CN103989680A - 一种含有匹伐他汀钙的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有匹伐他汀钙的药物组合物，所述的药物组合物含有匹伐他汀、填充剂、崩解剂和润滑剂，还含有黄原胶。本发明的产品稳定性好，溶出完全，具有更加优秀的产品质量；本发明的产品生产操作简单易行，适合于工业生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有匹伐他汀钙的药物组合物及其片剂的制备方法。
背景技术
匹伐他汀钙(Pitavastatin Calcium)化学名为(+)-双{(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5-二羟基-6-庚酸}单钙盐，是日本日产化学工业株式会社和兴和株式会社共同开发的新型他汀类降血脂药物，于2003年7月在日本首次获准上市，上市剂型为片剂，国内进口的匹伐他汀钙片商品名为“力清之”，适应症为高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症。匹伐他汀钙属第三代他汀类药物，与其他他汀类药物比较，具有能有效降低LDL-C、TG水平，药动学指标“优异”，半衰期长，药物相互作用潜力低，安全性好等特点，被称为“超级他汀”。
匹伐他汀钙通过抑制肝脏中的HMG-CoA还原酶，抑制胆固醇的合成来降低血液中胆固醇的浓度。HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成过程中的限速酶，匹伐他汀钙抑制此酶，可降低肝细胞内胆固醇含量，刺激肝细胞表面LDL受体表达增加，促进LDL和LDL前体从循环中清除；此外，通过在肝脏中持续抑制胆固醇的合成，减少VLDL的分泌，可降低血液中甘油三脂的浓度，同时，增强了对血浆中LDL胆固醇浓度的降低作用。在国外进行的大量临床研究表明匹伐他汀钙对改善治疗高胆固醇血症患者，包括家族性高脂血症患者、杂合型家族性高胆固醇血症患者，及伴有非胰岛素依赖性糖尿病的高脂血症患者和高甘油三脂血症患者的血脂状况是安全有效的，对高龄患者及肝功能障碍的患者也具有同样的作用。长期使用疗效稳定，没有严重的不良反应及死亡现象的发生。
匹伐他汀钙具有优秀的临床作用，研究开发质量更加优秀的产品，是医药科研工作者的工作重点。
发明内容
基于上述原因，申请人经过创造性试验研究，得到含有匹伐他汀钙的新的稳定的药物组合物，该药物组合物是以匹伐他汀差向异构体、Z-异构体、匹伐他汀内酯、对映异构体为指标进行了一系列研究，在研究过程中我们发现，如果加入黄原胶使匹伐他汀钙的药物组合物制备成的制剂，匹伐他汀差向异构体、Z-异构体、匹伐他汀内酯、对映异构体含量变化非常小。
基于上述原因，本发明通过采用加入黄原胶，从而使的药物组合物制备的制剂稳定性更好，杂质含量更小。
本发明的目的是提供一种新的含有匹伐他汀钙的药物组合物，该含有匹伐他汀钙的药物组合物的稳定性好，溶出好。
本发明的另一个目的在于提供一种含有匹伐他汀钙的药物组合物的制备方法，该方法适合工业生产。
具体而言，本发明提供了：
一种含有匹伐他汀钙的药物组合物，含有：匹伐他汀钙、填充剂、崩解剂和润滑剂，还含有黄原胶。
所述的含有匹伐他汀钙的药物组合物为片剂。
所述的含有匹伐他汀钙的药物组合物，各组分的重量比为：
所述的填充剂选自淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或几种。
所述的崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、聚维酮K30、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
所述的润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种。
所述的含有匹伐他汀钙的药物组合物制备成片剂，其制备方法包括以下步骤：
(1)取pH8～10的氢氧化钠水溶液，加入黄原胶后，以1500-2500rpm的速度搅拌；
(2)边搅拌边将匹伐他汀钙加入到步骤(1)所得的溶液中，搅拌均匀；
(3)边搅拌边将填充剂加入步骤(1)所得的溶液中，搅拌均匀后静置；
(4)将步骤(3)的产物冻干成粉末状；
(5)将步骤(4)所得的粉末与崩解剂和润滑剂混合均匀，加入聚维酮K30制成适宜软材，20目筛制粒；
(6)润滑剂、崩解剂与步骤(5)所得的干颗粒混匀，压片，得匹伐他汀钙片剂。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
试验方法
【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L醋酸溶液-甲醇(40∶60)为流动相；检测波长为245nm。理论板数按匹伐他汀钙峰计算应不低于3000。
测定法取样品，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于匹伐他汀钙1mg)，置10ml量瓶中，用稀释液(乙腈-水(3∶2))溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取精密称取匹伐他汀钙对照品约10mg，置10ml量瓶中，用稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1.0ml，至10ml量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
【有关物质】取样品适量(约相当于匹伐他汀钙5mg)，精密称定，置10ml量瓶中，用稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1.0ml，至100ml量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；称取匹伐他汀差向异构体10mg，置于10ml量瓶中，加稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取0.1ml和匹伐他汀钙10mg，共置20ml量瓶中，加稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液；称取匹伐他汀钙、匹伐他汀差向异构体、Z-异构体、匹伐他汀内酯各约10mg，置同一20ml量瓶中，加稀释液溶液并稀释至刻度，摇匀，作为混合母液；另取3-氧代匹伐他汀羧酸约10mg，置20ml量瓶中，加乙酸乙酯溶解并稀释至刻度，摇匀，作为3-氧代匹伐他汀羧酸母液；分别量取上述两种母液各0.1ml，置同一10ml量瓶中，加稀释液至刻度，摇匀，作为混合对照溶液，作为混合对照溶液；按照色谱条件分别进稀释液作为空白溶液、系统适用性溶液、供试品溶液、对照溶液、混合对照溶液，记录色谱图。要求空白溶液无干扰峰；系统适用性溶液中匹伐他汀钙与差向异构体的分离度不得小于1.5。取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10％～20％。再精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。差向异构体≤0.3％；匹伐他汀内酯≤0.3％；Z异构体≤0.1％；总杂质≤1.0％。
【对映异构体】取样品适量(约相当于匹伐他汀钙5mg)，精密称定，置10ml量瓶中，用稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1.0ml，至100ml量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；取匹伐他汀钙对映异构体适量，加稀释液并制成每1ml约含50μg的对映异构体定位溶液；按照色谱条件分别进空白溶液、对映异构体定位溶液、供试品溶液、对照溶液，记录色谱图。要求空白溶液无干扰峰；理论板数按匹伐他汀峰计算不低于3000。要求空白溶液无干扰峰；系统适用性溶液中匹伐他汀钙与差向异构体的分离度不得小于1.5。取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10％～20％。再精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。高效液相色谱仪[LC-10A高效液相色谱仪(紫外检测器)]色谱柱(手性柱)：直链淀粉-三[3，5二甲基氨基甲酸酯]衍生物柱[AD-H5μm250×4.6mm(大赛璐手性色谱柱)]；流动相：正己烷(含0.1％的三氟乙酸和0.04％的三乙胺)-无水乙醇(含0.1％的三氟乙酸)(90∶10)。对映异构体≤0.3％
【溶出度】取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，以pH6.8磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经15分钟时，取溶液滤过，照含量测定项下的色谱条件，精密量取续滤液5ml，注入液相色谱仪，记录色谱图。精密称取匹伐他汀钙对照品25mg，置25ml量瓶中加乙腈-水(3∶2)溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取0.1ml到50ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。
试验例1：处方筛选试验
分别取匹伐他汀钙2g(含量99.9％，总杂0.29％，差向异构体0.11％，匹伐他汀内酯0.05％，Z异构体0.03％，对映异构体0.13％)，按下述处方(见表1)制得含有匹伐他汀钙片，检测溶出度及有关物质，结果见表2：
表1匹伐他汀钙处方(单位：g)
处方1制备方法
(1)取pH8的碳酸氢钠水溶液，以1500rpm的速度搅拌，边搅拌边加入匹伐他汀钙，搅拌均匀；
(2)边搅拌边将微晶纤维素加入步骤(1)所得的溶液中，搅拌均匀后静置；
(3)将步骤(2)的产物冻干成粉末状；
(4)将步骤(3)所得的粉末与硬脂酸镁混合均匀，加入聚维酮K30制成适宜软材，20目筛制粒；
(5)硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠与步骤(5)所得的干颗粒混匀，压片，得匹伐他汀钙片剂。
处方2-4制备方法
(1)取pH8的碳酸氢钠水溶液，加入黄原胶后，以1500rpm的速度搅拌；
(2)边搅拌边将匹伐他汀钙加入到步骤(1)所得的溶液中，搅拌均匀；
(3)边搅拌边将微晶纤维素加入步骤(1)所得的溶液中，搅拌均匀后静置；
(4)将步骤(3)的产物冻干成粉末状；
(5)将步骤(4)所得的粉末与硬脂酸镁混合均匀，加入聚维酮K30制成适宜软材，20目筛制粒；
(6)硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠与步骤(5)所得的干颗粒混匀，压片，得匹伐他汀钙片剂。
表2试验结果
结论：采用本发明处方制备的匹伐他汀钙片剂溶出度显著高于无黄原胶添加的处方，而差向异构体、对映异构体的量则显著低于无黄原胶添加的处方，但当黄原胶的量增大到一定的程度后溶出度并未成正比例增加，并有下降趋势。
试验例2：加速试验
取实施例3、5、6、8产品制得的产品进行加速试验，结果见表3。
表3匹伐他汀钙片加速试验数据
包装：市售包装，考察条件：温度40℃，湿度75％
结论：由上表可知道，按本发明方法制备的产品，在高温及光照下的稳定性较好。
制备实施例
实施例1
处方
制备方法
(1)取pH8的碳酸氢钠水溶液，加入黄原胶后，以1500rpm的速度搅拌；
(2)边搅拌边将匹伐他汀钙加入到步骤(1)所得的溶液中，搅拌均匀；
(3)边搅拌边将淀粉加入步骤(1)所得的溶液中，搅拌均匀后静置；
(4)将步骤(3)的产物冻干成粉末状；
(5)将步骤(4)所得的粉末与微粉硅胶混合均匀，加入聚维酮K30制成适宜软材，20目筛制粒；
(6)微粉硅胶、羧甲基淀粉钠与步骤(5)所得的干颗粒混匀，压片，得匹伐他汀钙片剂。
实施例2
处方
制备方法
(1)取pH10的碳酸氢钠水溶液，加入黄原胶后，以2500rpm的速度搅拌；
(2)边搅拌边将匹伐他汀钙加入到步骤(1)所得的溶液中，搅拌均匀；
(3)边搅拌边将乳糖加入步骤(1)所得的溶液中，搅拌均匀后静置；
(4)将步骤(3)的产物冻干成粉末状；
(5)将步骤(4)所得的粉末与滑石粉混合均匀，加入聚维酮K30制成适宜软材，20目筛制粒；
(6)滑石粉、干淀粉与步骤(5)所得的干颗粒混匀，压片，得匹伐他汀钙片剂。
实施例3
处方
制备方法
(1)取pH9的碳酸氢钠水溶液，加入黄原胶后，以1800rpm的速度搅拌；
(2)边搅拌边将匹伐他汀钙加入到步骤(1)所得的溶液中，搅拌均匀；
(3)边搅拌边将糖粉加入步骤(1)所得的溶液中，搅拌均匀后静置；
(4)将步骤(3)的产物冻干成粉末状；
(5)将步骤(4)所得的粉末与微粉硅胶混合均匀，加入聚维酮K30制成适宜软材，20目筛制粒；
(6)微粉硅胶、羧甲基淀粉钠与步骤(5)所得的干颗粒混匀，压片，得匹伐他汀钙片剂。
实施例4
处方
制备方法
(1)取pH8.5的碳酸氢钠水溶液，加入黄原胶后，以2000rpm的速度搅拌；
(2)边搅拌边将匹伐他汀钙加入到步骤(1)所得的溶液中，搅拌均匀；
(3)边搅拌边将甘露醇加入步骤(1)所得的溶液中，搅拌均匀后静置；
(4)将步骤(3)的产物冻干成粉末状；
(5)将步骤(4)所得的粉末与硬脂酸镁混合均匀，加入聚维酮K30制成适宜软材，20目筛制粒；
(6)硬脂酸镁、交联聚乙烯吡咯烷酮与步骤(5)所得的干颗粒混匀，压片，得匹伐他汀钙片剂。
实施例5
处方
制备方法
(1)取pH9.5的碳酸氢钠水溶液，加入黄原胶后，以1800rpm的速度搅拌；
(2)边搅拌边将匹伐他汀钙加入到步骤(1)所得的溶液中，搅拌均匀；
(3)边搅拌边将微晶纤维素加入步骤(1)所得的溶液中，搅拌均匀后静置；
(4)将步骤(3)的产物冻干成粉末状；
(5)将步骤(4)所得的粉末与微粉硅胶混合均匀，加入聚维酮K30制成适宜软材，20目筛制粒；
(6)交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁与步骤(5)所得的干颗粒混匀，压片，得匹伐他汀钙片剂。
实施例6
处方
制备方法
(1)取pH8的碳酸氢钠水溶液，加入黄原胶后，以1500rpm的速度搅拌；
(2)边搅拌边将匹伐他汀钙加入到步骤(1)所得的溶液中，搅拌均匀；
(3)边搅拌边将微晶纤维素加入步骤(1)所得的溶液中，搅拌均匀后静置；
(4)将步骤(3)的产物冻干成粉末状；
(5)将步骤(4)所得的粉末与硬脂酸镁混合均匀，加入聚维酮K30制成适宜软材，20目筛制粒；
(6)干淀粉、羧甲基淀粉钠、滑石粉与步骤(5)所得的干颗粒混匀，压片，得匹伐他汀钙片剂。
实施例7
处方
制备方法
(1)取pH10的碳酸氢钠水溶液，加入黄原胶后，以2500rpm的速度搅拌；
(2)边搅拌边将匹伐他汀钙加入到步骤(1)所得的溶液中，搅拌均匀；
(3)边搅拌边将预胶化淀粉加入步骤(1)所得的溶液中，搅拌均匀后静置；
(4)将步骤(3)的产物冻干成粉末状；
(5)将步骤(4)所得的粉末与微粉硅胶混合均匀，加入聚维酮K30制成适宜软材，20目筛制粒；
(6)低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶与步骤(5)所得的干颗粒混匀，压片，得匹伐他汀钙片剂。
实施例8
处方
制备方法
(1)取pH8～10的碳酸氢钠水溶液，加入黄原胶后，以1500-2500rpm的速度搅拌；
(2)边搅拌边将匹伐他汀钙加入到步骤(1)所得的溶液中，搅拌均匀；
(3)边搅拌边将微晶纤维素加入步骤(1)所得的溶液中，搅拌均匀后静置；
(4)将步骤(3)的产物冻干成粉末状；
(5)将步骤(4)所得的粉末与微粉硅胶混合均匀，加入聚维酮K30制成适宜软材，20目筛制粒；
(6)低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶与步骤(5)所得的干颗粒混匀，压片，得匹伐他汀钙片剂。
实施例9
处方
制备方法
(1)取pH8的碳酸氢钠水溶液，加入黄原胶后，以2000rpm的速度搅拌；
(2)边搅拌边将匹伐他汀钙加入到步骤(1)所得的溶液中，搅拌均匀；
(3)边搅拌边将甘露醇加入步骤(1)所得的溶液中，搅拌均匀后静置；
(4)将步骤(3)的产物冻干成粉末状；
(5)将步骤(4)所得的粉末与滑石粉混合均匀，加入聚维酮K30制成适宜软材，20目筛制粒；
(6)交联羧甲基纤维素钠、滑石粉与步骤(5)所得的干颗粒混匀，压片，得匹伐他汀钙片剂。
实施例10
处方
制备方法
(1)取pH10的碳酸氢钠水溶液，加入黄原胶后，以1500rpm的速度搅拌；
(2)边搅拌边将匹伐他汀钙加入到步骤(1)所得的溶液中，搅拌均匀；
(3)边搅拌边将甘露醇加入步骤(1)所得的溶液中，搅拌均匀后静置；
(4)将步骤(3)的产物冻干成粉末状；
(5)将步骤(4)所得的粉末与微粉硅胶混合均匀，加入聚维酮K30制成适宜软材，20目筛制粒；
(6)低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶与步骤(5)所得的干颗粒混匀，压片，得匹伐他汀钙片剂。
注：上述实施例的制剂，按照本发明的检测方法，匹伐他汀差向异构体、Z-异构体、匹伐他汀内酯、对映异构体含量均符合质量标准的要求。
Claims (7)
1.一种含有匹伐他汀钙的药物组合物，其特征在于药物组合物含有：匹伐他汀钙、填充剂、碳酸氢钠和润滑剂，还含有黄原胶。
2.根据权利要求1所述的含有匹伐他汀钙的药物组合物，其特征在于药物组合物制备成片剂。
3.根据权利要求1所述的含有匹伐他汀钙的药物组合物，其特征在于各组分的重量比为：
4.根据权利要求1所述的含有匹伐他汀钙的药物组合物，其特征在于：所述的填充剂选自淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的含有匹伐他汀钙的药物组合物，其特征在于所述的润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的含有匹伐他汀钙的药物组合物，所述的崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、聚维酮K30、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的含有匹伐他汀钙的药物组合物的制备方法，其制备方法包括以下步骤：
(1)取pH8～10的碳酸氢钠水溶液，加入黄原胶后，以1500-2500rpm的速度搅拌；
(2)边搅拌边将匹伐他汀钙加入到步骤(1)所得的溶液中，搅拌均匀；
(3)边搅拌边将填充剂加入步骤(1)所得的溶液中，搅拌均匀后静置；
(4)将步骤(3)的产物冻干成粉末状；
(5)将步骤(4)所得的粉末与润滑剂混合均匀，加入聚维酮K30制成适宜软材，20目筛制粒；
(6)润滑剂、崩解剂与步骤(5)所得的干颗粒混匀，压片，得匹伐他汀钙片剂。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: Lin Qionggang 850000 Lhasa Road, Tibet autonomous region economic and Technological Development Zone Applicant after: XIZANG YIMING XIYA PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LTD. Address before: 100098 Beijing city Haidian District No. 48 Zhichun Road Yingdu building block C 4-15A Applicant before: Tibet Yiming Xiya Biological Medical Technology Co., Ltd. |
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| COR | Change of bibliographic data |
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| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: Lin Qionggang 850000 Lhasa Road, Tibet autonomous region economic and Technological Development Zone No. 6 Patentee after: XIZANG YIMING XIYA PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LTD. Address before: Lin Qionggang 850000 Lhasa Road, Tibet autonomous region economic and Technological Development Zone Patentee before: XIZANG YIMING XIYA PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LTD. |