CN104546791A - 一种阿片受体拮抗剂的固体制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种阿片受体拮抗剂的固体制剂，包含阿维莫泮细粉和颗粒或粉末状药用辅料，其重量比为1:15~35；还提供了该制剂的制备方法，通过原辅料的过筛、混料、中间体检测等步骤制备而成，其工艺简单，制剂质量稳定，且提高了生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及用于治疗阿片类药物引起的外周性肠功能絮乱及术后肠梗阻的阿片受体拮抗剂的固体制剂及其制备方法。
背景技术
肠梗阻是一种特征为缺乏肠运动的疾病，通常，肠梗阻出现于整个肠道（例如大肠和小肠），但有时也涉及肠道的一个或多个节段，肠梗阻不但可以引起肠管本身解剖和生理上的改变，而且可导致全身性生理絮乱。临床上病情复杂多变，特别是术后肠根阻，它是格雷腹部或其他外科手术后出现的一种常见短期肠道损伤疾病，其症状可因多种因素导致病情恶化，术后肠梗阻不仅造成患者术后康复进程减缓、住院时间延长、额外费用支出增加的主要原因之一，也是导致医疗资源负担加重的潜在原因之一。尽管近些年来随着对其病理、生理认识的不断提高和治疗方法的改进，治疗肠梗阻的效果有了很大的提高，但病情严重如绞窄性肠梗阻的死亡率仍在10%左右。目前，国内外有针对性真正有效的治疗药物只有阿维莫泮，因此，其市场前景十分广泛。
阿维莫泮胶囊（商品名：ENTEREG®（alvimopan ）Capsules）是葛兰素史克（GSK）与阿道罗（Adolor）公司合作研制的一种高选择性的外周μ型阿片受体拮抗剂，于2008年5月20日由美国食品药品管理局（FDA）批准上市，用于肠道切除术后患者的胃肠道功能的早期恢复。
从20世纪70年代起，美、英、德、法等国相继开始液体灌装硬胶囊技术的研究，并取得快速的发展[5]。近年，该技术备受医药研发企业所青睐，不仅因为该技术制备工艺简单，设备占地少，适用于实验室小规模研制到批量生产的成功过度；更重要的是，许多先进的液体胶囊填充设备都需要通过相应的改进来顺应冷液体或热液体的灌装，虽然国外已经报道了很多工业化的灌装设备，但国内却很少见，正是由于设备的稀缺，价格的昂贵，从而提升药品的生产成本，也延长了药物的生命周期。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点和不足，提供了一种阿片受体拮抗剂阿维莫泮的固体制剂及其制备方法。
本发明涉及一种阿维莫泮的固体制剂，包含阿维莫泮细粉和颗粒或粉末状药用辅料，所述阿维莫泮细粉与所述药用辅料的重量比为1：15~35。
所述药用辅料选自聚乙二醇1450、聚乙二醇3350、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000，酪朊酸钠、单甘酯麦芽糊精、葡萄糖、乳糖中的一种或多种。
所述固体制剂为胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂、膜剂。
所述阿维莫泮细粉与所述药用辅料的重量比优选为1：20~30。
所述阿维莫泮细粉与所述药用辅料的重量比最佳为1：24。
所述药用辅料优选为聚乙二醇3350。
所述固体制剂优选为胶囊剂。
本发明还涉及一种阿维莫泮的固体制剂的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
（1）原辅料处理：取阿维莫泮细粉过80-120目筛；药用辅料过30-50目筛，备用；
（2）混料：按重量比称取阿维莫泮细粉和药用辅料，将阿维莫泮细粉和三分之一重量的药用辅料混合5-15分钟，再加入剩余量药用辅料，混合20-40分钟，记为中间体，检测中间体含量；
（3）将检测合格的中间体按常规工艺制成固体制剂。
优选的本发明阿维莫泮的固体制剂的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
（1）原辅料处理：取原料阿维莫泮过100目筛，药用辅料聚乙二醇3350过40目筛，备用；
（2）混料：按重量比称取阿维莫泮细粉和药用辅料聚乙二醇3350，将阿维莫泮细粉和三分之一重量的聚乙二醇3350混合10分钟，再加入剩余量聚乙二醇3350，混合30分钟，记为中间体，检测中间体含量；
（3）填装：填装1#明胶胶囊。
通过液体灌装胶囊与本发明粉末填装胶囊在0.1mol/L盐酸溶液，pH4.5醋酸盐缓冲溶液，pH6.8磷酸盐缓冲溶液和纯化水中的溶出行为试验证明，两种工艺制得的样品虽然使得胶囊内容物的形态发生了变化，但溶出行为相似。
本发明还提供一种阿维莫泮的固体胶囊的制备工艺。
首先，对辅料的粒径进行筛分，考察辅料的粒度范围，如对聚乙二醇3350的粒径进行筛分。
考察原料阿维莫泮分别与未处理辅料聚乙二醇3350、过40目、60目和80目筛的辅料聚乙二醇3350混合测定流动性和混合均匀度，对辅料粒度进行筛选。
辅料PEG3350粒度控制考察
| 未处理 | 40目以下 | 60目以下 | 80目以下 | |
| 休 止 角 (°) | 25.00 | 34.17 | 37.91 | 42.45 |
| 堆 密 度 （%） | 9.87 | 11.57 | 19.27 | 25.27 |
| 混合均匀度（RSD%） | 1.83 | 1.55 | 1.25 | - |
结果表明，随着辅料粒度的降低，物料流动性变差，混合均匀性有一定改善，80目时已经无法满足生产要求，兼顾流动性和混合均匀性，确定对辅料过40目筛处理。
根据主要含量超过总量10%时，物料较易混匀，分两步对物料进行递加混合，初次将原料阿维莫泮与处方量/3辅料聚乙二醇3350混合10分钟，即可达到较好的混合效果，考察第二步混合时间对最终混合均匀度的影响。
混合时间考察结果
实验结果表明，延长二次混合时间对混合均匀度确实有改善作用，当混合时间为30分钟和40分钟混合效果相近，因此确定第二步混合时间增至30分钟。
本发明制备的阿维莫泮固体胶囊与上市品方法制备的阿维莫泮胶囊相比，测试两者对于比格犬的口服生物利用度，上市品方法制备的液体胶囊其绝对生物利用度为4.05+2.45，本发明的阿维莫泮固体胶囊的绝对生物利用度为11.15+3.56，证明其对于比格犬口服生物利用度从4.05%提高到11.15%。
本发明的阿维莫泮固体制剂及其制备方法的优点在于：
（1）本发明的固体制剂的阿维莫泮含量、溶出及有关物质、临床用药的有效性等各项指标均不低于市售参比制剂，质量可靠，生物利用度提高。
（2）本发明的固体制剂制备工艺稳定性良好，重现性高，易于操作和控制，可生产出高品质的产品；克服了液体胶囊填充设备在国内不多见且价格昂贵，生产成本高的缺点，降低了成本且制备工艺简单稳定。
附图说明
图1是在0.1mol/L盐酸溶液中小试样品与市售参比制剂溶出对比图；
图2是在pH4.5醋酸盐缓冲液中小试样品与市售参比制剂溶出对比图；
图3是在pH6.8磷酸盐缓冲液中小试样品与市售参比制剂溶出对比图；
图4.是在水中小试样品与市售参比制剂溶出对比图。
具体实施方式
实施例 1 阿维莫泮固体胶囊的制备
处方：
| 阿维莫泮（无水计） | 12g |
| 聚乙二醇3350 | 288g |
| 制成 | 1000粒 |
制备工艺：
（1）原辅料处理：取原料阿维莫泮过100目筛；辅料聚乙二醇3350过40目筛，备用；
（2）混料：按重量比称取阿维莫泮细粉和药用辅料聚乙二醇3350，将阿维莫泮细粉和三分之一重量的聚乙二醇3350混合10分钟，再加入剩余量聚乙二醇3350，混合30分钟，记为中间体，检测中间体含量；
（3）填装：填装1#明胶胶囊;
（4）包装：10粒/板（铝塑泡罩包装）。
中间体含量的测定
原料辅料混合后，于混合物料的5个不同部位取样测定中间体含量，使中间体含量在95.00%~105.0%之间。
中间体测定结果
| 批次 | 20120201 | 20120202 | 20120203 |
| 含量（%） | 97.40 | 98.24 | 98.13 |
中间体检测合格，按理论装量填装。
实施例 2 阿维莫泮固体胶囊的制备
处方
| 阿维莫泮（无水计） | 120g |
| 聚乙二醇3350 | 2880g |
| 共制成 | 10000粒 |
制备工艺：
（1）原辅料处理：取原料阿维莫泮过100目筛；辅料聚乙二醇3350过40目筛，备用；
（2）混料：按重量比称取阿维莫泮细粉和药用辅料聚乙二醇3350，将阿维莫泮细粉和三分之一重量的聚乙二醇3350投入三维运动混合机中，设定混合转速为8rpm，混合时间10分钟，加入剩余量的辅料，再混合30分钟，记为中间体，检测中间体含量（检测方法同实施例1）；
（3）填装：填装1#明胶胶囊；
（4）包装：10粒/板（铝塑泡罩包装）。
实施例 3 阿维莫泮固体胶囊的制备
处方
| 阿维莫泮（无水计） | 120g |
| 聚乙二醇3350 | 1800g |
| 共制成 | 10000粒 |
制备工艺：
（1）原辅料处理：取原料阿维莫泮过100目筛；辅料聚乙二醇3350过40目筛，备用；
（2）混料：按重量比称取阿维莫泮细粉和药用辅料聚乙二醇3350，将阿维莫泮细粉和三分之一重量的聚乙二醇3350投入三维运动混合机中，设定混合转速为8rpm，混合时间5分钟，加入剩余量的辅料，再混合20分钟，记为中间体，检测中间体含量（检测方法同实施例1）；
（3）填装：填装1#明胶胶囊；
（4）包装：10粒/板（铝塑泡罩包装）。
实施例 4 阿维莫泮固体胶囊的制备
处方
| 阿维莫泮（无水计） | 120g |
| 聚乙二醇3350 | 4200g |
| 共制成 | 10000粒 |
制备工艺：
（1）原辅料处理：取原料阿维莫泮过100目筛；辅料聚乙二醇3350过40目筛，备用；
（2）混料：按重量比称取阿维莫泮细粉和药用辅料聚乙二醇3350，将阿维莫泮细粉和三分之一重量的聚乙二醇3350投入三维运动混合机中，设定混合转速为8rpm，混合时间15分钟，加入剩余量的辅料，再混合40分钟，记为中间体，检测中间体含量（检测方法同实施例1）；
（3）填装：填装1#明胶胶囊；
（4）包装：10粒/板（铝塑泡罩包装）。
实施例 5 阿维莫泮片剂的制备
处方
| 阿维莫泮（无水计） | 120g |
| 聚乙二醇1450 | 2400g |
| 共制成 | 10000片 |
制备工艺：
（1）原辅料处理：取原料阿维莫泮过100目筛；辅料聚乙二醇1450过40目筛，备用；
（2）混料：按重量比称取阿维莫泮细粉和药用辅料聚乙二醇1450，将阿维莫泮细粉和三分之一重量的聚乙二醇1450投入三维运动混合机中，设定混合转速为8rpm，混合时间10分钟，加入剩余量的辅料，再混合30分钟，记为中间体，检测中间体含量（检测方法同实施例1）；
（3）压片：加辅料制得片剂；
（4）包装：10片/板（铝塑泡罩包装）。
实施例 5 阿维莫泮片剂的制备
处方
| 阿维莫泮（无水计） | 120g |
| 聚乙二醇1450和聚乙二醇4000 | 3600g |
| 共制成 | 10000片 |
制备工艺：
（1）原辅料处理：取原料阿维莫泮过100目筛；辅料聚乙二醇1450和聚乙二醇4000过40目筛，备用；
（2）混料：按重量比称取阿维莫泮细粉和药用辅料聚乙二醇1450和聚乙二醇4000，将阿维莫泮细粉和三分之一重量的聚乙二醇1450和聚乙二醇4000投入三维运动混合机中，设定混合转速为8rpm，混合时间10分钟，加入剩余量的辅料，再混合30分钟，记为中间体，检测中间体含量（检测方法同实施例1）；
（3）压片：加辅料制得片剂；
（4）包装：10片/板（铝塑泡罩包装）。
实施例 6 阿维莫泮颗粒剂的制备
处方
| 阿维莫泮（无水计） | 120g |
| 单甘酯麦芽糊精 | 3000g |
| 共制成 | 1000袋 |
制备工艺：
（1）原辅料处理：取原料阿维莫泮过100目筛；辅料单甘酯麦芽糊精过40目筛，备用；
（2）混料：按重量比称取阿维莫泮细粉和药用辅料单甘酯麦芽糊精，将阿维莫泮细粉和三分之一重量的单甘酯麦芽糊精投入三维运动混合机中，设定混合转速为8rpm，混合时间10分钟，加入剩余量的辅料，再混合30分钟，记为中间体，检测中间体含量（检测方法同实施例1）；
（3）制粒：加辅料制得颗粒剂。
实施例 7 阿维莫泮固体胶囊的制备
处方
| 阿维莫泮（无水计） | 120g |
| 酪朊酸钠 | 2880g |
| 共制成 | 10000粒 |
制备工艺：
（1）原辅料处理：取原料阿维莫泮过100目筛；辅料酪朊酸钠过40目筛，备用；
（2）混料：按重量比称取阿维莫泮细粉和药用辅料酪朊酸钠，将阿维莫泮细粉和三分之一重量的酪朊酸钠投入三维运动混合机中，设定混合转速为8rpm，混合时间10分钟，加入剩余量的辅料，再混合30分钟，记为中间体，检测中间体含量（检测方法同实施例1）；
（3）填装：填装1#明胶胶囊；
（4）包装：10粒/板（铝塑泡罩包装）。
实施例 8 阿维莫泮固体胶囊的制备
处方
| 阿维莫泮（无水计） | 120g |
| 聚乙二醇3350和葡萄糖 | 2880g |
| 共制成 | 10000粒 |
制备工艺：
（1）原辅料处理：取原料阿维莫泮过80目筛；辅料聚乙二醇3350和葡萄糖过30目筛，备用；
（2）混料：按重量比称取阿维莫泮细粉和药用辅料聚乙二醇3350和葡萄糖，将阿维莫泮细粉和三分之一重量的聚乙二醇3350和葡萄糖投入三维运动混合机中，设定混合转速为8rpm，混合时间10分钟，加入剩余量的辅料，再混合30分钟，记为中间体，检测中间体含量（检测方法同实施例1）；
（3）填装：填装1#明胶胶囊；
（4）包装：10粒/板（铝塑泡罩包装）。
实施例 9 阿维莫泮固体胶囊的制备
处方
| 阿维莫泮（无水计） | 120g |
| 聚乙二醇3350、葡萄糖和乳糖 | 2880g |
| 共制成 | 10000粒 |
制备工艺：
（1）原辅料处理：取原料阿维莫泮过120目筛；辅料聚乙二醇3350、葡萄糖和乳糖过50目筛，备用；
（2）混料：按重量比称取阿维莫泮细粉和药用辅料聚乙二醇3350、葡萄糖和乳糖，将阿维莫泮细粉和三分之一重量的聚乙二醇3350、葡萄糖和乳糖投入三维运动混合机中，设定混合转速为8rpm，混合时间10分钟，加入剩余量的辅料，再混合30分钟，记为中间体，检测中间体含量（检测方法同实施例1）；
（3）填装：填装1#明胶胶囊；
（4）包装：10粒/板（铝塑泡罩包装）。
试验例 1 本发明样品与市售对照药品溶出度对比试验
样品：本发明实施例2制备的阿维莫泮自制胶囊、阿维莫泮参比制剂（ENTEREG®）、阿维莫泮对照品
试验方法：分别采用0.1mol/L盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液及纯化水作为溶出介质进行比较。每批样品采用6个剂量单位（6粒），四种介质溶出对比进行测定，计算各时间点药物累积溶出百分比，选取溶出度大于20%的溶出点将市售参比制剂和小试样品进行相似因子f2拟合。
模拟胃环境，在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出度对比结果见表1和图1：
表1 小试样品和市售参比制剂在0.1mol/L 盐酸溶液中溶出度对比结果（%，n=6）
| 时间（min） | 20120201 | RSD（%） | 市售 | RSD（%） |
| 5.00 | 29.15 | 14.02 | 22.20 | 11.16 |
| 10.00 | 75.66 | 5.09 | 60.58 | 0.59 |
| 15.00 | 85.81 | 3.65 | 82.25 | 1.44 |
| 20.00 | 88.49 | 3.64 | 90.85 | 4.63 |
由上表可知，两种制剂在0.1mol/L盐酸溶液中溶出度良好，经相似因子拟合，f2=53.20，说明小试样品和市售参比制剂在0.1mol/L盐酸溶液中溶出行为相似。
模拟十二指肠环境，在pH4.5的醋酸盐缓冲液中的溶出度对比结果见表2和图2：
表2 小试样品和市售参比制剂在pH4.5醋酸盐缓冲液中溶出度对比结果（%，n=6）
| 时间（min） | 20120201 | RSD（%） | 市售 | RSD（%） |
| 15.00 | 33.28 | 5.11 | 25.92 | 8.54 |
| 20.00 | 54.24 | 7.32 | 43.59 | 7.64 |
| 30.00 | 79.96 | 1.13 | 74.87 | 5.64 |
| 45.00 | 86.71 | 1.52 | 83.39 | 3.97 |
| 60.00 | 90.43 | 2.92 | 88.21 | 3.82 |
由上表可知，两种制剂在pH4.5的醋酸盐缓冲溶液中溶出度良好，经相似因子拟合，f2= 59.19，说明小试样品和市售参比制剂在pH4.5的醋酸盐缓冲溶液中溶出行为相似。
模拟小肠环境，在pH6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出度对比结果见表3和图3：
表3 小试样品和市售参比制剂在pH6.8的磷酸盐缓冲液中溶出度对比结果（%，n=6）
| 时间（min） | 20120201 | RSD（%） | 市售 | RSD（%） |
| 15.00 | 39.23 | 7.32 | 29.99 | 7.41 |
| 20.00 | 59.46 | 6.90 | 51.25 | 4.16 |
| 30.00 | 76.19 | 5.34 | 72.55 | 4.44 |
| 45.00 | 83.11 | 7.77 | 83.21 | 1.86 |
| 60.00 | 88.13 | 3.88 | 88.59 | 1.44 |
由上表可知，两种制剂在pH6.8的磷酸盐缓冲液中溶出度良好，经相似因子拟合，f2=61.63，说明小试样品和市售参比制剂在pH6.8的磷酸盐缓冲溶液中溶出行为相似。
在水中的溶出度对比结果见表4和图4：
表4 小试样品和市售参比制剂在水中溶出度对比结果（%，n=6）
| 时间（min） | 20120201 | RSD（%） | 市售 | RSD（%） |
| 15.00 | 37.50 | 8.01 | 26.18 | 5.20 |
| 20.00 | 55.49 | 5.15 | 45.82 | 5.12 |
| 30.00 | 76.83 | 3.68 | 67.21 | 3.67 |
| 45.00 | 82.81 | 2.91 | 81.74 | 3.42 |
| 60.00 | 85.97 | 1.81 | 86.78 | 2.58 |
由上表可知，两种制剂在水中溶出度良好，经相似因子拟合，f2= 54.81，说明小试样品和市售参比制剂在水中溶出行为相似。
以上四种介质中的溶出拟合结果表明，小试工艺验证样品与市售参比制剂在不同的溶出介质中，具有相似的溶出行为，保证了其临床有效性。
试验例 2 本发明实施例2样品与市售对照药品的药效对比试验
两组比格犬分别一组口服本发明自制阿维莫泮固体胶囊和市售液体胶囊12mg/粒胶囊两粒；一组注射给药；给药4小时后自由摄取食水，每只犬在服药前、服药后的5,10,15,30,45min和1,2,3,4,6,9,12小时取样；
采用仪器TSQ QuantumDiscoverMAX型液相色谱-质谱-质谱联用仪，内标法测定其血药浓度。根据血药浓度-时间曲线下的面积（AUC0-12h）计算出口服阿维莫泮的绝对生物利用度（F%），结果见下表：
注：iv静脉注射ss上市品zz自制品
有上表结果可知，上市品方法制备的胶囊其绝对生物利用度为4.05+2.45，本发明制备的胶囊其绝对生物利用度为11.15+3.56；经统计学分析P<0.05，两种方法制备的胶囊在生物利用度上有显著性差异；本发明的固体胶囊制剂明显提高生物利用度，从4.05%增加到11.15%。
虽然本发明已经通过上述具体实施例对其进行了详细阐述，但是，本专业普通技术人员应该明白，在此基础上所做出的未超出权利要求保护范围的任何形式和细节的变化，均属于本发明所要保护的范围。
Claims (9)
1.一种阿维莫泮的固体制剂，其特征在于包含阿维莫泮细粉和颗粒或粉末状药用辅料，所述阿维莫泮细粉与所述药用辅料的重量比为1：15~35。
2.根据权利要求1所述的阿维莫泮固体制剂，其特征在于，所述药用辅料选自聚乙二醇1450、聚乙二醇3350、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000，酪朊酸钠、单甘酯麦芽糊精、葡萄糖、乳糖中的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的阿维莫泮固体制剂，其特征在于，所述固体制剂为胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂、膜剂。
4.根据权利要求3所述的阿维莫泮固体制剂，其特征在于，所述阿维莫泮细粉与所述药用辅料的重量比为1：20~30。
5.根据权利要求4所述的阿维莫泮固体制剂，其特征在于，所述阿维莫泮细粉与所述药用辅料的重量比为1：24。
6.根据权利要求1-5任一所述的阿维莫泮固体制剂，其特征在于，所述药用辅料为聚乙二醇3350。
7.根据权利要求1-6任一所述的阿维莫泮固体制剂，其特征在于，所述固体制剂为胶囊剂。
8.权利要求3所述阿维莫泮固体制剂的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
（1）原辅料处理：取阿维莫泮细粉过80-120目筛；药用辅料过30-50目筛，备用；
（2）混料：按重量比称取阿维莫泮细粉和药用辅料，将阿维莫泮细粉和三分之一重量的药用辅料混合5-15分钟，再加入剩余量药用辅料，混合20-40分钟，记为中间体，检测中间体含量；
（3）将检测合格的中间体按常规工艺制成固体制剂。
9.根据权利要求8所述阿维莫泮的固体制剂的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
（1）原辅料处理：取原料阿维莫泮过100目筛，药用辅料聚乙二醇3350过40目筛，备用；
（2）混料：按重量比称取阿维莫泮细粉和药用辅料聚乙二醇3350，将阿维莫泮细粉和三分之一重量的聚乙二醇3350混合10分钟，再加入剩余量聚乙二醇3350，混合30分钟，记为中间体，检测中间体含量；
（3）填装：填装1#明胶胶囊。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310482341.2A CN104546791A (zh) | 2013-10-16 | 2013-10-16 | 一种阿片受体拮抗剂的固体制剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310482341.2A CN104546791A (zh) | 2013-10-16 | 2013-10-16 | 一种阿片受体拮抗剂的固体制剂及其制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
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Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
| US20070082053A1 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-12 | Adolor Corporation | Solid dispersions of opioid antagonists |
| CN101365448A (zh) * | 2005-10-20 | 2009-02-11 | 阿得罗公司 | 包含阿片样物质拮抗的组合物剂 |
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-
2013
- 2013-10-16 CN CN201310482341.2A patent/CN104546791A/zh active Pending
Patent Citations (4)
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