CN108152411B - 3-氨基-2-丁烯酸甲酯中杂质的检测方法 - Google Patents

3-氨基-2-丁烯酸甲酯中杂质的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供3‑氨基‑2‑丁烯酸甲酯中杂质的检测方法，所述检测方法采用气相色谱仪进行测定，具体检测方法如下：称取3‑氨基‑2‑丁烯酸甲酯样品，用甲醇配制成浓度为100mg/ml的3‑氨基‑2‑丁烯酸甲酯样品液；运用气相色谱仪对样品液的杂质进行检测，工作条件如下：色谱柱填充剂为聚乙二醇，进样量：1μl；前进样口温度：120～230℃；检测器温度：230℃；检测器：FID；分流比：30：1；流速：2ml/min；升温程序：采用梯度升温的方式进行：初始温度为80～120℃，保持5～8min，再以3～20℃/min升至150～230℃，保持3～10min。本发明提供的检测方法可以有效的分离出3‑氨基‑2‑丁烯酸甲酯的杂质峰，该方法极大的提高了3‑氨基‑2‑丁烯酸甲酯纯度检测灵敏度，可简单、快速、稳定的检测出3‑氨基‑2‑丁烯酸甲酯的纯度。

Description

3-氨基-2-丁烯酸甲酯中杂质的检测方法
技术领域
本发明涉及药物分析技术领域，具体涉及3-氨基-2-丁烯酸甲酯中杂质的检测方法。
背景技术
3-氨基-2-丁烯酸甲酯的英文名为Methyl 3-aminocrotonate，又名β-氨基巴豆酸甲酯，分子式为C5H9NO2，分子量为115.13，化学结构式：
Figure BDA0001513867650000011
3-氨基-2-丁烯酸甲酯是原料药尼群地平的起始物料，目前能够查阅到的文献表明，尼群地平原料药的合成都是使用3-氨基-2-丁烯酸甲酯经化学合成得到，3-氨基-2-丁烯酸甲酯本身有关物质的情况，影响到原料药尼群地平质量情况，进而影响到制剂尼群地平片的用药效果。目前尚未发现有关3-氨基-2-丁烯酸甲酯有关杂质的文献报道。
因此，亟需开发一种合理的色谱检测方法，制定出简单、灵敏的3-氨基-2-丁烯酸甲酯中杂质的检测方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种3-氨基-2-丁烯酸甲酯中杂质的检测方法，该方法简便，步骤少，测试结果准确，能快速的检测出杂质的含量，方法稳定可靠，补充3-氨基-2-丁烯酸甲酯中杂质检测方法缺少的空白。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
一种3-氨基-2-丁烯酸甲酯中杂质的检测方法，具体检测步骤为：
1)样品液的制备：称取3-氨基-2-丁烯酸甲酯样品，用甲醇配制成浓度为100mg/ml的3-氨基-2-丁烯酸甲酯样品液，待用；
2)检测：运用气相色谱仪对步骤1)制备的样品液中3-氨基-2-丁烯酸甲酯的杂质进行检测，工作条件如下：
色谱柱填充剂为聚乙二醇，30m*0.53mm*0.5μm；
进样量：1μl；
前进样口温度：120～230℃；
检测器温度：230℃；
检测器：FID；
分流比：30：1；
流速：2ml/min；
升温程序：采用梯度升温的方式进行：初始温度为80～120℃，保持5～8min，再以3～20℃/min升至150～230℃，保持3～10min。
进一步地，所述气相色谱仪为Agilent 7890B气相色谱仪。
进一步地，所述前进样口温度为230℃。
进一步地，所述升温程序：采用梯度升温的方式进行：初始温度为80℃～100℃，保持5～8min，再以8℃/min～12℃/min升至230℃，保持3～10min。
更进一步地，所述升温程序：采用梯度升温的方式进行：初始温度为90℃，保持5min，再以10℃/min升至230℃，保持3min。
进一步地，所述升温程序：采用梯度升温的方式进行：初始温度为80℃，保持5min，再以10℃/min升至230摄氏度保持3min。
进一步地，所述升温程序：采用梯度升温的方式进行：初始温度为100℃，保持5min，再以10℃/min升至230℃保持3min。
进一步地，所述升温程序：采用梯度升温的方式进行：初始温度为90℃，保持8min，再以8℃/min升至230℃，保持10min。
进一步地，所述升温程序：采用梯度升温的方式进行：初始温度为90℃，保持8min，再以12℃/min升至230℃，保持10min。
本发明的有益效果
本发明提供一种3-氨基-2-丁烯酸甲酯中杂质的检测方法，可以有效的分离3-氨基-2-丁烯酸甲酯主成分峰与杂质峰，该方法极大的提高了3-氨基-2-丁烯酸甲酯的检测灵敏度，从而可以简单、快速、稳定的检测3-氨基-2-丁烯酸甲酯的纯度，以便有效的控制3-氨基-2-丁烯酸甲酯的纯度。
本发明通过气相色谱法检测3-氨基-2-丁烯酸甲酯的纯度，采用聚乙二醇为填充剂，这种色谱柱在气相色谱中较为常用，该色谱柱对酯类有较好的检测效果，灵敏度高。
本发明的检测方法中升温程序对试验结果β-氨基巴豆酸甲酯和其他杂质峰之间的分离度有很大影响，通过进一步研究发现，经过设置不同的升温程序，可达到3-氨基-2-丁烯酸甲酯以及3-氨基-2-丁烯酸甲酯中其他杂质的准确分离，最后确认初始温度为90℃，保持5min，再以10℃/min升至230℃，保持3min。此条件下进行程序升温，对3-氨基-2-丁烯酸甲酯的有关物质分离达到最优，可以高质量严格检测3-氨基-2-丁烯酸甲酯的有关物质。
本发明的色谱条件下信噪比大于10，杂质信号不易被干扰，灵敏度较高；可以检测到含量在0.05％以上的杂质。
本发明提供的操作方法简单，可操作性强，精密度高，重现性好，有效保证数据的准确性，成本低，适合工业应用。
附图说明
图1是优选实施例1检测得到的气相色谱图。
具体实施方式
为使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步描述。
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。本发明的实施例仅用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的任何改进均属于本发明保护的范围。
本检测方法为药物分析领域的面积归一法，以下实验过程和试验方法中的操作方式，没有进行详细说明的，均采用标准操作流程，例如溶液配制，系统适用性试验的操作方法。
实施例1：3-氨基-2-丁烯酸甲酯的纯度的检测方法
(1)色谱条件
仪器：安捷伦7890B气相色谱仪；
色谱柱：改性的聚乙二醇填料(30m*0.53mm*0.5μm)
进样量：1μl
检测器温度：230℃
前进样口温度：230℃
检测器：FID
分流比：30：1
流速：2ml/min
升温程序：：初始温度为90℃，保持5min，再以10℃/min升至230℃，保持3min。
(2)样品配制
样品溶液配制：称取β-氨基巴豆酸甲酯适量，用甲醇溶解并稀释成含β-氨基巴豆酸甲酯浓度为100mg/ml的溶液。
(3)检测方法
自动进样器抽取1ul并注入气相色谱仪中，色谱图如图1所示。
(4)计算
面积归一
(5)实验结果
杂质确定：如表1。
表1：杂质信息表
杂质名称 CAS号 化学名
杂质1 79-20-9 乙酸甲酯
杂质2 141-78-6 乙酸乙酯
杂质3 105-45-3 乙酰乙酸甲酯
杂质4 7318-00-5 3-氨基-2-丁烯酸乙酯
色谱图结果：
按照上述色谱条件得到，3-氨基-2-丁烯酸甲酯的色谱峰具有如图1所示的色谱图。
分析结果：
对图1色谱图中的杂质峰进行分析，结果见表2。
表2：实施例1气相色谱图中3-氨基-2-丁烯酸甲酯的分析结果
Figure BDA0001513867650000041
从表2可以看出，在该色谱系统可以对3-氨基-2-丁烯酸甲酯中有关物质有效检出，四个杂质之间保留时间差别明显，可以有效分离，四个杂质和3-氨基-2-丁烯酸甲酯能有效的分离，且信噪比大于10，符合要求。该色谱条件下信噪比大于10，杂质信号不易被干扰，灵敏度较高；可以检测到含量在0.05％以上的有关物资，说明本发明的技术方案可以有效、灵敏的检测3-氨基-2-丁烯酸甲酯中有关物质。
实施例2：3-氨基-2-丁烯酸甲酯的纯度的检测方法
1)色谱条件
仪器：安捷伦7890B气相色谱仪；
色谱柱：改性的聚乙二醇填料(30m*0.53mm*0.5μm)
进样量：1μl
检测器温度：230℃
前进样口温度：120℃
检测器：FID
分流比：30：1
流速：2ml/min
升温程序：初始温度为80℃，保持5min，再以10℃/min升至230摄氏度保持3min。
(2)样品配制
样品溶液配制：称取3-氨基-2-丁烯酸甲酯适量，用甲醇溶解并稀释成含3-氨基-2-丁烯酸甲酯浓度为100mg/ml的溶液。
(3)检测方法
自动进样器抽取1ul并注入气相色谱仪中。
(4)计算
面积归一
(5)实验结果
杂质确定：
对色谱图中的杂质峰和主峰进行分析，结果见表3，检测结果表明3-氨基-2-丁烯酸甲酯以及3-氨基-2-丁烯酸甲酯中其他杂质分离良好。
表3：实施例2气相色谱图中3-氨基-2-丁烯酸甲酯杂质的分析结果
Figure BDA0001513867650000051
从表3可以看出，在该色谱系统可以对3-氨基-2-丁烯酸甲酯中有关物质有效检出，四个杂质之间保留时间差别明显，可以有效分离，四个杂质和3-氨基-2-丁烯酸甲酯也能有效的分离，且信噪比大于10，符合要求。该色谱条件下信噪比大于10，杂质信号不易被干扰，灵敏度较高；可以检测到含量在0.05％以上的有关物质，说明本发明的技术方案可以有效、灵敏的检测3-氨基-2-丁烯酸甲酯中有关物质。
实施例3：3-氨基-2-丁烯酸甲酯的纯度的检测方法
1)色谱条件
仪器：安捷伦7890B气相色谱仪；
色谱柱：改性的聚乙二醇填料(30m*0.53mm*0.5μm)
进样量：1μl
检测器温度：230℃
前进样口温度：230℃
检测器：FID
分流比：30：1
流速：2ml/min
升温程序：初始温度为100℃，保持5min，再以10℃/min升至230℃保持3min。
(2)样品配制
样品溶液配制：称取3-氨基-2-丁烯酸甲酯适量，用甲醇溶解并稀释成含3-氨基-2-丁烯酸甲酯浓度为100mg/ml的溶液。
(3)检测方法
自动进样器抽取1ul并注入气相色谱仪中。
(4)计算
面积归一
(5)实验结果
杂质确定：
对色谱图中的杂质峰和主峰进行分析，结果见表4，检测结果表明3-氨基-2-丁烯酸甲酯以及3-氨基-2-丁烯酸甲酯中其他杂质分离良好。
表4：实施例3气相色谱图中3-氨基-2-丁烯酸甲酯杂质的分析结果
Figure BDA0001513867650000061
从表4可以看出，在该色谱系统可以对3-氨基-2-丁烯酸甲酯中有关物质有效检出，四个杂质之间保留时间差别明显，可以有效分离，四个杂质和3-氨基-2-丁烯酸甲酯也能有效的分离，且信噪比大于10，符合要求。该色谱条件下信噪比大于10，杂质信号不易被干扰，灵敏度较高；可以检测到含量在0.05％以上的有关物质，说明本发明的技术方案可以有效、灵敏的检测3-氨基-2-丁烯酸甲酯中有关物质。
实施例4：3-氨基-2-丁烯酸甲酯的纯度的检测方法
1)色谱条件
仪器：安捷伦7890B气相色谱仪；
色谱柱：改性的聚乙二醇填料(30m*0.53mm*0.5μm)
进样量：1μl
检测器温度：230℃
前进样口温度：230℃
检测器：FID
分流比：30：1
流速：2ml/min
升温程序：初始温度为90℃，保持8min，再以8℃/min升至230℃，保持10min
(2)样品配制
样品溶液配制：称取3-氨基-2-丁烯酸甲酯适量，用甲醇溶解并稀释成含3-氨基-2-丁烯酸甲酯浓度为100mg/ml的溶液。
(3)检测方法
自动进样器抽取1ul并注入气相色谱仪中。
(4)计算
面积归一
(5)实验结果
杂质确定：
对色谱图中的杂质峰和主峰进行分析，结果见表5，检测结果表明3-氨基-2-丁烯酸甲酯以及3-氨基-2-丁烯酸甲酯中其他杂质分离良好。
表5：实施例4气相色谱图中3-氨基-2-丁烯酸甲酯杂质的分析结果
Figure BDA0001513867650000071
Figure BDA0001513867650000081
从表5可以看出，在该色谱系统可以对3-氨基-2-丁烯酸甲酯中有关物质有效检出，四个杂质之间保留时间差别明显，可以有效分离，四个杂质和3-氨基-2-丁烯酸甲酯也能有效的分离，且信噪比大于10，符合要求。该色谱条件下信噪比大于10，杂质信号不易被干扰，灵敏度较高；可以检测到含量在0.05％以上的有关物质，说明本发明的技术方案可以有效、灵敏的检测3-氨基-2-丁烯酸甲酯中有关物质。
实施例5：3-氨基-2-丁烯酸甲酯的纯度的检测方法
1)色谱条件
仪器：安捷伦7890B气相色谱仪；
色谱柱：改性的聚乙二醇填料(30m*0.53mm*0.5μm)
进样量：1μl
检测器温度：230℃
前进样口温度：230℃
检测器：FID
分流比：30：1
流速：2ml/min
升温程序：初始温度为90℃，保持8min，再以12℃/min升至230℃，保持10min。
(2)样品配制
样品溶液配制：称取3-氨基-2-丁烯酸甲酯适量，用甲醇溶解并稀释成含3-氨基-2-丁烯酸甲酯浓度为100mg/ml的溶液。
(3)检测方法
自动进样器抽取1ul并注入气相色谱仪。
(4)计算
面积归一
(5)实验结果
杂质确定：
对色谱图中的杂质峰和主峰进行分析，结果见表6，检测结果表明3-氨基-2-丁烯酸甲酯以及3-氨基-2-丁烯酸甲酯中其他杂质分离良好。
表6：实施例5气相色谱图中3-氨基-2-丁烯酸甲酯杂质的分析结果
Figure BDA0001513867650000082
Figure BDA0001513867650000091
从表6可以看出，在该色谱系统可以对3-氨基-2-丁烯酸甲酯中有关物质有效检出，四个杂质之间保留时间差别明显，可以有效分离，四个杂质和3-氨基-2-丁烯酸甲酯也能有效的分离，且信噪比大于10，符合要求。该色谱条件下信噪比大于10，杂质信号不易被干扰，灵敏度较高；可以检测到含量在0.05％以上的有关物质，说明本发明的技术方案可以有效、灵敏的检测3-氨基-2-丁烯酸甲酯中有关物质。
可以理解的是，以上实施方式仅仅是为了说明本发明的原理而采用的示例性实施方式，然而本发明并不局限于此。对于本领域内的普通技术人员而言，在不脱离本发明的精神和实质的情况下，可以做出各种变型和改进，这些变型和改进也视为被包含在本发明的保护范围内。

Claims (9)

1.一种3-氨基-2-丁烯酸甲酯中杂质的检测方法，其中3-氨基-2-丁烯酸甲酯样品中含有杂质乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酰乙酸甲酯、3-氨基-2-丁烯酸乙酯，其特征在于，具体检测步骤为：
1)样品液的制备：称取3-氨基-2-丁烯酸甲酯样品，用甲醇配制成浓度为100mg/ml的3-氨基-2-丁烯酸甲酯样品液，待用；
2)检测：运用气相色谱仪对步骤1)制备的样品液中3-氨基-2-丁烯酸甲酯的杂质进行检测，工作条件如下：
色谱柱填充剂为聚乙二醇，30m*0.53mm*0.5μm；
进样量：1μl；
前进样口温度：120～230℃；
检测器温度：230℃；
检测器：FID；
分流比：30：1；
流速：2ml/min；
升温程序：采用梯度升温的方式进行：初始温度为80～120℃，保持5～8min，再以3～20℃/min升至150～230℃，保持3～10min。
2.根据权利要求1所述的3-氨基-2-丁烯酸甲酯中杂质的检测方法，其特征在于，所述气相色谱仪为Agilent 7890B气相色谱仪。
3.根据权利要求1所述的3-氨基-2-丁烯酸甲酯中杂质的检测方法，其特征在于，所述前进样口温度为230℃。
4.根据权利要求1所述的3-氨基-2-丁烯酸甲酯中杂质的检测方法，其特征在于，所述升温程序：采用梯度升温的方式进行：初始温度为80℃～100℃，保持5～8min，再以8℃/min～12℃/min升至230℃，保持3～10min。
5.根据权利要求4所述的3-氨基-2-丁烯酸甲酯中杂质的检测方法，其特征在于，所述升温程序：采用梯度升温的方式进行：初始温度为90℃，保持5min，再以10℃/min升至230℃，保持3min。
6.根据权利要求4所述的3-氨基-2-丁烯酸甲酯中杂质的检测方法，其特征在于，所述升温程序：采用梯度升温的方式进行：初始温度为80℃，保持5min，再以10℃/min升至230摄氏度保持3min。
7.根据权利要求4所述的3-氨基-2-丁烯酸甲酯中杂质的检测方法，其特征在于，所述升温程序：采用梯度升温的方式进行：初始温度为100℃，保持5min，再以10℃/min升至230℃保持3min。
8.根据权利要求4所述的3-氨基-2-丁烯酸甲酯中杂质的检测方法，其特征在于，所述升温程序：采用梯度升温的方式进行：初始温度为90℃，保持8min，再以8℃/min升至230℃，保持10min。
9.根据权利要求4所述的3-氨基-2-丁烯酸甲酯中杂质的检测方法，其特征在于，所述升温程序：采用梯度升温的方式进行：初始温度为90℃，保持8min，再以12℃/min升至230℃，保持10min。
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