CN111089907B - 一种厄贝沙坦氰基杂质同分异构体的检验方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机化学及药物分析领域，具体涉及一种高效液相色谱分离测定厄贝沙坦氰基杂质同分异构体的检验方法，该方法主要包括：(1)通过色谱柱、柱温、检测波长及流动相等确定色谱条件；(2)配制空白溶液、对照品及供试品等溶液；(3)测定方法即分别精密量取空白溶液、对照品溶液和供试品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图；(4)计算。本发明所述的检验方法色谱峰分离度高、具有较高的系统适用性，同时在专属性、精密度、定量限、检测限、耐用性上都符合标准。
Description
技术领域
本发明属于药物分析方法技术领域，具体涉及一种厄贝沙坦杂质同分异构体的检验方法。
背景技术
厄贝沙坦（irbesarta）化学名为：3-(( 2 '-( 1H-四氮唑-5-基)-[1 ,1 '-联苯]-4-基)甲基)-2-丁基-1 ,3-二氮杂螺环[4 ,4]壬-1-烯-4-酮，是由赛诺菲（Sanofi）研发，最早于1997年在英国上市。该药物是一类非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，具有很好的降压作用。结构如下：
在厄贝沙坦合成过程中，4'-[(2-丁基-4-氧-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]联苯-2-甲腈是重要的中间体，结构式如下：
该中间体的合成方法已在专利文献CN101006064A，EP454511，WO2005051943，WO9906398等公开。此外该中间体也是厄贝沙坦原料药中一种重要的氰基杂质，会对原料药的质量控制造成影响，而其同分异构体亦是一种潜在的杂质，其结构式如下：
目前有关厄贝沙坦氰基杂质同分异构体的报道较少，尚未发现与该异构体相关的检验方法，本发明旨在弥补此项空白，提供一种快速、准确的厄贝沙坦氰基杂质同分异构体的检验方法，便于厄贝沙坦原料药的质量控制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种快速、准确的厄贝沙坦氰基杂质同分异构体的检验方法，该方法是通过高效液相色谱法施行的，并参照中国药典相关内容在系统适应性、专属性、精密度、定量限和检测限、耐用性等方面了进行验证。
所述的厄贝沙坦氰基杂质同分异构体的检验方法主要包括以下步骤：
(1)色谱条件
仪器：高效液相色谱仪配置紫外检测器、电子分析天平，pH计
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；（如：Thermo AcclaimTM 120 C18 5μm, 4.6×150mm或效能相当的色谱柱）；
流速：1.0ml/min；检测波长：220nm；
进样量：10μl；柱温：25℃；
运行时间：15min；
流动相：以磷酸溶液（取85%磷酸5.5ml，加水950ml，用三乙胺调节pH值至3.2）：乙腈=55：45（V/V）。
(2)溶液配制
稀释液：甲醇；
空白溶液：稀释液；
储备液：取厄贝沙坦氰基杂质同分异构体对照品约10mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀。（浓度：100μg/ml）
对照品溶液：精密移取储备溶液1.0ml，置100ml容量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀。（浓度：1μg/ml）
供试品溶液：取厄贝沙坦供试品约25mg，精密称定，置25ml容量瓶中，加稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀。（浓度：1mg/ml）
(3)测定方法
分别将空白溶液、对照品溶液和供试品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图
(4)计算公式
结果%=(RU/Rs) ×(Cs/CU) ×100
其中：RU：供试品溶液图谱中联苯咪唑啉同分异构体峰面积；
Rs：5针对照品溶液图谱中联苯咪唑啉同分异构体的平均峰面积；
Cs：对照品溶液中联苯咪唑啉同分异构体的浓度(mg/ml)；
CU：供试品溶液的浓度(mg/ml)；
进一步，厄贝沙坦氰基杂质同分异构体限度如下表，
| 名称 | 可接受标准% | LOQ% | LOD% |
| 厄贝沙坦氰基杂质同分异构体（RRT≈1.4） | ≤0.1 | 0.03 | 0.01 |
进一步，所述的厄贝沙坦氰基杂质同分异构体含量的检验方法中还包括在检测之前的方法验证，该方法验证为按照正式检测的色谱条件，具体内容如下：
（1）系统适应性
色谱条件：如上述。
溶液配制：稀释液、空白溶液、对照品溶液如上述。
测定方法：分别将空白溶液和对照品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图。
（2）专属性
色谱条件：如上述。
溶液配制：除上述稀释液、空白溶液、储备液、对照品溶液及供试品溶液外，还包括选择性溶液，配制方法为：取厄贝沙坦供试品约25mg，精密称定，置25ml容量瓶中，加适量稀释液溶解，精密移取厄贝沙坦氰基杂质同分异构体储备液1.0ml置该瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀，同法配制6份。（浓度：1mg/ml）
测定方法：分别将空白溶液、对照品溶液、供试品溶液及选择性溶液注入液相色谱仪，记录色谱图。
（3）选择性
色谱条件：如上述。
溶液配制：对照品溶液、供试品溶液、选择性溶液如上述。
测定方法：分别将对照品溶液、供试品溶液及选择性溶液注入液相色谱仪，记录色谱图。
（4）重复性
色谱条件：如上述。
溶液配制：稀释液、空白溶液、储备液、对照品溶液、供试品溶液如上述。
测定方法：分别将对照品溶液、供试品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图。
（5）定量限和检测限
色谱条件：如上述。
溶液配制：稀释液、空白溶液、储备液如上述，还包括以下溶液，
供试品溶液a：精密移取上述厄贝沙坦氰基杂质同分异构体储备溶液8.0ml，置25ml容量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀。
LOQ溶液：根据供试品溶液a所得图谱的S/N值，调整稀释比例至厄贝沙坦氰基杂质同分异构体 S/N≈10；同法配制6份该溶液。
LOD溶液：精密移取LOQ溶液3.0ml置10ml容量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀。
测定方法：分别将供试品溶液a，LOQ溶液，LOD溶液注入液相色谱仪，记录色谱图。
（6）溶液稳定性
色谱条件：如上述。
溶液配制：稀释液、空白溶液、对照品溶液、供试品溶液如上述。
测定方法：将对照品溶液和供试品溶液在室温下放置0天、1天、2天后，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。进一步，方法验证中所得数据可接受标准及方法验证的测定结果如下表所示：
有益效果
由以上技术方案可知，本发明所述的检测方法弥补了厄贝沙坦中厄贝沙坦氰基杂质同分异构体检验方法的空白，并提供了一种快速、准确的厄贝沙坦氰基杂质同分异构体的检验方法，便于厄贝沙坦原料药的质量控制。此外，所述的检验方法色谱峰分离度高、具有较高的系统适用性，同时在专属性、精密度、定量限、检测限、耐用性上都符合标准。
附图说明
图1：空白溶液谱图；
图2：系统适用性溶液谱图；
图3：对照品溶液谱图；
图4：供试品溶液谱图；
图5：选择性溶液谱图；
图6：精密度检测谱图；
图7：定量限检测谱图；
图8：检测限验证谱图；
图9：溶液稳定性验证-对照品溶液放置0天谱图；
图10：溶液稳定性验证-对照品溶液放置2天谱图；
图11：溶液稳定性验证-供试品溶液放置0天谱图；
图12：溶液稳定性验证-供试品溶液放置2天谱图；
具体实施方式
下述实例将详细阐述本发明以助理解，但不能局限本发明的内容。
实施例1厄贝沙坦氰基杂质同分异构体的检验
（1）色谱条件
仪器：高效液相色谱仪配置紫外检测器、电子分析天平，pH计
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；（如：Thermo AcclaimTM 120 C18 5μm, 4.6×150mm或效能相当的色谱柱）；
流速：1.0ml/min；检测波长：220nm；
进样量：10μl；柱温：25℃；
运行时间：15min；
流动相：以磷酸溶液（取85%磷酸5.5ml，加水950ml，用三乙胺调节pH值至3.2）：乙腈=55：45（V/V）。
（2）溶液配制
稀释液：甲醇；
空白溶液：稀释液；
储备液：取厄贝沙坦氰基杂质同分异构体对照品约10mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀。（浓度：100μg/ml）
对照品溶液：精密移取储备溶液1.0ml，置100ml容量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀。（浓度：1μg/ml）
供试品溶液：取厄贝沙坦供试品约25mg，精密称定，置25ml容量瓶中，加稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀。（浓度：1mg/ml）
（3）测定方法
分别将空白溶液1针、对照品溶液5针和供试品溶液1针注入液相色谱仪，记录色谱图
（4）计算公式
结果%=(RU/Rs) ×(Cs/CU) ×100
其中：RU：供试品溶液图谱中联苯咪唑啉同分异构体峰面积；
Rs：5针对照品溶液图谱中联苯咪唑啉同分异构体的平均峰面积；
Cs：对照品溶液中联苯咪唑啉同分异构体的浓度(mg/ml)；
CU：供试品溶液的浓度(mg/ml)；
（5）限度
根据测得的谱图结果，通过计算可知厄贝沙坦氰基杂质同分异构体的限度满足下表中的相关要求：
实施例2 系统适应性
色谱条件：如实施例1所述。
溶液配制：稀释液、空白溶液、对照品溶液如实施例1所述
测定方法：待系统稳定后，分别将空白溶液1针和对照品溶液5针注入液相色谱仪，记录色谱图。
测定结果:根据测得谱图，系统适用性溶液测定结果如下表所示：
实施例3 专属性
色谱条件：如实施例1所述。
溶液配制：除实施例1所述稀释液、空白溶液、储备液、对照品溶液及供试品溶液外，还包括选择性溶液，配制方法为：取厄贝沙坦供试品约25mg，精密称定，置25ml容量瓶中，加适量稀释液溶解，精密移取厄贝沙坦氰基杂质同分异构体储备液1.0ml置该瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀，同法配制6份。（浓度：1mg/ml）
测定方法：待系统稳定后，分别将空白溶液1针、对照品溶液3针、供试品溶液1针及选择性溶液3针注入液相色谱仪，记录色谱图。
测定结果：根据测得的相关谱图，得到专属性检测结果，如下表所示，
实施例4 选择性
色谱条件：如实施例1所述。
溶液配制：对照品溶液、供试品溶液、选择性溶液如实施例3所示。
测定方法：待系统稳定后，分别将对照品溶液3针、供试品溶液1针及选择性溶液3针注入液相色谱仪，记录色谱图。
测定结果：根据测得的相关谱图，得到选择性检测结果，如下表所示，
实施例5 重复性
色谱条件：如实施例1所述。
溶液配制：稀释液、空白溶液、储备液、对照品溶液、供试品溶液如实施例1所述。
测定方法：待系统稳定后，分别将对照品溶液1针、供试品溶液6针注入液相色谱仪，记录色谱图。
测定结果：根据测得的相关谱图，得到重复性检测结果，如下表所示，
实施例6 定量限和检测限
色谱条件：如实施例1所述。
溶液配制：稀释液、空白溶液、储备溶液如实施例1所述，还包括以下溶液，
供试品溶液a：精密移取上述厄贝沙坦氰基杂质同分异构体储备溶液8.0ml，置25ml容量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀。
LOQ溶液：根据供试品溶液a所得图谱的S/N值，调整稀释比例至厄贝沙坦氰基杂质同分异构体 S/N≈10；同法配制6份该溶液。
LOD溶液：精密移取LOQ溶液3.0ml置10ml容量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀。
测定方法：待系统稳定后，分别将供试品溶液a 1针，6份LOQ溶液各1针及LOD溶液1针注入液相色谱仪，记录色谱图。
测定结果：根据测得的相关谱图，得到定量限、检测限检测结果及LOQ重复性结果，具体如下表所示，
实施例7 溶液稳定性
色谱条件：如实施例1所述。
溶液配制：稀释液、空白溶液、对照品溶液、供试品溶液如实施例1所述。
测定方法：将对照品溶液和供试品溶液各取3份分别在室温下放置0天、1天、2天后，再分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
测定结果：根据测得的相关谱图，得到溶液稳定性测定结果，具体如下表所示，
Claims (4)
1.一种厄贝沙坦氰基杂质同分异构体的检验方法，其特征在于，所述厄贝沙坦氰基杂质同分异构体的结构如图所示：
该方法包括以下步骤：
色谱条件
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流速：1.0ml/min；检测波长：220nm；进样量：10μl；柱温：25℃；运行时间：15min；流动相：磷酸溶液：乙腈V/V＝55：45；
溶液配制
稀释液：甲醇；空白溶液：稀释液；储备溶液：采用稀释液配制100μg/ml厄贝沙坦氰基杂质同分异构体对照品；对照品溶液：采用储备溶液和稀释液配制1μg/ml的对照品溶液；供试品溶液：采用稀释液配制厄贝沙坦供试品浓度为1mg/ml的供试品溶液；
测定方法
分别将空白溶液、对照品溶液和供试品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图；
计算公式
结果％＝(RU/Rs)×(Cs/CU)×100，其中：RU：供试品溶液图谱中厄贝沙坦氰基杂质同分异构体峰面积；Rs：5针对照品溶液图谱中厄贝沙坦氰基杂质同分异构体的平均峰面积；Cs：对照品溶液中厄贝沙坦氰基杂质同分异构体的浓度，单位为mg/ml；CU：供试品溶液的浓度，单位为mg/ml；所得谱图结果应符合要求：5针对照品溶液中厄贝沙坦氰基杂质同分异构体峰面积的RSD应不大于2.0％。
2.根据权利要求1所述一种厄贝沙坦氰基杂质同分异构体的检验方法，其特征在于，所述磷酸溶液取85％磷酸5.5ml，加水950ml，用三乙胺调节pH值至3.2配制而成。
3.根据权利要求1所述一种厄贝沙坦氰基杂质同分异构体的检验方法，其特征在于，厄贝沙坦氰基杂质同分异构体限度符合下表所述要求：
。
4.根据权利要求1所述一种厄贝沙坦氰基杂质同分异构体的检验方法，其特征在于，方法验证中所得数据可接受标准及方法验证的测定结果如下表所示：
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