CN103417564A - 一种复方抗艾滋病的药物制剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药制剂领域。公开了一种药物稳定性好，溶出好的复方抗艾滋病药物制剂及其制备方法。本发明将齐多夫定、拉米夫定、奈韦拉平、甲基纤维素、聚乙二醇6000以及合适崩解剂、润滑剂、填充剂等制成一种复方抗艾滋病药物制剂。本发明的有益效果是：该制剂药物稳定，溶出好，起效快，便于携带，给药方便。

Description

一种复方抗艾滋病的药物制剂

技术领域

本发明涉及一种复方抗艾滋病的药物制剂及其制备方法。

背景技术

在治疗艾滋病的各种方法中，“鸡尾酒疗法”目前已成为标准的抗艾滋病药方。它同时使用3～4种药物，针对艾滋病毒繁殖周期中的不同环节，从而达到全面抑制或杀灭艾滋病毒，治愈艾滋病的目的，经鸡尾酒疗法治疗后，部分病人体内艾滋病病毒可长期保持在检测限以下。用于“鸡尾酒疗法”的复方抗艾滋病药物制剂一般包括抗逆转录病毒药物、蛋白酶抑制剂药物等。在这些药物组合中，由奈韦拉平、齐多夫定、拉米夫定组成的三复方制剂，其疗效确切，是世界卫生组织推荐的“鸡尾酒疗法”组合治疗药物之一。

但是复方制剂由于其药物组分复杂，各原料间、原辅料间存在相互作用，其药物稳定性不佳，并且各药物在不同介质中的溶出速率差异很大，对药物的吸收及起效带来很大负面影响。目前，国外已有两家公司奈韦拉平、齐多夫定、拉米夫定的三复方片剂上市销售，商品名分别为Prapo-TriAvir、Lamivudine zidovudine nevirapine tablet LP，经研究发现，上述已上市药品或存在放置过程中稳定性欠佳，经过6个月加速考察，药品中齐多夫定、拉米夫定含量下降，有关物质含量上升；或存在药物奈韦拉平溶出不佳等不足，结果见表1、图1～9。

表1 Lamivudine zidovudine nevirapine tablet LP加速稳定性考察结果

加速试验的考察结果表明，已上市药品(品名Lamivudine zidovudinenevirapine tablet LP)药物稳定性不佳，经过6个月加速考察，药物拉米夫定含量有明显变化(药物含量由100.3%降为95.27%)，一方面是受外部环境的影响，另一方面由于药品本身所使用的处方的因素，导致药品不稳定。通常为了防止或减少药品不稳定对质量的影响，采用低温储存，这样给药品的存储和使用带来不便。药物在不同pH条件下(模拟胃肠道的pH条件)溶出曲线结果表明，已上市药品(品名Prapo-Triavir)各药物在不同介质中的溶出速率差异很大，这对药物的吸收及起效带来较大的负面影响(见图1～12)。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种复方抗艾滋病的药物制剂及其制备方法，以解决现有技术中含拉米夫定、齐多夫定、奈韦拉平的抗艾滋病药物组合物中的药物稳定性差的问题。

为了实现上述目的，本发明提供了一种复方抗艾滋病的药物制剂，其由按质量分数计的如下组分组成：

奈韦拉平：                         14.3～27.8%；

齐多夫定：                         21.4～41.7%；

拉米夫定：                         10.7～20.8%；

聚乙二醇6000：                     0.71～5.53%；

甲基纤维素：                       0.71～4.17%；

填充剂：                           0~40.12%；

崩解剂：                           0~5.56%；

润滑剂：                           0~3.5%；

矫味剂：                           0~3.0%。

本发明中，奈韦拉平、齐多夫定、拉米夫定的质量比是4:6:3。

进一步地，本发明中各组分的质量分数为：

奈韦拉平：                         14.3～27.8%；

齐多夫定：                         21.4～41.7%；

拉米夫定：                         10.7～20.8%；

聚乙二醇6000：                     0.71～5.53%；

甲基纤维素：                       0.71～4.17%；

填充剂：                           0~17.41%；

崩解剂：                           0~4.17%；

润滑剂：                           0~2.5%；

矫味剂：                           0~1.5%。

本发明中，填充剂为乳糖、预胶化淀粉和甘露醇中的至少一种。

本发明中，所述崩解剂为羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉纳和低取代羟丙基纤维素中的至少一种。

本发明中，所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉中的至少一种。

本发明中，所述矫味剂为蔗糖、阿斯巴甜、甜菊素和三氯蔗糖中的至少一种。

本发明中，所述聚乙二醇6000的粒径小于75μm。

本发明中，所述药物制剂为颗粒剂、片剂和胶囊剂中的一种。

一种制备本发明的的药物片剂的方法，包括如下步骤：

A、将聚乙二醇6000、奈韦拉平、拉米夫定、齐多夫定、甲基纤维素、填充剂、崩解剂分别粉碎过筛，备用；

B、将步骤A中的原料和辅料置于高速搅拌制粒机中，混匀，备用；

C、将在B步骤中混匀的物料，经干法制粒后整粒；

D、将C步骤中整好粒的颗粒加入润滑剂，混匀，压片，制得复方抗艾滋病药物片剂。

进一步地，在A步骤中，聚乙二醇过200目筛，奈韦拉平、拉米夫定、齐多夫定、甲基纤维素、填充剂、崩解剂均过80目筛；在C步骤中，整粒用16目筛。

本发明的优点在于：该制剂药物稳定，溶出好，起效快，便于携带，给药方便。

附图说明

图1为自制样品与市售品中奈韦拉平在pH=1条件下溶出曲线；

图2为自制样品与市售品中奈韦拉平在水中溶出曲线；

图3为自制样品与市售品中奈韦拉平在pH=4.5条件下溶出曲线；

图4为自制样品与市售品中奈韦拉平在pH=6.8条件下溶出曲线；

图5为自制样品与市售品中齐多夫定在pH=1条件下溶出曲线；

图6为自制样品与市售品中齐多夫定在水中溶出曲线；

图7为自制样品与市售品中齐多夫定在pH=4.5条件下溶出曲线；

图8为自制样品与市售品中齐多夫定在pH=6.8条件下溶出曲线；

图9为自制样品与市售品中拉米夫定在pH=1条件下溶出曲线；

图10为自制样品与市售品中拉米夫定在水中溶出曲线；

图11为自制样品与市售品中拉米夫定在pH=4.5条件下溶出曲线；

图12为自制样品与市售品中拉米夫定在pH=6.8条件下溶出曲线；

图13为不同处方中奈韦拉平在pH=1条件下溶出曲线；

图14为不同处方中奈韦拉平在水中溶出曲线；

图15为不同处方中奈韦拉平在pH=4.5条件下溶出曲线；

图16为不同处方中奈韦拉平在pH=6.8条件下溶出曲线；

图17为不同处方中齐多夫定在pH=1条件下溶出曲线；

图18为不同处方中齐多夫定在水中溶出曲线；

图19为不同处方中齐多夫定在pH=4.5条件下溶出曲线；

图20为不同处方中齐多夫定在pH=6.8条件下溶出曲线；

图21为不同处方中拉米夫定在pH=1条件下溶出曲线；

图22为不同处方中拉米夫定在水中溶出曲线；

图23为不同处方中拉米夫定在pH=4.5条件下溶出曲线；

以及图24为不同处方中拉米夫定在pH=6.8条件下溶出曲线。

具体实施方式

以下实施例对本发明的技术方案进行详细描述，但本发明并不仅仅限于该实施例。为了使公众对本发明有彻底的了解，在以下的本发明优选实施例中，详细说明了具体的细节。

取奈韦拉平、齐多夫定、拉米夫定原药，分别与微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甲基纤维素、吐温80、羧甲基淀粉纳、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、PVPK30、HPMC(50cps)、硬脂酸镁、胶态二氧化硅、PEG6000等辅料两两混匀后，粉末直接压制成片状物，将片状物分别放置在40℃隔水式恒温培养箱、低温光照仪和内置有饱和氯化钠溶液的干燥器内进行高温(40℃)、强光照射(光照强度为4500lx)和高湿(25℃，湿度75%±5%)等影响因素实验，于0、5、10天取样，按有关物质检查方法以及主成分自身对照法考察其有关物质变化，结果见表2。

表2奈韦拉平、齐多夫定、拉米夫定原药与各辅料影响因素试验有关物质变化

试验结果显示，药物齐多夫定与辅料微晶纤维素在强光照射条件下有关物质上升较快；齐多夫定与吐温80在强光照射、高温条件下有关物质上升较快；药物拉米夫定与PVPK30、HPMC(50cps)、交联聚维酮在高温、高湿影响因素条件下有关物质上升较快。

根据药物相容性试验的结果，初步确定，制剂工艺条件应在避光条件下进行，干法制粒工艺有利于保证药物稳定性；崩解剂避免使用交联聚维酮；填充剂避免使用微晶纤维素，粘合剂避免使用PVPK30、HPMC。

因此，根据上述试验结果，确定：

实施例1

复方抗艾滋病药物片剂，其处方组成为：

奈韦拉平：                       200g；

齐多夫定：                       300g；

拉米夫定：                       150g；

聚乙二醇6000：                   20g；

甲基纤维素：                     20g；

乳糖：                           15g；

预胶化淀粉：                     15g；

羧甲基淀粉钠：                   20g；

羧甲基纤维素钠：                 7g；

硬脂酸镁：                       15g；

微粉硅胶：                       8g。

制备时：第一步是将聚乙二醇6000粉碎，过200目筛，将奈韦拉平、拉米夫定、齐多夫定、甲基纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠分别粉碎，过80目筛，备用；第二步是将第一步中的原料和辅料置于高速搅拌制粒机中，混匀，备用；第三步是将在第二步骤中混匀的物料，经干法制粒，颗粒用16目筛整粒；第四步是将第三步中整好粒的颗粒加入微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀，压片，制得复方抗艾滋病药物片剂。

实施例2

复方抗艾滋病药物制剂(片剂)，其处方组成为：

奈韦拉平：                        200g；

齐多夫定：                        300g；

拉米夫定：                        150g；

聚乙二醇6000：                    10g；

甲基纤维素：                      15g；

甘露醇：                          40g；

低取代羟丙基纤维素：              15g；

硬脂酸镁：                        5g。

制备时：第一步是将聚乙二醇6000粉碎，过200目筛，将奈韦拉平、拉米夫定、齐多夫定、甲基纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素分别粉碎，过80目筛，备用；第二步是将第一步中的原料和辅料置于高速搅拌制粒机中，混匀，备用；第三步是将第二步中混匀的物料，经干法制粒，颗粒用16目筛整粒；第四步是将第三步中整好粒的颗粒加入硬脂酸镁，混匀，压片，制得复方抗艾滋病药物片剂。

实施例3

复方抗艾滋病药物片剂，其处方组成为：

奈韦拉平：                      200g；

齐多夫定：                      300g；

拉米夫定：                      150g；

聚乙二醇6000：                  45g；

甲基纤维素：                    50g；

乳糖：                          313g；

预胶化淀粉：                    200g；

甜菊素：                        32g；

羟甲基纤维素钠：                15g；

硬脂酸镁：                      15g。

制备时：第一步是将聚乙二醇6000粉碎，过200目筛，将奈韦拉平、拉米夫定、齐多夫定、甲基纤维素、乳糖、预胶化淀粉、羟甲基纤维素钠、甜菊素分别粉碎，过80目筛，备用；第二步是将第一步中的原料和辅料置于高速搅拌制粒机中，混匀，备用；第三步是将在第二步中混匀的物料，经干法制粒，颗粒用16目筛整粒；第四步是将第三步中整好粒的颗粒加入硬脂酸镁，混匀，压片，制得复方抗艾滋病药物片剂。

复方抗艾滋病药物制剂的药物含量、溶出度、有关物质、崩解时限、颗粒流动性、脆碎度等理化性质测定方法如下：

含量测定及有关物质检查

色谱条件选用Welchrom-¹⁸C色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)；确定流动相A：含0.05mol/L醋酸铵溶液[醋酸调节pH(4.8±0.1)]-甲醇，95∶5(v/v)；流动相B：甲醇；按表3所示梯度进行洗脱，流速1.0mL/min；检测波长277nm；进样量20μL。理论塔板数按拉米夫定、齐多夫定、奈韦拉平峰计应不低于2000，主峰与相邻杂质峰的分离度＞1.5。

表3色谱条件

取样品细粉约100mg(约相当于含齐多夫定39mg，拉米夫定19.5mg，奈韦拉平26mg)，置于100ml量瓶中，加甲醇15ml，流动相A适量，强力振摇2min，超声5min，放冷，再用流动相A稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取20μl溶液注入液相色谱仪，记录色谱图。

另取齐多夫定对照品39mg，拉米夫定对照品19.5mg，奈韦拉平对照品约26mg，置于100ml量瓶中，加甲醇15ml，流动相A适量，强力振摇2min，使溶解，用流动相A稀释至刻度，作为对照品溶液，同法操作，外标法计算奈韦拉平、齐多夫定、拉米夫定含量。

取样品细粉约100mg(约相当于含齐多夫定39mg，拉米夫定19.5mg，奈韦拉平26mg)，置于50ml量瓶中，加甲醇5ml，流动相A适量，强力振摇2min，超声5min，放冷，再用流动相A稀释至刻度，摇匀，滤过，得到供试品溶液；移取供试品溶液1ml置于100ml量瓶中，加流动相A稀释至刻度，摇匀，滤过，得到对照溶液；准确量取上述溶液各20μl，按上述色谱条件进样测定；供试品溶液的色谱图中如出现杂质峰(扣除系统溶剂峰、辅料峰)，量取各杂质峰峰面积之和，将之与对照品溶液峰面积比较，得到有关物质含量。

溶出度

取样品6份，按浆法检测其溶出度，pH1、水、pH4.5和pH6.8溶出介质1000ml，75r/min转速。分别于5、10、15、30、45min后取样，每次取溶液10ml，0.45μm微孔滤膜滤过，准确量取上述溶液20μl，按2.1项下色谱条件进样测定，记录色谱图。另取齐多夫定、拉米夫定、奈韦拉平对照品适量(含齐多夫定19.5mg，拉米夫定9.7mg，奈韦拉平13.0mg)，置50ml量瓶中，加溶出介质适量，强力振摇2min，超声5min，放冷，再用溶出介质稀释至刻度，摇匀，滤过，滤液同法测定。按外标法以峰面积计算，即得各个时刻齐多夫定、拉米夫定、奈韦拉平的溶出量。

休止角

底盘为直径5.5cm的培养皿，将两只玻璃漏斗上下交错重叠，固定在铁架台上，下漏斗出口与底盘距离为3.0～5.0cm。取颗粒约45g，从上部漏斗慢慢加入，使颗粒经过两只漏斗的缓冲逐渐堆积在底盘上，形成锥体，直至得到最高的锥体为止。测定锥体的高(H)，按下式计算休止角：α=arctg(H/R)。其中，α为休止角，R为底盘半径。

崩解时限

取样品6片，置于崩解仪吊篮的玻璃管中，启动崩解仪进行检查，记录片剂崩解时间。

脆碎度

取片剂样品10片，精密称重，置脆碎度检查仪圆筒中，转动100次，取出，除去粉末，精密称重，计算减失重量。

按表4处方混合均匀。GL-5型干法制粒机制粒(进料转速12Hz，滚轮转速14Hz，主轮压力14Kpa，测封压力14Kpa)，颗粒经16目筛网整粒，ZP-7压片机压片，即得，制备环境相对湿度控制在60%以下。考察各处方所得颗粒休止角，片剂的性状、脆碎度、硬度、不同pH条件下溶出曲线、药物含量，结果见表5，图13~24。

表4处方条件

表5处方考察

综上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，并非用来限定本发明实施的范围，凡依本发明权利要求范围所述的形状、构造、特征及精神所为的均等变化与修饰，均应包括于本发明的权利要求范围内。

Claims (9)

1.一种复方抗艾滋病的药物制剂，其特征在于，由按质量分数计的如下组分组成：

奈韦拉平：                                    14.3～27.8%；

齐多夫定：                                    21.4～41.7%；

拉米夫定：                                    10.7～20.8%；

聚乙二醇6000：                                0.71～5.53%；

甲基纤维素：                                  0.71～4.17%；

填充剂：                                      0~40.12%；

崩解剂：                                      0~5.56%；

润滑剂：                                      0~3.5%；

矫味剂：                                      0~3.0%。

其中，所述奈韦拉平、齐多夫定、拉米夫定的质量比是4:6:3。

2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述各组分的质量分数为：

奈韦拉平：                                    14.3～27.8%；

齐多夫定：                                    21.4～41.7%；

拉米夫定：                                    10.7～20.8%；

聚乙二醇6000：                                0.71～5.53%；

甲基纤维素：                                  0.71～4.17%；

填充剂：                                      0~17.41%；

崩解剂：                                      0~4.17%；

润滑剂：                                      0~2.5%；

矫味剂：                                      0~1.5%。

3.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其特征在于，所述填充剂为乳糖、预胶化淀粉和甘露醇中的至少一种。

4.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其特征在于，所述崩解剂为羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉纳和低取代羟丙基纤维素中的至少一种。

5.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉中的至少一种。

6.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其特征在于，所述矫味剂为蔗糖、阿斯巴甜、甜菊素和三氯蔗糖中的至少一种。

7.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其特征在于，所述聚乙二醇6000的粒径小于75μm。

8.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂为颗粒剂、片剂和胶囊剂中的一种。

9.一种如权利要求9所述的药物片剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

A、将聚乙二醇6000、过200目筛，将奈韦拉平、拉米夫定、齐多夫定、甲基纤维素、填充剂、崩解剂分别粉碎，过80目筛，备用；

B、将步骤A中的原料奈韦拉平、拉米夫定、齐多夫定和辅料填充剂、崩解剂置于高速搅拌制粒机中，混匀，备用；

C、将在B步骤中混匀的物料，经干法制粒后，颗粒经16目筛整粒；

D、将C步骤中整好粒的颗粒加入润滑剂，混匀，压片，制得复方抗艾滋病药物片剂。

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