CN108414636B - 一种桂利嗪有关物质的检测方法 - Google Patents

一种桂利嗪有关物质的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种桂利嗪有关物质的检测方法，该方法为高效液相色谱法，采用C18色谱柱实施分离，并利用紫外检测器进行定量分析，色谱条件为：以乙酸铵溶液为流动相A，以体积百分比为0.2%的冰醋酸的乙腈溶液为流动相B，进行梯度洗脱，其中，乙酸铵溶液的浓度为10g/L，pH=4.8～5.2；流速为0.8～1.2mL/min；检测波长为225～235nm。本发明方法能够有效的分离出桂利嗪的杂质，分离度高，方法简便，易于操作，结果准确可靠，重现性好，灵敏度高。本发明填补了中国药典桂利嗪有关物质检测领域的空白，为提高和更好地控制桂利嗪产品质量提供了可靠保障。

Description

一种桂利嗪有关物质的检测方法
技术领域
本发明涉及一种药物中的杂质检测方法，具体涉及一种桂利嗪有关物质的检测方法。
背景技术
桂利嗪（英文名：Cinnarizine，分子式：C26H28N2 ，分子量：368.52）为白色或类白色结晶或结晶性粉末，无臭，在三氯甲烷中易溶，在沸乙醇中溶解，在水中几乎不溶。
桂利嗪又名脑益嗪、桂益嗪，作用于血管平滑肌而使血管扩张，能显著地改善血循环。而且对各种血管收缩物质(如:5-羟色胺，肾上腺素，增压素等)有拮抗作用，能缓解血管痉挛，同时有预防血管脆化的作用。临床适用于脑血栓形成、脑栓塞、脑动脉硬化、脑出血恢复期，蛛网膜下腔出血恢复期、脑外伤后遗症、内耳眩晕症、冠状动脉硬化及由于末梢循环不良引起的疾病等治疗。近年来有关文献报道，本品可用于慢性荨麻疹，老年性皮肤瘙痒等过敏性皮肤病。主在某些非血管性疾病中亦有应用，如治疗中老年性失眠、皮肤银屑病、慢性结肠炎等。
作为一种药物，除了应当具有一定的疗效外，能否实现精准、便捷的定量分析也是获得广泛推广的技术前提之一。目前，中国药典中并未收载桂利嗪有关物质的检测方法，随着我国对药品质量控制工作要求的提高，建立有关物质的标准和检测方法成为提高和更好地控制桂利嗪质量的迫切要求。
发明内容
本发明的目的就是提供一种桂利嗪有关物质的检测方法，该方法能够有效地分离出桂利嗪的杂质，结果准确可靠，重现性好，且易于操作。
本发明的目的是这样实现的，一种桂利嗪有关物质的检测方法，该方法为高效液相色谱法，采用C18色谱柱实施分离，并利用紫外检测器进行定量分析，色谱条件为：以乙酸铵的水溶液为流动相A，以体积百分含量为0.2%的冰醋酸的乙腈溶液为流动相B，进行梯度洗脱，其中，乙酸铵的浓度为10g/L，pH=4.80~5.20；流速为0.8~1.2mL/min；检测波长为225~235nm。
进一步地，本发明中，流动相A和流动相B按照下表中的梯度程序进行梯度洗脱：
Figure 153109DEST_PATH_IMAGE001
。
优选地，在本发明中，所述乙酸铵溶液的pH=5.0。
优选地，在本发明中，所述流速为1.0ml/min。
优选地，在本发明中，所述检测波长为230nm。
优选地，在本发明中，所述C18色谱柱的规格为：长度100mm，内径4.0mm，填料粒径3μm。
本发明以桂利嗪合成工艺中可能引入或降解生成的杂质的分离度和灵敏度为指标，建立了一种桂利嗪有关物质的高效液相色谱检测方法。
在本发明中，所述的桂利嗪有关物质是指在桂利嗪合成工艺中引入的或降解生成的杂质，包括1-（二苯基甲基）哌嗪（杂质A）、（Z）-1-（二苯基甲基）-4-（3-苯基丙-2-烯基）哌嗪（杂质B）、4-（二苯基甲基）-1,1-双[（E）-3-苯基丙-2-烯基]哌嗪氯化物（杂质C）、1-（二苯基甲基）-4 - [（1RS，3E）-4-苯基-1 - [（E）-2-苯基乙烯基]丁-3-烯基]哌嗪（杂质D）、1,4-二（二苯基甲基）哌嗪（E）、肉桂基哌嗪、二苯溴甲烷。
方法学验证结果表明，本发明方法色谱条件系统稳定，线性好，精密度高，色谱条件灵敏度高，专属性好，测定溶液8h内稳定，耐用性试验结果显示流速、pH、波长的微小变化不影响桂利嗪有关物质的测定。
本发明方法能够有效的分离桂利嗪上述工艺杂质及降解杂质，分离度高，方法简便，易于操作，结果准确可靠，重复性好，灵敏度高。填补了桂利嗪相关物质检测领域的空白，为提高和更好地控制桂利嗪产品质量提供了可靠保障。
附图说明
图1是实施例1系统适用性试验中6次进样所得HPLC检测图谱。
图2是实施例1溶液稳定性试验中混合对照品溶液的HPLC检测图谱。
图3是实施例1溶液稳定性试验中供试品溶液的HPLC检测图谱。
图4是实施例2中混合对照品溶液的HPLC检测图谱。
图5是实施例2中供试品溶液的HPLC检测图谱。
图6是实施例2中对照溶液的HPLC检测图谱。
图7是实施例3中混合对照品溶液的HPLC检测图谱。
图8是实施例3中供试品溶液的HPLC检测图谱。
图9是实施例3中对照溶液的HPLC检测图谱。
图10是实施例4中混合对照品溶液的HPLC检测图谱。
图11是实施例4中供试品溶液的HPLC检测图谱。
图12是实施例4中对照溶液的HPLC检测图谱。
图13是实施例5中混合对照品溶液的HPLC检测图谱。
图14是实施例5中供试品溶液的HPLC检测图谱。
图15是实施例5中对照溶液的HPLC检测图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐述本发明，在以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法，所用试剂未标明来源和规格的均为市售分析纯或色谱纯。
实施例1
仪器：
采用高效液相色谱仪，Waters ，2695-2487；电子天平，SQP；pH计，上海精科PHS-3C。
试剂：
乙腈（色谱纯），安徽时联特种溶剂有限公司；甲醇（色谱纯），安徽时联特种溶剂有限公司；冰醋酸（分析纯），天津市永大化学试剂有限公司；乙酸铵（分析纯），天津市永大化学试剂有限公司。
色谱条件：
色谱柱：Venusil XBP C18 (4.0×100mm)；流速，1.0ml/min；检测波长，230nm；样品浓度，2.5mg/ml；进样量，10μl。
流动相：
A相：10g/L乙酸铵溶液（pH5.0）；B相：0.02%冰醋酸的乙腈溶液。
按下列梯度程序进行洗脱：
Figure 450230DEST_PATH_IMAGE001
。
溶液配制：
各杂质一级储备液的配制：分别取杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、二苯溴甲烷、肉桂基哌嗪对照品各适量，精密称定，分别加甲醇溶解并稀释制成1ml中约含1.25mg相应杂质的杂质储备液。
混合对照品溶液的制备：分别精密量取杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、二苯溴甲烷、肉桂基哌嗪的杂质储备液各50μl及桂利嗪对照品适量，置同一10ml容量瓶中，用甲醇稀释至刻度，制成每1ml中约含2.5mg桂利嗪对照品和6.25μg的各杂质对照品的混合对照溶液。
供试品溶液的制备：取该供试品适量(含桂利嗪约25mg)，精密称定，置于10mL量瓶中，加甲醇溶解稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
对照溶液：精密量取供试品溶液1mL，置100mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀；再从该量瓶中精密量取溶液2.5mL，置于另一10mL量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
系统适用性溶液的制备：取12.5mg桂利嗪及15.0mg盐酸氟桂利嗪溶解于甲醇溶剂中，并用甲醇稀释定容至100.0ml，取稀释液2.5ml，再用甲醇稀释定容至50.0ml。
试验内容：
1、系统适用性试验
取系统适用性溶液连续进样6次，记录桂利嗪和氟桂利嗪峰面积和保留时间，桂利嗪峰与盐酸氟桂利嗪峰分离度大于5，计算峰面积的RSD％和保留时间的RSD％，结果如下表1及附图1。
表1 系统适用性溶液中各物质的峰面积、保留时间、分离度
Figure 247284DEST_PATH_IMAGE002
从图1及上述表中可以看出，连续进样6针，各物质的峰面积与保留时间的RSD值均符合要求，盐酸氟桂利嗪与主峰的分离度均符合规定，适合有关物质的检查，可以有效的对杂质控制，说明本方法的系统适用性良好。
2、线性考察
为准确测定本品各杂质，进行线性考察，即设计各物质在一定范围内峰面积与浓度之间的关系，各线性浓度均从定量限浓度开始试验，具体如下：取桂利嗪对照品适量和各杂质适量，精密称定，分别加甲醇溶解并稀释制成一系列浓度的各对照品溶液，照上述方法进行测定，记录色谱图，以各对照品溶液浓度为横坐标x，峰面积为纵坐标y，做线性回归曲线，结果如表2。试验结果表明，本品与各杂质在浓度范围内，浓度与峰面积均呈良好的线性关系。
表2 各物质标准曲线
Figure 387279DEST_PATH_IMAGE003
Figure 967296DEST_PATH_IMAGE004
Figure 977977DEST_PATH_IMAGE005
。
3、检测及结果
计算线性100％浓度的信噪比，定量限使S/N=10，检测限使S/N=3再计算定量限浓度及检测限浓度，按计算结果分别配制各杂质定量限及检测限浓度，按上述条件进样，记录色谱图，检测限、定量限结果如表3、表4。
表3 桂利嗪有关物质定量限结果
Figure 477091DEST_PATH_IMAGE006
Figure 976818DEST_PATH_IMAGE007
。
表4 桂利嗪有关物质检测限结果
Figure 688422DEST_PATH_IMAGE008
4、重复性试验
平行配制六份供试品溶液和对照溶液，精密量取上述溶液各10μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，试验结果见下表5。
表5 重复性考查测定结果
Figure 84769DEST_PATH_IMAGE009
平行试验6份样品的有关物质测定结果基本一致，6份样品中检测出的未知杂质含量、已知杂质含量的相对标准偏差均小于5.0％。试验结果表明，该方法重复性好。
5、溶液稳定性试验
将供试品溶液、混合对照品溶液、对照溶液在室温下放置，分别于0、2、4、6、8h精密量取10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，试验结果见表6、图2和图3。
表6 稳定性试验结果
Figure 630151DEST_PATH_IMAGE010
由上述试验数据可知，混合溶液、供试品溶液、对照溶液在室温下放置8h，其主峰峰面积的相对标准偏差均小于2 .0％，供试品溶液在室温下放置8h，其各杂质含量和总杂的相对标准偏均差小于5 .0％。试验结果表明，混合溶液和供试品溶液在室温下放置8h稳定。
实施例2
色谱条件：
色谱柱：Venusil XBP C18 (4.0×100mm)；流速，0.8ml/min；检测波长，230nm；样品浓度，2.5mg/ml；进样量，10μl。
其他均同实施例1。
精密量取空白溶剂、混合对照品溶液、供试品溶液和对照溶液各10μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
混合对照品溶液有关物质检测结果见表7，所得HPLC图谱见图4，通过图4可以看出，所有的杂质峰都得到了完全分离，分别分离出保留时间(t)依次为2.619、5.344、10.942、11.932、13.208、14.069、17.953、22.073min的八个杂质峰，特别是与主成分峰(t＝10.942min)相邻的杂质峰杂质B(t＝11.932min)已经完全分开，分离度R大于1 .5，符合有关物质检测方法中关于分离度的要求。
表7 混合对照品溶液有关物质检测结果
Figure 213579DEST_PATH_IMAGE011
。
供试品溶液有关物质检测结果见表8，所得HPLC图谱见图5，通过图5可以看出，所有的杂质峰都得到了完全分离，分别分离出保留时间(t)依次为5.322、10.919、11.903、22.039min的四个杂质峰，特别是与主成分峰(t＝10.919min)相邻的杂质峰杂质B(t＝11.903min)已经完全分开，分离度R大于1 .5，符合中有关物质检测方法中关于分离度的要求。
表8 供试品溶液有关物质检测结果
Figure 994453DEST_PATH_IMAGE012
对照溶液检测结果见表9，所得HPLC图谱见图6，通过图6可以看出，主成份峰(t＝11.231min)。
表9 对照溶液有关物质检测结果
Figure 386251DEST_PATH_IMAGE013
。
实施例3
色谱条件：
色谱柱：Venusil XBP C18 (4.0×100mm)；流速，1.2ml/min；检测波长，230nm；样品浓度，2.5mg/ml；进样量，10μl。
其他均同实施例1。
精密量取空白溶剂、混合对照品溶液、供试品溶液和对照溶液各10μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
混合对照品溶液有关物质检测结果见表10，所得HPLC图谱见图7，通过图7可以看出，所有的杂质峰都得到了完全分离，分别分离出保留时间(t)依次为1.767、3.939、9.318、10.013、11.009、12.270、15.597、19.572min的八个杂质峰，特别是与主成分峰(t＝9.138min)相邻的杂质峰杂质B(t＝10.013min)已经完全分开，分离度R大于1 .5，符合有关物质检测方法中关于分离度的要求。
表10 混合对照品溶液有关物质检测结果
Figure 696010DEST_PATH_IMAGE014
。
供试品溶液有关物质检测结果见表11，所得HPLC图谱见图8，通过图8可以看出，所有的杂质峰都得到了完全分离，分别分离出保留时间(t)依次为3.917、9.118、10.914、19.537min的四个杂质峰，特别是与主成分峰(t＝9.118min)相邻的杂质峰杂质B(t＝10.914min)已经完全分开，分离度R大于1 .5，符合中有关物质检测方法中关于分离度的要求。
表11 供试品溶液有关物质检测结果
Figure 297892DEST_PATH_IMAGE015
。
对照溶液检测结果见表12，所得HPLC图谱见图9，通过图9可以看出，主成份峰(t＝9.335min)。
表12 对照溶液有关物质检测结果
Figure 757824DEST_PATH_IMAGE016
。
由实施例1～3可知，当流速调整±0 .2mL/min时，空白溶剂不干扰各杂质的检测，各物质的分离度符合要求，检测结果不受影响。试验结果表明，本方法在流速0.8mL/min～1.2mL/min范围内，耐用性更加良好。
实施例4
色谱条件：
色谱柱：Venusil XBP C18 (4.0×100mm)；流速，1.0ml/min；检测波长，225nm；样品浓度，2.5mg/ml；进样量，10μl。
其他均同实施例1。
精密量取空白溶剂、混合对照品溶液、供试品溶液和对照溶液各10μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
混合对照品溶液有关物质检测结果见表13，所得HPLC图谱见图10，通过图10可以看出，所有的杂质峰都得到了完全分离，分别分离出保留时间(t)依次为2.073、4.444、9.792、10.715、11.812、12.884、16.464、20.469min的八个杂质峰，特别是与主成分峰(t＝9.792min)相邻的杂质峰杂质B(t＝10.715min)已经完全分开，分离度R大于1 .5，符合有关物质检测方法中关于分离度的要求。
表13 混合对照品溶液有关物质检测结果
Figure 597604DEST_PATH_IMAGE017
。
供试品溶液有关物质检测结果见表14，所得HPLC图谱见图11，通过图11可以看出，所有的杂质峰都得到了完全分离，分别分离出保留时间(t)依次为4.415、9.789、10.691、20.455min的四个杂质峰，特别是与主成分峰(t＝9.789min)相邻的杂质峰杂质B(t＝10.691min)已经完全分开，分离度R大于1 .5，符合中有关物质检测方法中关于分离度的要求。
表14 供试品溶液有关物质检测结果
Figure 609422DEST_PATH_IMAGE018
。
对照溶液检测结果见表15，所得HPLC图谱见图12，通过图12可以看出，主成份峰(t＝10.052min)。
表15 对照溶液有关物质检测结果
Figure 308388DEST_PATH_IMAGE019
。
实施例5
色谱条件：
色谱柱：Venusil XBP C18 (4.0×100mm)；流速，1.0ml/min；检测波长，235nm；样品浓度，2.5mg/ml；进样量，10μl。
其他均同实施例1。
精密量取空白溶剂、混合对照品溶液、供试品溶液和对照溶液各10μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
混合对照品溶液有关物质检测结果见表16，所得HPLC图谱见图13，通过图13可以看出，所有的杂质峰都得到了完全分离，分别分离出保留时间(t)依次为2.079、4.452、9.790、10.707、11.835、12.905、16.441、20.486min的八个杂质峰，特别是与主成分峰(t＝9.790min)相邻的杂质峰杂质B(t＝10.707min)已经完全分开，分离度R大于1 .5，符合有关物质检测方法中关于分离度的要求。
表16 混合对照品溶液有关物质检测结果
Figure 696644DEST_PATH_IMAGE020
。
供试品溶液有关物质检测结果见表17，所得HPLC图谱见图14，通过图14可以看出，所有的杂质峰都得到了完全分离，分别分离出保留时间(t)依次为4.447、9.787、10.710、20.491min的四个杂质峰，特别是与主成分峰(t＝9.787min)相邻的杂质峰杂质B(t＝10.710min)已经完全分开，分离度R大于1.5，符合中有关物质检测方法中关于分离度的要求。
表17 供试品溶液有关物质检测结果
Figure 390930DEST_PATH_IMAGE021
。
对照溶液检测结果见表18，所得HPLC图谱见图15，通过图15可以看出，主成份峰(t＝10.045min)。
表18 对照溶液有关物质检测结果
Figure 324382DEST_PATH_IMAGE022
。
由实施例1、4和5可知，检测波长变化±5nm时，空白溶剂不干扰各杂质的检测，且各物质的分离度符合要求。此外，检测波长变化±5nm范围内，已知杂质、最大未知单杂和总杂的变化不大。试验结果表明，检测波长变化±5nm范围内，该条件耐用性良好。
实施例6
流动相A pH变化±0.2，即：流动相A乙酸铵pH=4.8或流动相A乙酸铵pH=5.2
色谱条件：
色谱柱：Venusil XBP C18 (4.0×100mm)；流速，1.0ml/min；检测波长，235nm；样品浓度，2.5mg/ml；进样量，10μl。
其他均同实施例1，进一步考查色谱条件的耐用性。
结果表明，流动相A的pH比例变化±0.2时，空白溶剂不干扰各杂质的检测，且各物质的分离度符合要求，此外，已知杂质、其最大未知单杂和总杂的变化不大，表明该条件耐用性良好。

Claims (5)

1.一种桂利嗪有关物质的检测方法，其特征在于，该方法为高效液相色谱法，采用C18色谱柱实施分离，并利用紫外检测器进行定量分析，色谱条件为：以乙酸铵的水溶液为流动相A，以体积百分含量为0.2%的冰醋酸的乙腈溶液为流动相B，进行梯度洗脱，其中，乙酸铵的水溶液的浓度为10g/L，pH=4.8～5.2；流速为0.8～1.2mL/min；检测波长为225～235nm，所述流动相A和流动相B按照如下梯度程序进行梯度洗脱：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
2.根据权利要求1所述的桂利嗪有关物质的检测方法，其特征在于，所述乙酸铵溶液的pH=5.0。
3.根据权利要求1所述的桂利嗪有关物质的检测方法，其特征在于，所述检测波长为230nm。
4.根据权利要求1所述的桂利嗪有关物质的检测方法，其特征在于，所述流速为1.0mL/min。
5.根据权利要求1所述的桂利嗪有关物质的检测方法，其特征在于，所述C18色谱柱的规格为：长度100mm，内径4.0 mm，填料粒径3μm。
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