CN112782333A - 一种匹伐他汀异丙基叔丁酯非对映异构体的hplc检测方法 - Google Patents

一种匹伐他汀异丙基叔丁酯非对映异构体的hplc检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物检测技术领域，具体公开一种匹伐他汀异丙基叔丁酯非对映异构体的HPLC检测方法。所述匹伐他汀异丙基叔丁酯非对映异构体的HPLC检测方法的色谱条件为：色谱柱：直链淀粉‑三(3‑氯‑5‑甲基苯基氨基甲酸酯)为填充剂；流动相：体积比为35:60‑70的水和乙腈；柱温：28‑32℃；检测波长：243‑247nm；流速：0.2‑1mL/min；洗脱方式：等度洗脱。本发明提供的匹伐他汀异丙基叔丁酯非对映异构体的HPLC检测方法，可实现同时检测匹伐他汀异丙基叔丁酯中的两种非对映异构体，且精密度和准确度高、重现性好，为提高和控制匹伐他汀异丙基叔丁酯和终产物匹伐他汀钙的质量提供了可靠保障。

Description

一种匹伐他汀异丙基叔丁酯非对映异构体的HPLC检测方法
技术领域
本发明涉及药物检测技术领域，尤其涉及一种匹伐他汀异丙基叔丁酯非对映异构体的HPLC检测方法。
背景技术
匹伐他汀异丙基叔丁酯是合成匹伐他汀钙的中间体，匹伐他汀异丙基叔丁酯的中文名称为：(4R-6S)-6-(E)-[2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲基]乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯，其英文名称为：(4R,6S)-6-[(1E)-2-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)-3-quinolinyl]ethenyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetic acid tert-butyl ester，分子式为：C32H36FNO4，其结构式为：
Figure BDA0002858900520000011
(4R-6S)-6-(E)-[2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲基]乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯存在两个非对映异构体，分别是(4R-6R)-6-(E)-[2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲基]乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯和(4S-6S)-6-(E)-[2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲基]乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯。
由于以上两种非对映异构体的存在会影响匹伐他汀异丙基叔丁酯含量的检测，而目前又尚无有效分离和检测匹伐他汀异丙基叔丁酯的两种非对映异构体的方法，因此，目前急需一种快速、准确的分离和检测匹伐他汀异丙基叔丁酯非对映异构体的方法。
发明内容
针对现有匹伐他汀异丙基叔丁酯含量检测存在的上述问题，本发明提供一种匹伐他汀异丙基叔丁酯非对映异构体的HPLC检测方法，该方法可快速、准确的分离和检测匹伐他汀异丙基叔丁酯的两种非对映异构体。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
一种匹伐他汀异丙基叔丁酯非对映异构体的HPLC检测方法，所述匹伐他汀异丙基叔丁酯非对映异构体为：(4R-6R)-6-(E)-[2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲基]乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯和(4S-6S)-6-(E)-[2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲基]乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯；
所述(4R-6R)-6-(E)-[2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲基]乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯的结构式为：
Figure BDA0002858900520000021
所述(4S-6S)-6-(E)-[2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲基]乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯的结构式为：
Figure BDA0002858900520000031
所述匹伐他汀异丙基叔丁酯非对映异构体的HPLC检测方法的色谱条件为：
色谱柱：直链淀粉-三(3-氯-5-甲基苯基氨基甲酸酯)为填充剂；
流动相：体积比为35:60-70的水和乙腈；
柱温：28-32℃；
检测波长：243-247nm；
流速：0.2-1mL/min；
洗脱方式：等度洗脱。
本发明提供的匹伐他汀异丙基叔丁酯非对映异构体的HPLC检测方法，可实现同时检测匹伐他汀异丙基叔丁酯中的两种非对映异构体。检测得到的高效液相色谱图中匹伐他汀异丙基叔丁酯与两个非对映异构体的分离度和两个非对映异构体之间的分离度均在1.5以上，各杂质峰对主峰无干扰，各色谱峰可以完全分离。该检测方法可以满足对匹伐他汀异丙基叔丁酯非对映异构体的准确检出，且精密度和准确度高、重现性好，可用于匹伐他汀异丙基叔丁酯的质量控制及综合评价，为提高和控制匹伐他汀异丙基叔丁酯和终产物匹伐他汀钙的质量提供了可靠保障。
优选的，所述流动相为体积比为35:65的水和乙腈。
上述优选的流动相的浓度能够使色谱峰更好地分离，利于匹伐他汀异丙基叔丁酯非对映异构体的检出，同时可有效改善峰形，使检测结果的准确度及精密度更高。
优选的，所述柱温为30℃。
优选的，所述检测波长为245nm。
优选的，所述流速为0.5mL/min。
上述优选的色谱条件可以进一步提高色谱图中各检测峰之间的分离度。
优选的，所述HPLC检测方法中的进样体积为8-12μL。
优选的，所述HPLC检测方法中用于溶解供试品和对照品的溶剂为体积比为2:2.5-3.5的水和乙腈组成的溶液。
优选的，所述HPLC检测方法中，供试品溶液中匹伐他汀异丙基叔丁酯的浓度为0.08-0.12mg/mL。
优选的，所述HPLC检测方法中，对照品溶液包括对照品溶液A和对照品溶液B；所述对照品溶液A中(4R-6R)-6-(E)-[2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲基]乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯的浓度为0.4-0.6μg/mL；所述对照品溶液B中(4S-6S)-6-(E)-[2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲基]乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯的浓度为0.4-0.6μg/mL。
附图说明
图1是本发明实施例1中对照品溶液A的HPLC检测色谱图；
图2是本发明实施例1中对照品溶液B的HPLC检测色谱图；
图3是本发明实施例1中供试品溶液的HPLC检测色谱图，其中，峰1为匹伐他汀异丙基叔丁酯，峰2为非对映异构体A，峰3为非对映异构体B；
图4是对比例1中供试品溶液的HPLC检测色谱图；
图5是对比例2中供试品溶液的HPLC检测色谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
1、仪器与条件
色谱柱：直链淀粉-三(三-氯-五—甲基苯基氨基甲酸酯)为填充剂，规格：4.6mm×250mm，3μm；
流动相：体积比为35:65的水-乙腈；
柱温：30℃；
检测波长：245nm；
流速：0.5mL/min；
洗脱方式：等度洗脱；
稀释液：水和乙腈按2:3的体积比混合均匀，得到稀释液；
供试品溶液：取匹伐他汀异丙基叔丁酯供试品10mg，精密称定，置于100mL量瓶中，用稀释液稀释至刻度，作为供试品溶液；
取(4R-6R)-6-(E)-[2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲基]乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯(非对映异构体A)对照品，用稀释液梯度稀释成0.5μg/mL，得到对照品溶液A；
取(4S-6S)-6-(E)-[2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲基]乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯(非对映异构体B)对照品，用稀释液梯度稀释成0.5μg/mL，得到对照品溶液B。
2、检测方法
分别精密量取对照品溶液A、对照品溶液B和供试品溶液各10μL注入液相色谱仪，记录色谱图。其中，对照品溶液A注入液相色谱仪后记录得到的色谱图如图1所示，对照品溶液B注入液相色谱仪后记录得到的色谱图如图2所示，供试品溶液注入液相色谱仪后记录得到的色谱图如图3所示。
实施例2
1、仪器与条件
色谱柱：直链淀粉-三(三-氯-五—甲基苯基氨基甲酸酯)为填充剂，规格：4.6mm×250mm，3μm；
流动相：体积比为35:60的水-乙腈；
柱温：28℃；
检测波长：243nm；
流速：0.2mL/min；
洗脱方式：等度洗脱；
稀释液：水和乙腈按2:2.5的体积比混合均匀，得到稀释液；
供试品溶液：取匹伐他汀异丙基叔丁酯供试品8mg，精密称定，置于100mL量瓶中，用稀释液稀释至刻度，作为供试品溶液；
取非对映异构体A(4R-6R)-6-(E)-[2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲基]乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯对照品，用稀释液梯度稀释成0.4μg/mL，得到对照品溶液A；
取非对映异构体B(4S-6S)-6-(E)-[2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲基]乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯对照品，用稀释液梯度稀释成0.4μg/mL，得到对照品溶液B。
2、检测方法
分别精密量取对照品溶液A、对照品溶液B和供试品溶液各8μL注入液相色谱仪，记录色谱图。其中，对照品溶液A、对照品溶液B和供试品溶液记录得到的色谱图中峰形和分离度均与实施例1中基本相当。
实施例3
1、仪器与条件
色谱柱：直链淀粉-三(三-氯-五—甲基苯基氨基甲酸酯)为填充剂，规格：4.6mm×250mm，3μm；
流动相：体积比为35:70的水-乙腈；
柱温：32℃；
检测波长：247nm；
流速：1mL/min；
洗脱方式：等度洗脱；
稀释液：水和乙腈按2:3.5的体积比混合均匀，得到稀释液；
供试品溶液：取匹伐他汀异丙基叔丁酯供试品12mg，精密称定，置于100mL量瓶中，用稀释液稀释至刻度，作为供试品溶液；
取非对映异构体A(4R-6R)-6-(E)-[2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲基]乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯对照品，用稀释液梯度稀释成0.6μg/mL，得到对照品溶液A；
取非对映异构体B(4S-6S)-6-(E)-[2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲基]乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯对照品，用稀释液梯度稀释成0.6μg/mL，得到对照品溶液B。
2、检测方法
分别精密量取对照品溶液A、对照品溶液B和供试品溶液各12μL注入液相色谱仪，记录色谱图。其中，对照品溶液A、对照品溶液B和供试品溶液记录得到的色谱图中峰形和分离度均与实施例1中基本相当。
实施例4
方法学验证
1、定量限
(1)试验方法：精密称取实施例1中的对照品溶液A和对照品溶液B，按照实施例1中的检测方法及色谱条件，进行检测，计算峰面积RSD。
(2)实验结果：峰面积RSD见下表1。
表1定量限重复性试验结果
1 2 3 4 5 6 平均峰面积 RSD/％
非对映异构体A 2211 2360 2206 2268 2161 2158 2227.33 3.43
非对映异构体B 1853 1792 1960 1762 1782 1853 1833.67 3.95
(3)试验结论：非对映异构体A和非对映异构体B重复测定6次峰面积的RSD分别为3.43％和3.95％，表明实施例1提供的HPLC检测方法的定量限重复性良好。
2、重复性
(1)试验方法：精密称取实施例1中的供试品溶液，按照实施例1中的的检测方法及色谱条件进行检测，重复6次，计算峰面积RSD。
(2)实验结果：6份供试品溶液检出的非对映异构体A和非对映异构体B的含量见表2。
表2重复性试验结果
检测次数 1 2 3 4 5 6
非对映异构体A含(％) 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04
非对映异构体B含(％) 0.004 0.004 0.004 0.004 0.004 0.004
(3)试验结论：供试品溶液重复测定6次，检测的非对映异构体A和非对映异构体B的含量相同，表明实施例1提供的HPLC方法，重复性良好。
3、仪器精密度
(1)试验方法：精密称取取实施例1中的对照品溶液A和对照品溶液B，按照实施例1中的检测方法及色谱条件进行检测，重复测定6次，计算峰面积RSD。
(2)实验结果：峰面积RSD见表3。
表3仪器精密度试验结果
Figure BDA0002858900520000081
Figure BDA0002858900520000091
(3)试验结论：非对映异构体A和非对映异构体B重复测定6次峰面积的RSD分别为0.53％和1.91％，表明实施例1提供的方法，仪器精密度良好。
4、溶液稳定性
(1)试验方法：精密称取实施例1中的供试品溶液，按照实施例1中的检测方法及色谱条件，分别于2h、5h、7h、12h、24h进行检测，计算含量。
(2)实验结果：不同放置时间下检出的非对映异构体A和非对映异构体B的含量见表4。
表4溶液稳定性试验结果
放置时间 0h 2h 5h 7h 12h 24h 平均
非对映异构体A含量(％) 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04
非对映异构体B含量(％) 0.004 0.004 0.004 0.004 0.004 0.004 0.004
(3)试验结论：供试品溶液中非对映异构体A和非对映异构体B在24h内检测的含量相同，表明实施例1提供的方法稳定性良好。
对比例1
采用水-甲醇(12:88)为流动相，其它仪器、检测条件和检测方法均与实施例1相同，最终供试品溶液得到的色谱图4所示，其不能有效的分离主成分、非对映异构体A和非对映异构体B，且非对映异构体检测的灵敏度较低。
对比例2
采用水-乙腈(30:70)为流动相，其它仪器、检测条件和检测方法均与实施例1相同，最终供试品溶液得到的色谱图5所示，其不能有效的分离主成分、非对映异构体A和非对映异构体B，无法到达准确定量的目的。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种匹伐他汀异丙基叔丁酯非对映异构体的HPLC检测方法，其特征在于：所述匹伐他汀异丙基叔丁酯非对映异构体为：(4R-6R)-6-(E)-[2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲基]乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯和(4S-6S)-6-(E)-[2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲基]乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯；
所述匹伐他汀异丙基叔丁酯非对映异构体的HPLC检测方法的色谱条件为：
色谱柱：直链淀粉-三(3-氯-5-甲基苯基氨基甲酸酯)为填充剂；
流动相：体积比为35:60-70的水和乙腈；
柱温：28-32℃；
检测波长：243-247nm；
流速：0.2-1mL/min；
洗脱方式：等度洗脱。
2.如权利要求1所述的匹伐他汀异丙基叔丁酯非对映异构体的HPLC检测方法，其特征在于：所述流动相为体积比为35:65的水和乙腈。
3.如权利要求1所述的匹伐他汀异丙基叔丁酯非对映异构体的HPLC检测方法，其特征在于：所述柱温为30℃。
4.如权利要求1所述的匹伐他汀异丙基叔丁酯非对映异构体的HPLC检测方法，其特征在于：所述检测波长为245nm。
5.如权利要求1所述的匹伐他汀异丙基叔丁酯非对映异构体的HPLC检测方法，其特征在于：所述流速为0.5mL/min。
6.如权利要求1所述的匹伐他汀异丙基叔丁酯非对映异构体的HPLC检测方法，其特征在于：所述HPLC检测方法中的进样体积为8-12μL。
7.如权利要求1所述的匹伐他汀异丙基叔丁酯非对映异构体的HPLC检测方法，其特征在于：所述HPLC检测方法中用于溶解供试品和对照品的溶剂为体积比为2:2.5-3.5的水和乙腈组成的溶液。
8.如权利要求1所述的匹伐他汀异丙基叔丁酯非对映异构体的HPLC检测方法，其特征在于：所述HPLC检测方法中，供试品溶液中匹伐他汀异丙基叔丁酯的浓度为0.08-0.12mg/mL。
9.如权利要求1所述的匹伐他汀异丙基叔丁酯非对映异构体的HPLC检测方法，其特征在于：所述HPLC检测方法中，对照品溶液包括对照品溶液A和对照品溶液B；所述对照品溶液A中(4R-6R)-6-(E)-[2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲基]乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯的浓度为0.4-0.6μg/mL；所述对照品溶液B中(4S-6S)-6-(E)-[2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲基]乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯的浓度为0.4-0.6μg/mL。
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