合物在治疗术后肠梗阻药物中的应用。为实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
一种阿维莫泮，其特征在于所述的阿维莫泮为不含水及其它结晶化溶剂的晶体，其使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱在8.34、12.18、13.02、14.1、17.76、18.12、19.6、21.16、22.76、25.18、28.44有峰；其红外吸收图谱约在3423、3207、1683、1595、1455、1375、754、703cm-1处有特征吸收峰；差热分析吸热转变在208.5℃。
本发明所述阿维莫泮晶体包括两种制备方法：
其一：称取一定量的阿维莫泮粗品，搅拌下加入有机溶剂中，加热回流至溶解，冷却，析出白色固体，过滤，真空干燥，得阿维莫泮晶体。所述阿维莫粗品与单一有机溶剂的混合，一般以1:1-10比例混合，优选以1:1-5比例混合，更加优选以1:1-3比例混合。其中的有机溶剂为DMF、DMSO或N-甲基吡咯烷酮。例如将阿维莫泮粗品与DMF以1:3比例混合，加热回流溶解，冷却，析出白色固体。过滤，抽真空干燥，得阿维莫泮晶体。再例如将阿维莫泮粗品与DMSO以1:5比例混合，加热回流溶解，冷却，析出白色固体。过滤，抽真空干燥，得阿维莫泮晶体，含量大于99％。再例如将阿维莫泮粗品与N-甲基吡咯烷酮以1:4比例混合，加热回流溶解，冷却，析出白色固体。过滤，抽真空干燥，得阿维莫泮晶体，含量大于99％。
其二：采用混合有机溶剂来制备阿维莫泮晶体。一般阿维莫泮粗品与混合溶剂以体积份数比为1:1-10比例混合，优选以1:1-5比例混合，其中的混合有机溶剂为DMF、DMSO或N-甲基吡咯烷酮与醇类、卤代烷烃类、酯类或酮类的混合物。
本发明所述的醇类为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇；卤代烷烃为二氯甲烷或三氯甲烷；酯类为乙酸乙酯、乙酸甲酯或甲酸乙酯；酮类为丙酮、丁酮或甲基异戊酮。
本发明所述的混合有机溶剂可以是DMF与甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇的混合物；也可以是DMF与二氯甲烷或三氯甲烷的混合物；还可以是DMF与乙酸乙酯、乙酸甲酯或甲酸乙酯的混合物或DMF与丙酮、丁酮或甲基异戊酮的混合物。
本发明所述的混合有机溶剂可以是DMSO与甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇的混合物；或DMSO与二氯甲烷或三氯甲烷的混合物；还可以是DMSO与乙酸乙酯、乙酸甲酯或甲酸乙酯的混合物；或DMSO与丙酮、丁酮或甲基异戊酮的混合物。
本发明所述的混合有机溶剂可以是N-甲基吡咯烷酮与甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇的混合物；或N-甲基吡咯烷酮与二氯甲烷或三氯甲烷的混合物；还可以是N-甲基吡咯烷酮与乙酸乙酯、乙酸甲酯或甲酸乙酯的混合物；或N-甲基吡咯烷酮与丙酮、丁酮或甲基异戊酮的混合物。
本发明一个典型的实施例，称取阿维莫泮粗品，加入DMF：甲醇＝1：4的混合溶液，加热回流至溶解，冷却，析出白色固体。过滤，120℃抽真空干燥，得到含量大于99％的阿维莫泮晶体。
本发明另一个典型的实施例，称取阿维莫泮粗品，加入DMSO：乙醇＝1：5的混合溶液，加热回流溶解，冷却，析出白色固体。过滤，120℃抽真空干燥，得到含量大于99％的阿维莫泮晶体。
本发明再一个典型的实施例，称取阿维莫泮粗品，加入N-甲基吡咯烷酮：乙酸乙酯＝1：5的混合溶液，加热回流溶解，冷却，析出白色固体。过滤，120℃抽真空干燥，得到含量大于99％的阿维莫泮晶体。
本发明还一个典型的实施例，称取阿维莫泮粗品，加入N-甲基吡咯烷酮：丙酮＝1：5的混合溶液，加热回流溶解，冷却，析出白色固体。过滤，真空干燥，得到含量大于99％的阿维莫泮晶体。
本发明制备的阿维莫泮晶体，具有如下特征：
1、X射线粉末衍射：
仪器：日本理学D/MAX-2500X射线衍射仪
靶：Cu-Kα辐射(λ＝1.5405)，2θ＝2-40℃
阶跃角：0.04℃
计算时间：0.5秒
管压：40KV
管流：100mA
扫描速度：8℃/min
滤片：石墨单色器
2θ值误差：2θ值±0.10
表1：
| 2θ | I/I0 |
| 8.34 | 41 |
| 12.18 | 81 |
| 13.02 | 73 |
| 14.1 | 29 |
| 17.76 | 100 |
| 18.12 | 36 |
| 19.6 | 56 |
| 21.16 | 32 |
| 22.76 | 30 |
| 25.18 | 27 |
| 28.44 | 27 |
2、差热-热重分析(DTA-TG)：
仪器：日本理学标准型DTA-TG分析仪
TG量程：6.0mg
DTA量程：±25uV
参比物：Al2O3
温度范围：室温～400左右
升温速度：10℃/min
结果表明：阿维莫泮晶体不含水和结晶溶剂，其吸热转变在208.5℃，熔融同时分解。
3、红外光谱(IR)：
仪器：美尼高力公司MAGNA-560型傅立叶红外光谱仪。
本发明所述的阿维莫泮晶体用溴化钾压片，其红外吸收图谱约在3423、3207、1683、1595、1455、1375、754、703cm-1处有特征吸收峰。阿维莫泮晶体的理化性质：
1、湿热加速试验：
将样品用塑料袋密封，外套铝塑复合袋密封遮光置于RH75％±5％(含饱和氯化钠水溶液)的干燥器中，置40℃恒温箱中，分别于1、2、3、6个月取样观察外观，再测定样品有关物质、光学异构体和含量的变化。
表2 阿维莫泮晶体湿热加速(40℃)试验结果
| 时间(个月) | 外观 | 有关物质(％) | 光学异构体(％) | 含量(％) |
| 0 | 微黄色结晶性粉末 | 0.11 | 0.17 | 99.44 |
| 1 | 微黄色结晶性粉末 | 0.10 | 0.18 | 99.40 |
| 2 | 微黄色结晶性粉末 | 0.10 | 0.16 | 99.32 |
| 3 | 微黄色结晶性粉末 | 0.11 | 0.18 | 99.30 |
| 6 | 微黄色结晶性粉末 | 0.15 | 0.21 | 99.35 |
本品于40℃，75％相对湿度下放置6个月，外观、有关物质、含量及光学异构体与0个月同批样品比较，均未有明显变化。说明在此条件下，本品稳定。
2、长期留样试验
将样品用塑料袋密封，外套铝塑复合袋密封遮光置于RH60％±5％(含饱和亚硝酸钠水溶液)的干燥器中，置25℃恒温箱中，分别于0、3、6、9、12、24个月取样，观察外观，测定样品有关物质、光学异构体和含量的变化。
表3 阿维莫泮晶体长期留样试验结果
本品于25℃，60％相对湿度下放置24个月，外观、有关物质、含量及光学异构体与0个月同批样品比较，均未有明显变化，说明本品在此条件下稳定。
3、休止角测定试验
为确定本晶型压片粉末的流动性，测定了三批样品粉末的休止角。用20g粉末，装入三角形漏斗中，使粉末自然下落，形成一圆锥形堆，用游标卡尺测量其底部直径，用高度游标卡尺测量堆高，计算其休止角，结果见下表4：
由表中结果可见本品片剂粉末休止角小于45度，流动性良好。
本发明进一步公开了药物组合物，它含有治疗有效量的阿维莫泮晶体和一种或多种药用载体。
本发明所用的术语“治疗有效量的”是指由研究人员、医生或其它临床医师所确定的活性化合物或药物制剂在组织系统、动物或人体内引发生物反应或药物反应的量，所述反应包括缓解、预防、治疗或延迟所治疗疾病或障碍的症状的发生或进展。
本发明所用的术语“组合物”是指包括含特定量的特定成分的产物，以及从特定量的特定成分直接或间接地组合得到的任何产物。
本发明所述的组合物包括：口服制剂或注射剂。其中口服制剂包括：片剂、胶囊或口服液；注射剂包括：注射液或冻干粉针。例如含有1-50mg阿维莫泮晶体的注射液或冻干粉针。再例如含有5-100mg阿维莫泮晶体的片剂、胶囊或口服液。
本发明所述的载体可以采用各种各样的形式。对于口服固体制剂，如散剂、胶囊剂、口服液、软胶囊和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、蔗糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。因为易于给药，片剂和胶囊剂代表最方便的口服单元剂量形式，该类情况下明显使用固体药用载体。如果需要，片剂可以通过标准技术包糖衣或肠溶衣。例如片剂，将主要的活性成分与可药用载体，普通压片成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁以及其他药用稀释剂，例如水混合，以形成包含本发明阿维莫泮晶体的固体处方设计组合物。
对于肠胃外投药，载体通常包括无菌水和其他可添加的用来增加溶解度或防腐的成分。注射用混悬液或注射液也可利用水载体与适当添加剂一起制备。因此，对于口服液体制剂如混悬液、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括：水、乙二醇、聚乙二醇、乙醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等等。
本发明的药物组合物每剂量单位例如片、胶囊、口服液、注射剂、冻干粉针等等，应包含约0.1～1000mg，优选约1～500mg，更优选约1～100mg。例如优选所述的组合物为含有1-50mg阿维莫泮晶体的注射液或冻干粉针；优选所述的组合物为含有5-100mg阿维莫泮晶体的片剂、胶囊或口服液。作为典型的实施例，将12mg阿维莫泮晶体，288mg聚乙二醇的混合物装入胶囊制成胶囊剂。具体的剂量可以依据受试者的需要、所治疗疾病的严重度和使用的阿维莫泮晶体剂量的大小，加以适当的变化。
本领域的技术人员可以容易地确定理想给药剂量，并且这些给药剂量将随着具体使用的阿维莫泮晶体给药模式、制剂的浓度以及疾病病症的进展而改变。另外所治疗患者的具体年龄、体重、饮食和给药时间等等也会导致需要将剂量加以适当的调整。
本发明所述的一种或多种药用载体包括：稳定剂、稀释剂、崩解剂、溶剂、粘合剂和润滑剂等等。其中稀释剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、聚乙二醇-1000、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、低分子右旋糖苷、氯化钠或甘露醇等等。
所述粘合剂包括但不限于水、乙醇、淀粉浆、糖浆、明胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠或聚乙烯吡咯烷酮等。
所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、硼酸、氯化钠、油酸钠、月桂醇硫酸钠或泊洛沙母等。
所述崩解剂包括但不限于淀粉、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠和枸橼酸、酒石酸或低取代羟丙基纤维素等。
所述稳定剂包括但不限于多糖如琼脂、丙烯酸树脂、纤维素醚或羧甲基纤维素等等。
所述溶剂包括水、磷酸盐缓冲液、甘露醇、平衡的盐溶液等等。
本发明进一步公开了阿维莫泮作为活性成分在制备治疗术后肠梗阻药物中的应用。下面是阿维莫泮晶体的药效学实验：
一、阿维莫泮晶体对洛哌丁胺诱导的小鼠消化抑制的拮抗作用
目的：测定阿维莫泮晶体阻断洛哌丁胺诱导的对小鼠炭末推进的抑制作用的效力。同时也比较阿维莫泮晶体和N-甲基纳曲酮(MNTX，纳曲酮的外周活性类似物，进入中枢神经系统受限)的有效性和效力。
方法：小鼠口服洛哌丁胺，剂量为3～20mg/kg，可以抑制小鼠50～60％的消化能力。
口服给药阿维莫泮晶体，剂量为0.1～10mg/kg，可拮抗洛哌丁胺的抑制作用，并与给药剂量成正比。在给药洛哌丁胺前6小时，小鼠口服阿维莫泮晶体10mg/kg，在这种情况下，阿维莫泮晶体发挥出对洛哌丁胺的最大拮抗作用(56％)。对小鼠口服给药MNTX，在其最高测试剂量300mg/kg时仅能拮抗46％的洛哌丁胺的抑制作用。总之，阿维莫泮晶体可有效拮抗洛哌丁胺诱导的消化抑制。
二、阿维莫泮晶体对吗啡诱导的炭末胶液在小鼠胃肠中推进的抑制的影响
方法：对小鼠皮下注射吗啡可以抑制炭末胶液在小鼠胃肠中的推进，并且这种推进抑制作用是与剂量成正比的。当吗啡剂量为3mg/kg时会比安慰剂组降低约25％的炭末胶液的推进距离。口服阿维莫泮晶体会以与剂量成正比的形式拮抗吗啡的推进抑制作用。3mg/kg的阿维莫泮晶体几乎可以完全逆转3mg/kg吗啡的作用。计算后得出口服阿维莫泮晶体逆转3mg/kg吗啡作用的ED50为1.1mg/kg。
本发明制备的阿维莫泮晶体与现有文献公开的技术内容相比所具有的积极效果在于：
本发明所制备的阿维莫泮晶体，由于分子内部呈有序排列，因而有效地增加了稳定性；同时也增加了药物的溶解性，促进了药物的吸收，提高了生物利用度；另外阿维莫泮晶体还具有良好的流动性及优良的制剂性能。
附图说明：
图1，图1-a阿维莫泮晶体X-射线粉末衍射图谱；
图2为阿维莫泮晶体红外光谱图谱；
图3为阿维莫泮晶体差热-热重分析图。
具体实施方式
以下实施例用来帮助理解本发明，并且不用于也不应被解释为以任何方式对所列出的权利要求中发明的限制。其中阿维莫泮粗品的制备方法，参见ZL 200610013255.7所介绍的方法制备。
参考实施例
实施例1：
[[(2S)-2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-3-苯基丙酰基]氨基]乙酸-4′-溴代苄酯的制备
将10g(+)-3R，4R-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶，25.9g(S)-2-甲磺酰甲基苯丙酰4′-溴代-甘氨酸苄酯，300ml的异丙醇，9.6克的碳酸钾，0.1g的碘化钾加入500ml的三口反应瓶中，加热回流8小时，TCL法检测反应原料基本反应完全(Rf值约为0.4，乙酸乙酯/石油醚＝1/1.5)，冷却至室温，过滤，减压浓缩，得黄色油状物约28.2g。制备的产物含量约为80.4％(HPLC法)，收率78.6％。可直接投入下一步进行反应。
实施例2
[[(2S)-2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-3-苯基丙酰基]氨基]乙酸的制备
取上法制备的反应油状物约25g，加入到500ml的反应瓶中，加入乙酸300ml，5g的Pd/C(10％)，常温常压氢化，搅拌5小时停止吸氢，过滤，滤液减压浓缩至尽，加入氢氧化钠(10％)调节pH值至10，浓盐酸酸化，调节pH值至5-6，室温搅拌1小时，过滤，滤饼用蒸馏水洗两次，干燥得白色结晶性粉末12.9g阿维莫泮，熔点204-206℃。含量大于96％(粗品)。无水阿维莫泮晶体的制备：
实施例1
将12.9g阿维莫泮粗品，加入90ml DMF∶甲醇＝1：1的混合溶液，加热回流溶解，再加入45ml甲醇，冷却，析出白色固体。过滤，用45ml甲醇洗，得白色晶体，120℃抽真空干燥，得产品9.2g(X-射线粉末衍射图谱见图1)，熔点207-209℃(同时分解)，含量大于99.0％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.18(1H)，8.34(t，1H)，7.04-7.26(m，6H)，6.53-6.69(m，3H)，3.67(m，2H)，2.14-2.91(m，11H)，1.91(d，1H)，1.45(d，1H)，1.19(s，3H)，0.65(d，3H)。
13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ 173.64，171.25，157.07，151.45，139.95，128.86(2C)，128.77((2C)，128.08，125.84，116.02，112.45，112.15，59.71，54.73，49.98，43.89，41.03，37.93，37.82，35.51，29.82，27.12，15.67。
实施例2
将30g阿维莫泮粗品，加入300ml DMSO：乙醇＝1：7的混合溶液，加热回流溶解，冷却，析出白色固体。过滤，用20ml乙醇洗，得白色固体，120℃抽真空干燥，得产品19.5g(X-射线粉末衍射图谱见图1)，熔点207-209℃(同时分解)，含量99.8％。
实施例3
将50g阿维莫泮粗品，加入N-甲基吡咯烷酮：乙酸乙酯＝1：5混合溶液400ml，加热回流溶解，冷却，析出白色固体。过滤，用20ml乙醇洗，得白色固体，120℃抽真空干燥，得产品21.5g(X-射线粉末衍射图谱见图1)，熔点207-209℃(同时分解)，含量大于99.0％。
实施例4
将10g阿维莫泮粗品，加入DMF 30ml，加热回流溶解，冷却，析出白色固体。过滤，得白色固体，120℃抽真空干燥，得产品7.5g(X-射线粉末衍射图谱见图1)，熔点207-209℃(同时分解)，含量大于99.0％。
实施例5
将5g阿维莫泮粗品，加入DMSO 25ml，加热回流溶解，冷却，析出白色固体。过滤，得白色固体，120℃抽真空干燥，得产品2.5g，(X-射线粉末衍射图谱见图1)熔点207-209℃(同时分解)，含量大于99.0％。
实施例6
将25g阿维莫泮粗品，加入N-甲基吡咯烷酮100ml，加热回流溶解，冷却，析出白色固体。过滤，得白色固体，120℃抽真空干燥，得产品15.5g(X-射线粉末衍射图谱见图1)，熔点207-209℃(同时分解)，含量99.7％。
实施例7
将35g阿维莫泮粗品，加入DMSO：丙酮＝1：2，200ml的混合溶液，加热回流溶解，冷却，析出白色固体。过滤，得白色固体，真空干燥，得产品24.8g(X-射线粉末衍射图谱见图1)，熔点207-209℃(同时分解)，含量大于99.0％。
无水阿维莫泮晶体制剂的制备方法：
实施例1
取实施例2所制备的阿维莫泮晶体20g，粉碎过80目筛，淀粉89g，过80目筛，两种细粉混匀，加入微晶纤维素89g，硬脂酸镁2g，混匀分装胶囊制成1000粒，即得规格为20mg/粒的胶囊制剂。
实施例2
取实施例5所制备的阿维莫泮晶体10g，淀粉45g，微晶纤维素35g，聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)4g，羧甲基淀粉钠4.5g，硬脂酸镁0.5g，将活性成分、淀粉、和纤维素，过80目筛，并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得的粉末混合，过筛，将所制备的颗粒在50-60℃干燥，并过筛。然后将过筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和润滑剂加入到上述颗粒中，混合后，压制成1000片。
实施例3
取实施例2所制备的阿维莫泮晶体12g，聚乙二醇-4000288g。将固体成分过筛。将聚乙二醇熔化并保持熔融状态，将所述药物掺入上述熔融载体。用适宜的油状糊剂装填设备将所述熔融的均相悬浮液装入硬明胶囊中达到适合的重量或体积，制成1000粒。
实施例4
阿维莫泮晶体10mg，用5％的碳酸钠调节，控制pH10.5，再用1N的盐酸调节，然后用注射用水加至10ml，制成注射液。
实施例5
含有阿维莫泮晶体10mg，甘露醇适量，注射用水加至20ml。常规冻干制得粉针剂。
实施例6
阿维莫泮晶体12mg，加入适量丙二醇，橙混合饮料，净化水，制成100ml口服液。
Claims (10)
1、一种阿维莫泮，其特征在于所述的阿维莫泮为不含水及其它结晶化溶剂的晶体，其使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱在8.34、12.18、13.02、14.1、17.76、18.12、19.6、21.16、22.76、25.18、28.44有峰；其红外吸收图谱约在3423、3207、1683、1595、1455、1375、754、703cm-1处有特征吸收峰；差热分析吸热转变在208.5℃。
2、一种制备权利要求1所述阿维莫泮的方法，其特征在于：称取一定量的阿维莫泮粗品，搅拌下加入有机溶剂中，加热回流至溶解，冷却，析出白色固体，过滤，真空干燥，得阿维莫泮晶体；其中的有机溶剂为DMF、DMSO或N-甲基吡咯烷酮。
3、一种制备权利要求1所述阿维莫泮的方法，其特征在于：称取一定量的阿维莫泮粗品，搅拌下加入混合有机溶剂中，加热回流至溶解，冷却，析出白色固体，过滤，真空干燥，得阿维莫泮晶体；其中的混合有机溶剂为DMF、DMSO或N-甲基吡咯烷酮与醇类、卤代烷烃类、酯类或酮类的混合物；其体积份数比为1：1-10。
4、权利要求3所述的制备方法，其中的醇类为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇；卤代烷烃为二氯甲烷或三氯甲烷；酯类为乙酸乙酯、乙酸甲酯或甲酸乙酯；酮类为丙酮、丁酮或甲基异戊酮。
5、一种药物组合物，它含有治疗有效量的权利要求1所定义的阿维莫泮晶体和一种或多种药用载体。
6、权利要求5所述的组合物，其特征在于所述的组合物为口服制剂或注射剂。
7、权利要求5或6所述的组合物，其特征在于所述注射剂为含有1-50mg阿维莫泮晶体的注射液或冻干粉针。
8、权利要求5或6所述的组合物，其特征在于所述口服制剂为含有5-100mg阿维莫泮晶体的片剂、胶囊或口服液。
9、权利要求8所述的组合物，其中所述的胶囊含有阿维莫泮晶体和聚乙二醇。
10、权利要求1所定义的阿维莫泮晶体作为活性成分在制备治疗术后肠梗阻药物中的应用。
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