CN113219105B - 一种艾司奥美拉唑镁及其中间体中2-硝基-4-甲氧基苯胺的检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种艾司奥美拉唑镁及其中间体中2‑硝基‑4‑甲氧基苯胺的检测方法，为解决艾司奥美拉唑镁及其中间体中2‑硝基‑4‑甲氧基苯胺的检测问题，提供了一种便捷、高效、准确的检测方法，该方法能检测艾司奥美拉唑镁及其中间体中2‑硝基‑4‑甲氧基苯胺的含量，从而有效保障用药安全，便于艾司奥美拉唑镁及其中间体的质量控制，该方法便捷、高效、准确，在系统适用性、重复性、专属性、准确度方面完全符合中国药典方法验证的指导原则，可用于艾司奥美拉唑镁及其中间体的质量控制。

Description

一种艾司奥美拉唑镁及其中间体中2-硝基-4-甲氧基苯胺的 检测方法
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种艾司奥美拉唑镁及其中间体中2-硝基-4-甲氧基苯胺检测方法。
背景技术
艾司奥美拉唑镁，化学名称：双[5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-1基]镁盐三水合物，结构式如下所示：
Figure 749005DEST_PATH_IMAGE001
，是阿斯利康公司研发的全球第一个单一异构体质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI），其主要用于治疗胃食管反流病、HP（幽门螺杆菌）阳性的消化性溃疡及与胃酸有关的消化系统紊乱性疾病，其口服肝代谢率较低， 血药浓度和生物利用度比奥美拉唑或R-异构体高，且抑酸作用更强。
2-巯基-5-甲氧基-1-H苯并咪唑，以下简称SM1，结构式：
Figure 520652DEST_PATH_IMAGE002
，分子式：C8H8N2OS,分子量：180.23,是奥美拉唑，埃索美拉唑的中间体。
2-硝基-4-甲氧基苯胺：结构式：
Figure 533607DEST_PATH_IMAGE003
分子式：C7H8N2O3，分子量：168.15,2-硝基-4-甲氧基苯胺是艾司奥美拉唑镁合成工艺中2-巯基-5-甲氧基-1H苯并咪唑（以下简称SM1）的起始物料，可能残留在SM1与艾司奥美拉唑镁中,该杂质包含基因毒性警示结构，需要进行研究，根据ICH M7中基因杂质的限度TTC按1.5ug/天计算，同时根据艾司奥美拉唑镁的最大日剂量为0.04g/天，限度=TTC/最大日剂量计算，基因毒性杂质2-硝基-4-甲氧基苯胺的控制限度为37.5ppm。
对杂质的研究有助于药物的合成工艺优化和质量控制，研究艾司奥美拉唑镁中的杂质，为评价艾司奥美拉唑镁及其合成中间体的质量提供依据，也为优化艾司奥美拉唑镁合成工艺提供技术依据，对确定2-硝基-4-甲氧基苯胺所引起的不良反应具有重大意义。
目前，对于2-巯基-5-甲氧基-1H苯并咪唑与艾司奥美拉唑镁中2-硝基-4-甲氧基苯胺或质量研究的文献较少，本发明所述2-巯基-5-甲氧基-1H苯并咪唑与艾司奥美拉唑镁中2-硝基-4-甲氧基苯胺目前无公开的检测方法可以有效进行分离，更无法准确定量测定2-巯基-5-甲氧基-1H苯并咪唑与艾司奥美拉唑镁中2-硝基-4-甲氧基苯胺，给艾司奥美拉唑镁的用药安全带来很大风险。
发明内容
本发明提供一种2-巯基-5-甲氧基-1H苯并咪唑与艾司奥美拉唑镁中2-硝基-4-甲氧基苯胺检测方法，为解决2-巯基-5-甲氧基-1H苯并咪唑与艾司奥美拉唑镁中2-硝基-4-甲氧基苯胺的检测问题，提供了一种便捷、高效、准确的检测方法，该方法能检测2-巯基-5-甲氧基-1H苯并咪唑与艾司奥美拉唑镁中2-硝基-4-甲氧基苯胺的含量，从而有效保障用药安全，便于艾司奥美拉唑镁的质量控制，该方法便捷、高效、准确，在系统适用性、重复性、专属性、准确度方面完全符合中国药典方法验证的指导原则，可用于艾司奥美拉唑镁的质量控制。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种2-巯基-5-甲氧基-1H苯并咪唑与艾司奥美拉唑镁中2-硝基-4-甲氧基苯胺检测方法，所述检测方法包括以下步骤：
（1）配制溶液，分别配制空白溶液、灵敏度溶液、对照溶液和供试品溶液。
（2）测定方法：采用液相色谱法测定2-巯基-5-甲氧基-1H苯并咪唑与艾司奥美拉唑镁中2-硝基-4-甲氧基苯胺的含量，待系统稳定后，分别进空白溶液，灵敏度溶液、对照溶液和供试品溶液，记录色谱图；
色谱条件如下:色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，检测波长：230nm；流速：1.0ml/min；柱温：30℃；进样量：50μl，流动相以磷酸溶液：乙腈体系为流动相。
进一步的，所述空白溶液量取甲醇1ml，置20ml量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀；
所述稀释液为乙腈：水=35:65（V/V）；所述流动相为：流动相A：0.1%磷酸溶液；流动相B：乙腈；
所述对照溶液：取2-硝基-4-甲氧基苯胺储备液适量，置于容量瓶中，加入甲醇适量，再加稀释液稀释至刻度，摇匀；
所述2-硝基-4-甲氧基苯胺储备液：称取2-硝基-4-甲氧基苯胺适量，置于容量瓶中，加稀释液至刻度，摇匀；所述灵敏度溶液：取对照品溶液适量，置于容量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀；所述供试品溶液：取供试品适量，置于容量瓶中，加入甲醇适量，再加稀释液超声溶解并稀释至刻度，摇匀；
所述色谱柱为：Agilent Zorbax SB-C18 4.6×150mm，5.0µm，或相当的色谱柱。
进一步的，所述流动相梯度过程如下：
Figure 416112DEST_PATH_IMAGE004
所述的2-巯基-5-甲氧基-1H苯并咪唑与艾司奥美拉唑镁中2-硝基-4-甲氧基苯胺的检测方法还包括在检测之前的方法验证，该方法验证为按照正式检测的色谱条件，测定结果为：
Figure 768596DEST_PATH_IMAGE005
本发明公开了一种2-巯基-5-甲氧基-1H苯并咪唑与艾司奥美拉唑镁中2-硝基-4-甲氧基苯胺的检测方法，为解决2-巯基-5-甲氧基-1H苯并咪唑与艾司奥美拉唑镁中2-硝基-4-甲氧基苯胺的检测问题，提供了一种便捷、高效、准确的检测方法，该方法能检测2-巯基-5-甲氧基-1H苯并咪唑与艾司奥美拉唑镁中2-硝基-4-甲氧基苯胺的含量，从而有效保障用药安全。
附图说明
图1为本发明空白溶液图谱
图2为本发明对照品溶液图谱
图3为本发明系统适用性溶液图谱
图4为本发明供试品溶液（SM1）图谱
图5为本发明供试品溶液（艾司奥美拉唑镁）图谱
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：
（1）配制溶液：
稀释液：乙腈：水=35:65（V/V）；
空白溶液：量取甲醇1ml，置20ml量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀；
2-硝基-4-甲氧基苯胺储备液：称取2-硝基-4-甲氧基苯胺约22.4mg，精密称定，置20ml量瓶中，加稀释液至刻度，摇匀；精密量取上述溶液1.0ml，置200ml量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀。（浓度：5.6μg/ml）
对照品溶液：精密量取2-硝基-4-甲氧基苯胺储备液1.0ml，置100ml量瓶中，加入甲醇1ml，再加稀释液稀释至刻度，摇匀。（浓度：0.056μg/ml）
灵敏度溶液：精密量取对照品溶液3.0ml，置10ml量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀。（浓度：0.0168μg/ml）
供试品溶液（SM1）：取供试品约30mg，精密称定，置20ml量瓶中，加入甲醇1ml，再加稀释液超声溶解并稀释至刻度，摇匀。（浓度：1.5mg/ml）
供试品溶液（艾司奥美拉唑镁）：取供试品约30mg，精密称定，置20ml量瓶中，加入甲醇1ml溶解，再加稀释液稀释至刻度，摇匀。（浓度：1.5mg/ml）。
（2）色谱条件：
仪器：高效液相色谱仪配置紫外检测器、电子分析天平；
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；（如：Agilent ZORBAX SB-C18 4.6×150mm，5μm，或效能相当的色谱柱）
流速：1.0ml/min 检测波长：230nm
进样量：50μl 柱温：30℃
流动相A：0.1%磷酸溶液；
流动相B：乙腈；
按下表进行梯度洗脱：
Figure 773461DEST_PATH_IMAGE006
（3）测定方法：待系统稳定后，进空白溶液1针、灵敏度溶液1针、对照品溶液6针、供试品溶液（2-巯基-5-甲氧基-1H苯并咪唑）1针、供试品溶液（艾司奥美拉唑镁）1针，记录色谱图。
灵敏度溶液中2-硝基-4-甲氧基苯胺S/N值应≥10；6针对照品溶液以2-硝基-4-甲氧基苯胺峰面积计RSD应不大于10.0%。
计算：结果（ppm）=(Ru/Rs)×(Cs/Cu)×1000
其中：Ru：供试品溶液图谱中2-硝基-4-甲氧基苯胺的峰面积；
Rs：6针对照品溶液中2-硝基-4-甲氧基苯胺的平均峰面积；
Cs：对照品溶液中2-硝基-4-甲氧基苯胺的浓度(μg/ml)；
Cu：供试品溶液的浓度(mg/ml)。
实施例2：系统适用性
系统适用性是通过测定灵敏度溶液中2-硝基-4-甲氧基苯胺S/N值及6针对照品溶液中2-硝基-4-甲氧基苯胺峰面积的RSD而实现的。要求灵敏度溶液中2-硝基-4-甲氧基苯胺S/N值应≥10；6针对照品溶液中2-硝基-4-甲氧基苯胺峰面积的RSD应不大于10.0%。
Figure 211396DEST_PATH_IMAGE007
实施例3：专属性
方法的专属性是通过测定空白溶液对检测无干扰；选择性溶液中2-硝基-4-甲氧基苯胺与相邻峰之间的分离度而实现的。要求空白溶液对检测应无干扰；选择性溶液中2-硝基-4-甲氧基苯胺与相邻峰之间的分离度应不小于1.5。
Figure 632013DEST_PATH_IMAGE008
实施例4：精密度
精密度是通过测试6份供试品溶液（加标）测定结果的RSD而实现的。要求6份供试品溶液（加标）中测定结果的RSD应不大于10.0%。
Figure 104583DEST_PATH_IMAGE009
Figure 467300DEST_PATH_IMAGE010
实施例5：定量限和检测限
定量限和检测限是通过检测响应信号与噪声之比而实现的，定量限的信噪比不小于10：1，检测限的信噪比不小于3：1；在定量限浓度水平下，重复考察6份定量限溶液。要求LOQ2-硝基-4-甲氧基苯胺应不大于37.5ppm，S/N≥10；6份LOQ溶液中2-硝基-4-甲氧基苯胺峰面积的RSD应不大于10.0%，LOD<LOQ，S/N≥3。
Figure 392531DEST_PATH_IMAGE011
Figure 616838DEST_PATH_IMAGE012
实施例5：线性和范围
LOQ～150%浓度范围内，取6个浓度点，以浓度为横坐标，峰面积为纵坐标画曲线。要求在LOQ～150%浓度范围内应呈线性，曲线的线性相关系数R的平方（R2）应不小于0.99，y轴截距的绝对值应在100%浓度响应值的25%以内。
Figure 740652DEST_PATH_IMAGE013
实施例6：准确度
准确度是通过各被测组分实测浓度和理论浓度之间的回收率及各组分回收率的RSD（n=9）而实现的。要求各浓度点准确度溶液中，2-硝基-4-甲氧基苯胺的回收率应在80.0%～120.0%之间，RSD（n=9）应不大于10.0%。
Figure 25003DEST_PATH_IMAGE014
Figure 437530DEST_PATH_IMAGE015
实施例7：耐用性
考察对照品溶液、供试品溶液和选择性溶液在室温下放置一段时间后进样，检测结果随时间变化的规律，为检测时对照品溶液和供试品溶液的放置时间提供依据。要求与0hr相比较，对照品溶液在室温下放置一段时间内2-硝基-4-甲氧基苯胺的回收率应在90.0%~110.0%之间，则溶液稳定；与0hr相比较，供试品溶液在室温下放置一段时间内测定结果的变化值在限度的20%以内，则溶液稳定；与0hr相比较，选择性溶液在室温下放置一段时间内2-硝基-4-甲氧基苯胺的回收率应在80.0%~120.0%之间，则溶液稳定。
Figure 465529DEST_PATH_IMAGE016
Figure 709428DEST_PATH_IMAGE017
Figure 899101DEST_PATH_IMAGE018
Figure 923558DEST_PATH_IMAGE019
Figure 489668DEST_PATH_IMAGE020

Claims (2)

1.一种艾司奥美拉唑镁及其中间体中 2-硝基-4-甲氧基苯胺的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括以下步骤：（1）配制溶液，分别配制空白溶液、灵敏度溶液、对照溶液和供试品溶液；（2）测定方法：采用液相色谱法测定艾司奥美拉唑镁及其中间体中 2-硝基-4-甲氧基苯胺的含量，待系统稳定后，分别进空白溶液，灵敏度溶液、对照溶液和供试品溶液，记录色谱图；色谱条件如下:色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，检测波长：230nm；流速：1.0ml/min；柱温：30℃；进样量：50μl，流动相以磷酸溶液：乙腈体系为流动相，梯度洗脱，所述流动相梯度洗脱 过程如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
所述中间体为 2-巯基-5-甲氧基-1H 苯并咪唑，流动相A为0.1%磷酸溶液，流动相B为乙腈。
2.根据权利要求 1 所述的方法，其特征在于：所述空白溶液量取甲醇 1ml，置 20ml量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀；所述稀释液为乙腈：水的体积比为 35:65；所述对照溶液：取 2-硝基-4-甲氧基苯胺储备液适量，置于容量瓶中，加入甲醇适量，再加稀释液稀释至刻度，摇匀；所述 2-硝基-4-甲氧基苯胺储备液：称取 2-硝基-4-甲氧基苯胺适量，置于容量瓶中，加稀释液至刻度，摇匀；所述灵敏度溶液：取对照品溶液适量，置于容量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀；所述供试品溶液：取供试品适量，置于容量瓶中，加入甲醇适量，再加稀释液超声溶解并稀释至刻度，摇匀；所述色谱柱为：Agilent Zorbax SB-C18 4.6×150mm，5.0µm。
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