CN103254152A - 一种合成桂利嗪的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种合成桂利嗪的新方法，该方法分四步，通过GC和TLC监控反应的进程，使桂利嗪得率大大提高，达85％以上，同时每一步的反应产物的纯度也较高。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备方法领域，具体涉及一种合成桂利嗪的新方法。
背景技术
桂利嗪为钙通道拮抗剂，阻止钙离子进入血管平滑肌细胞内，可扩张血管，能显著地改善循环。而且对各种血管收缩物质有拮抗作用，能缓解血管痉挛，同时有预防血管脆化的作用。临床上桂利嗪主要用于治疗脑血管障碍及周围血管病如脑栓塞、脑血栓形成、脑动脉硬化、高血压所致的脑循环不全、脑出血与蛛网膜下腔出血恢复期、脑外伤后遗症。对脑循环障碍所致的精神神经病变及冠状动脉硬化症等也有效。亦可用于治疗内耳眩晕症及其他迷路紊乱而引起的恶心、呕吐及运动病。
据文献报导，合成桂利嗪的起始原料均为无水哌嗪，各方法差异较小。文献1(陈夏英，《脑益嗪的合成》，医药工业，1982(10)：4-5)公开了一种桂利嗪的合成方法。其先将六水哌嗪脱水生成无水哌嗪后，与二苯溴甲烷反应，得到二苯甲基哌嗪，二苯甲基哌嗪与肉桂基氯进行缩合反应，得到桂利嗪。该方法收率较低，仅有48.2％(以二苯甲烷计)。二苯溴甲烷的制备方法，文献1采用了二苯甲烷在光照下与溴反应的方法，肉桂基氯的合成采用了苯乙烯和甲醛反应而获得。该工艺所用苯乙烯虽然较廉价，但是由于其自身容易发生聚合，因此对于药物合成来说，很难达道原料需要将稳定的要求，因此工业上难于应用。具体合成路线如下：
文献2(姚凤鸣，刘素梅，《脑益嗪合成方法的改进》，医药工业，1984(4)：41-42)，首先利用二氯亚砜对肉桂醇进行氯代得到肉桂基氯，收率约77.3％，然后利用盐酸对二苯甲醇进行氯代获得二苯氯甲烷，收率约83.6％，其余实验步骤与文献一基本一致，最后一步收率约55.3％，总收率约35.8％，因此整个收率较文献1低了许多，但是其避免了使用毒性较大的氯气，但是工艺成本较高。工艺合成路线如下：
文献3(陈旭峰，《桂利嗪合成工艺》，科技信息，2010(2)：145-146)公开了另一种合成路线，首先哌嗪与肉桂基氯反应，得到肉桂基哌嗪，肉桂基哌嗪在与二苯氯甲烷反应，得到桂利嗪。二苯氯甲烷的制备方法，文献3采用了盐酸和二苯甲醇加热氯代的方法。肉桂基氯的合成从肉桂醇通过收率58.9％。由于二苯氯甲烷和肉桂基哌嗪反应较缓慢，因此很难运用工业化生产之中。工艺合成路线如下：
文献4(王国喜，彭聪虎，李淑君，杜慧，《钙拮抗剂桂利嗪的合成》，中国医药工业杂志，2001，32(1)：3-4)，利用三聚甲醛代替甲醛溶液，使反式肉桂基氯收率提高；同时用二苯甲烷直接进行溴化制得高收率的二苯溴甲烷。然后先将哌嗪与肉桂基氯反应生成肉桂基哌嗪，接着肉桂基哌嗪在与二苯溴甲烷合成桂利嗪，在反应中使用了PEG400为相转移催化剂，有效的将收率提高到76.3％。但是也存在应用于实际生产较困难的缺点。工艺合成路线如下：
文献5(JP50036477A)公开了通过一步缩合反合成桂利嗪的方法，工艺路线如下：
文献6(CH605873A5)公开了另一种合成桂利嗪的方法，工艺路线如下：
以上两种方法合成桂利嗪的从步骤上看比较简短，同时收率也较高，但是副产物较多，不利于纯化，因此难于适合工业化大生产。
针对以上缺点和问题，目前我们需要开发一种收率高、成本低且能应用于工业生产的新方法。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的是提供一种合成桂利嗪的新方法，该方法通过GC和HPLC监控反应的进程，使桂利嗪收率大大提高，同时每一步的反应产物的纯度也较高而且可控。
本发明合成桂利嗪的反应路线如下：
具体的，本发明的技术方案为一种合成桂利嗪的新方法，包括下述步骤：
(1)苯和苄氯在氯化锌溶液中反应生成二苯甲烷；
(2)二苯甲烷和氯气在偶氮二异丁腈的催化加热条件下反应生成二苯氯甲烷；
(3)无水哌嗪、正己烷和二苯氯甲烷在微量水存在下反应生成二苯甲基哌嗪；
(4)肉桂醇、浓盐酸在二氯甲烷中反应生成肉桂基氯；
(5)二苯甲基哌嗪、正己烷、无水碳酸钠和偏重亚硫酸钠、肉桂基氯反应生成桂利嗪。更具体的，本发明的技术方案为一种合成桂利嗪的新方法，包括下述步骤：
1)在反应器中加入氯化锌溶液和苯，搅拌升温至有苯回流，开始滴加氯化苄，滴完后反应4h，静置，弃去下层氯化锌溶液，上层加入水，搅拌，静置分层，收集有机相，旋蒸干得到二苯甲烷；
2)在反应器中加入二苯甲烷、偶氮二异丁腈，加热搅拌升温至100℃，开日光灯照射，通氯气，GC监测反应完成后，冷却降温至室温，然后加入0.24ml的饱和Na2CO3溶液，搅拌，静置分液，有机相旋干得二苯氯甲烷；
3)在反应器中依次加入无水哌嗪、正己烷、水，搅拌并升温至95℃，回流至哌嗪全部溶解；后滴加二苯氯甲烷，滴加完成，保温回流反应8h。反应完毕后降温至80-85℃，加入碱液搅拌，静置，分液，有机相用0.3-1倍量65-70℃的热水洗3次，收集上层有机相，再次加入1-3倍量的水，用盐酸调pH至1，静置分层，弃去正己烷，水层再次加入1倍量的正己烷洗涤，弃去正己烷层，收集水层，转移至三口烧瓶之中，然后再次用碱液调节pH至2，形成大量白色固体产物，抽滤、烘干得二苯甲基哌嗪；
4)在反应器中加入肉桂醇、二氯甲烷，搅拌并用冰水浴降温至5-10℃，保温滴加36％盐酸，滴加完毕后撤去冰水浴，升温至室温反应4h。分液弃去水层，滴加饱和碳酸氢钠溶液，洗涤二氯甲烷层，然后水洗二氯甲烷层2次，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，加活性炭脱色半小时，旋蒸得肉桂基氯产品。
5)在反应器中加入二苯甲基哌嗪、正己烷，搅拌并升温至70℃，回流反应1.5h，加无水碳酸钠和偏重亚硫酸钠，搅拌后加入肉桂基氯，加热至70-75℃，保温反应4h。HPLC监控反应完成后，抽滤，用0.5-1倍量的正己烷洗涤反应瓶，搅拌后抽滤，收集全部滤液，结晶，冷却至0-5℃并搅拌1h，抽滤、烘干得桂利嗪。
本发明提供的制备方法中，步骤1)所述的氯化锌溶液浓度为10-15mol/L，所述氯化锌溶液、苯和氯化苄的用量比(重量比)为10∶2∶3～10∶10∶5，优选为10∶3∶4。
步骤2)所述的二苯甲烷、偶氮二异丁腈的用量比(重量比)为500∶0.005-500∶0.05，优选500∶0.01。
步骤3)所述的无水哌嗪与正已烷的用量比(质量比)为1∶2～1∶5，优选为1∶2；无水哌嗪与二苯氯甲烷的用量比(质量比)为1∶1～1∶2，优选为1∶2。所述pH1为0-1，pH2为2.5-4.5，优选pH1为0.3-0.7，pH2为3-4。
步骤4)所述的肉桂醇、盐酸、二氯甲烷的用量比(重量比)为1∶7.4∶3.25。
步骤5)所述二苯甲基哌嗪与肉桂基氯的用量比(重量比)为2∶1～1∶1，优选为2∶1.4；无水碳酸钠与偏重亚硫酸钠的用量比(重量比)为100∶1-150∶1，优选为150∶1。
本方法用GC和HPLC控制反应进程，制备的桂利嗪收率在85％以上，纯度也达到99％以上；同时本方法制得的二苯氯甲烷的收率也有提高，达到96％以上。
检测方法：
(1)二苯甲烷、二苯氯甲烷、肉桂基氯的检测
GC条件：
柱：安捷伦DB-wax30.0m长×0.32mm内径和薄膜厚度0.25μm；进样器温度：20°℃；检测器温度：250℃；柱流量：2.0ml/min；柱箱：60℃40℃/min升温至220℃；溶剂：CH2C12；进样量：1μl
(2)二苯甲基哌嗪、桂利嗪的检测
HPLC条件：柱：依利特C18(HyPersil ODSZ)250mm长×4.5mm内径和5μm粒径；柱温：40℃；流动相：A乙酸铵10.8g溶于1000ml水中，B乙腈加冰醋酸调节pH值至3.4；流速：1.5mL/min；流动；检测器：250nm；进样量：20μl；
具体实施方式
实施例1
在250ml三口瓶中加入11mol/L氯化锌溶液(15ml，0.165mol)、苯(30ml，0.155mol)搅拌升温至有苯回流，开始滴加氯化苄9.0g，滴完后反应4h，静置，分出下层氯化锌溶液，上层加水180ml，搅拌5min，静置10min，收集有机相，旋蒸干得到二苯甲烷产物26.0g，产率96％，GC纯度98％。
实施例2
在250ml三口瓶中加入11mol/L氯化铁溶液(15ml，0.165mol)、苯(30ml，0.155mol)，搅拌升温至有苯回流，开始滴加氯化苄9.0g，滴完后反应4h，静置，分出下层氯化锌溶液，上层加水180ml，搅拌5min，静置10min，收集有机相，旋蒸干得到二苯甲烷产物9.5g，产率35％，GC纯度96％。
实施例3
在250ml三口瓶中加入11mol/L氯化铝溶液(15ml，0.165mol)、苯(30ml，0.155mol)，搅拌升温至有苯回流，开始滴加氯化苄9.0g，滴完后反应4h，静置，分出下层氯化锌溶液，上层加水180ml，搅拌5min，静置10min，收集有机相，旋蒸干得到二苯甲烷产物20.6g，产率76％，GC纯度96％。
实施例4
在250ml三口瓶中加入11mol/L氯化锌溶液(15ml，0.165mol)、苯(56ml，0.288mol)，搅拌升温至有苯回流，开始滴加氯化苄11.2g，滴完后反应4h，静置，分出下层氯化锌溶液，上层加水180ml，搅拌5min，静置10min，收集有机相，旋蒸干得到二苯甲烷产物25.6g，产率95％，GC纯度98％。
实施例5
在250ml三口瓶中加入11mol/L氯化锌溶液(15ml，0.165mol)、苯(11ml，0.058mol)， 搅拌升温至有苯回流，开始滴加氯化苄6.7g，滴完后反应4h，静置，分出下层氯化锌溶液，上层加水180ml，搅拌5min，静置10min，收集有机相，旋蒸干得到二苯甲烷产物23.0g，产率85％，GC纯度98％。
实施例6
在250ml三口瓶中加入11mol/L氯化锌溶液(15ml，0.165mol)、苯(16.7ml，0.09mol)，搅拌升温至有苯回流，开始滴加氯化苄9.0g，滴完后反应4h，静置，分出下层氯化锌溶液，上层加水180ml，搅拌5min，静置10min，收集有机相，旋蒸干得到二苯甲烷产物26.4g，产率98％，GC纯度98％。
实施例7
在250ml三口瓶中加入11mol/L氯化锌溶液(15ml，0.165mol)、苯(7.8ml，0.04mol)，搅拌升温至有苯回流，开始滴加氯化苄6.7g，滴完后反应4h，静置，分出下层氯化锌溶液，上层加水180ml，搅拌5min，静置10min，收集有机相，旋蒸干得到二苯甲烷产物12.5g，产率46％，GC纯度98％。
实施例8
在250ml三口瓶中加入11mol/L氯化锌溶液(15ml，0.165mol)、苯(58ml，0.3mol)，搅拌升温至有苯回流，开始滴加氯化苄12.0g，滴完后反应4h，静置，分出下层氯化锌溶液，上层加水180ml，搅拌5min，静置10min，收集有机相，旋蒸干得到二苯甲烷产物25.4g，产率94％，GC纯度98％。
实施例9
在500ml三口烧瓶之中，加入二苯甲烷500g，加入偶氮二异丁腈0.01g，加热搅拌升温至100℃，开日光灯照射，开始通氯气，9h后GC监测反应完成后，冷却降温至室温，然后加入饱和Na2CO3溶液0.24ml，搅拌15min，静置分液，有机相旋干得二苯氯甲烷产物590g，产率98％，GC纯度97％。
实施例10
在500ml三口烧瓶之中，加入二苯甲烷500g，加入偶氮二异丁腈0.05g，加热搅拌升温至100℃，开日光灯照射，开始通氯气，9h后GC监测反应完成后，冷却降温至室温，然后加入饱和Na2CO3溶液0.24ml，搅拌15min，静置分液，有机相旋干得二苯氯甲烷产物582g，产率96％，GC纯度97％。
实施例11
在500ml三口烧瓶之中，加入二苯甲烷500g，加入偶氮二异丁腈0.005g，加热搅拌升温至100℃，开日光灯照射，开始通氯气，9h后GC监测反应完成后，冷却降温至室温，然后加入饱和Na2CO3溶液0.24ml，搅拌15min，静置分液，有机相旋干得二苯氯甲烷产物580g，产率96％，GC纯度97％。
实施例12
在500ml三口烧瓶之中，加入二苯甲烷500g，加热搅拌升温至100℃，开日光灯照射，开始通氯气，18h后GC监测反应完成后，冷却降温至室温，然后加入饱和Na2CO3溶液0.24ml，搅拌15min，静置分液，有机相旋干得二苯氯甲烷产物580g，产率96％，GC纯度97％。
实施例13
在500ml三口瓶中，依次加入无水哌嗪50g、正己烷150ml、水5g，搅拌并升温至95℃，回流至哌嗪全部溶解；后滴加二苯氯甲烷60g，滴加完成，保温回流反应8h。反应完毕后降温至80-85℃，加入碱液搅拌，静置，分液，有机相用65-70℃热水洗3次，每次50ml，收集上层有机相至250ml三口烧瓶中，再次加入125ml水，用盐酸调pH至0-1，静置分层，弃去正己烷，水层再次加入150ml正己烷洗涤，弃去正己烷层，收集水层，转移至三口烧瓶之中，然后再次用盐酸调节pH至3.0。形成大量白色固体产物，抽滤、烘干得二苯甲基哌嗪产品70g，产率92.5％，HPLC纯度99％。
实施例14
在500ml三口瓶中，依次加入无水哌嗪50g、正己烷150ml、水25g，搅拌并升温至95℃，回流至哌嗪全部溶解；后滴加二苯氯甲烷60g，滴加完成，保温回流反应8h。反应完毕后降温至80-85℃，加入碱液搅拌，静置，分液，有机相用65-70℃热水洗3次，每次50ml，收集上层有机相至250ml三口烧瓶中，再次加入125ml水，用盐酸调pH至0-1，静置分层，弃去正己烷，水层再次加入150ml正己烷洗涤，弃去正己烷层，收集水层，转移至三口烧瓶之中，然后再次用盐酸调节pH至2.5，形成大量白色固体产物，抽滤、烘干得二苯甲基哌嗪产品68g，产率90％，HPLC纯度99％。
实施例15
在500ml三口瓶中，依次加入无水哌嗪60g、正己烷150ml、水5g，搅拌并升温至95℃，回流至哌嗪全部溶解；后滴加二苯氯甲烷60g，滴加完成，保温回流反应8h。反应完毕后降温至80-85℃，加入碱液搅拌，静置，分液，有机相用65-70℃热水洗3次，每次50ml，收集上层有机相至250ml三口烧瓶中，再次加入125ml水，用盐酸调pH至0-1，静置分层，弃去正己烷，水层再次加入150ml正己烷洗涤，弃去正己烷层，收集水层，转移至三口烧瓶之中，然后再次用盐酸调节pH至3.0。形成大量白色固体产物，抽滤、烘干得二苯甲基哌嗪产品68g，产率90％，HPLC纯度99％。
实施例16
在500ml三口瓶中，依次加入无水哌嗪50g、正己烷150ml、水5g，搅拌并升温至95℃，回流至哌嗪全部溶解；后滴加二苯氯甲烷60g，滴加完成，保温回流反应8h。反应完毕后降温至80-85℃，加入碱液搅拌，静置，分液，有机相用65-70℃热水洗3次，每次50ml，收集上层有机相至250ml三口烧瓶中，再次加入125ml水，用盐酸调pH至0-1，静置分层，弃去正己烷，水层再次加入150ml正己烷洗涤，弃去正己烷层，收集水层，转移至三口烧瓶之中，然后再次用盐酸调节pH至3.5。形成大量白色固体产物，抽滤、烘干得二苯甲基哌嗪产品66g，产率88％，HPLC纯度99％。
实施例17
在500ml三口瓶中，依次加入无水哌嗪50g、正己烷150ml、水5g，搅拌并升温至95℃，回流至哌嗪全部溶解；后滴加二苯氯甲烷30g，滴加完成，保温回流反应8h。反应完毕后降温至80-85℃，加入碱液搅拌，静置，分液，有机相用65-70℃热水洗3次，每次50ml，收集上层有机相至250ml三口烧瓶中，再次加入125ml水，用盐酸调pH至0-1，静置分层，弃 去正己烷，水层再次加入150ml正己烷洗涤，弃去正己烷层，收集水层，转移至三口烧瓶之中，然后再次用盐酸调节pH至3.0。形成大量白色固体产物，抽滤、烘干得二苯甲基哌嗪产品68g，产率90％，HPLC纯度99％。
实施例18
在500ml三口瓶中，依次加入无水哌嗪50g、正己烷150ml、水5g，搅拌并升温至95℃，回流至哌嗪全部溶解；后滴加二苯氯甲烷60g，滴加完成，保温回流反应8h。反应完毕后降温至80-85℃，加入碱液搅拌，静置，分液，有机相用65-70℃热水洗3次，每次50ml，收集上层有机相至250ml三口烧瓶中，再次加入125ml水，用盐酸调pH至0-1，静置分层，弃去正己烷，水层再次加入150ml正己烷洗涤，弃去正己烷层，收集水层，转移至三口烧瓶之中，然后再次用盐酸调节pH至4.5。形成大量白色固体产物，抽滤、烘干得二苯甲基哌嗪产品66g，产率89％，HPLC纯度99％。
实施例19
在500ml三口瓶中加入二苯甲基哌嗪30g，正己烷150ml，搅拌并升温至70℃，回流反应1.5h，加无水碳酸钠30g和偏重亚硫酸钠0.3g，搅拌15min后加入肉桂基氯15g，加热至70-75℃，保温反应4h。TLC监控反应完成后，抽滤，用75ml正己烷洗涤反应瓶，搅拌后抽滤，收集全部滤液，结晶，冷却至5℃并搅拌1h，抽滤、烘干得桂利嗪粗品38g，产率85％，HPLC纯度99％。
实施例20
在500ml三口瓶中加入二苯甲基哌嗪30g，正己烷240ml，搅拌并升温至70℃，回流反应1.5h，加无水碳酸钠45g和偏重亚硫酸钠1.5g，搅拌15min后加入肉桂基氯30g，加热至70-75℃，保温反应4h。TLC监控反应完成后，抽滤，用75ml正己烷洗涤反应瓶，搅拌后抽滤，收集全部滤液，结晶，冷却至5℃并搅拌1h，抽滤、烘干得桂利嗪粗品39g，产率86％，HPLC纯度99％。
实施例21
在500ml三口瓶中加入二苯甲基哌嗪30g，正己烷150ml，搅拌并升温至70℃，回流反应1.5h，加无水碳酸钠42g和偏重亚硫酸钠0.3g，搅拌15min后加入肉桂基氯21g，加热至70-75℃，保温反应4h。TLC监控反应完成后，抽滤，用75ml正己烷洗涤反应瓶，搅拌后抽滤，收集全部滤液，结晶，冷却至5℃并搅拌1h，抽滤、烘干得桂利嗪粗品41g，产率91％，HPLC纯度99％。
实施例22
在500ml三口瓶中加入二苯甲基哌嗪30g，正己烷150ml，搅拌并升温至70℃，回流反应1.5h，加无水碳酸钾42g和偏重亚硫酸钠0.3g，搅拌15min后加入肉桂基氯21g，加热至70-75℃，保温反应4h。TLC监控反应完成后，抽滤，用75ml正己烷洗涤反应瓶，搅拌后抽滤，收集全部滤液，结晶，冷却至5℃并搅拌1h，抽滤、烘干得桂利嗪粗品40g，产率90％，HPLC纯度99％。
实施例23
在500ml三口瓶中加入二苯甲基哌嗪30g，正己烷150ml，搅拌并升温至70℃，回流反应1.5h，加无水碳酸氢钠42g和偏重亚硫酸钠0.3g，搅拌15min后加入肉桂基氯21g，加热至70-75℃，保温反应4h。TLC监控反应完成后，抽滤，用75ml正己烷洗涤反应瓶，搅拌后抽滤，收集全部滤液，结晶，冷却至5℃并搅拌1h，抽滤、烘干得桂利嗪粗品30g，产率66％，HPLC纯度99％。
实施例24
在500ml三口瓶中加入二苯甲基哌嗪30g，正己烷150ml，搅拌并升温至70℃，回流反应1.5h，加无水碳酸钠42g，搅拌15min后加入肉桂基氯21g，加热至70-75℃，保温反应4h。TLC监控反应完成后，抽滤，用75ml正己烷洗涤反应瓶，搅拌后抽滤，收集全部滤液，结晶，冷却至5℃并搅拌1h，抽滤、烘干得桂利嗪粗品40g，产率90％，HPLC纯度98％。
实施例25
在反应器中加入11mol/L氯化锌溶液(300ml，31mol)、苯(334ml，1.8mol)，搅拌升温至有苯回流，开始滴加氯化苄180g，滴完后反应4h，静置，分出下层氯化锌溶液，上层加水3.6L，搅拌6min，静置10min，收集有机相，旋蒸干得到二苯甲烷产物；往制备的二苯甲烷中加入偶氮二异丁腈0.015g，加热搅拌升温至100℃，开日光灯照射，开始通氯气，GC监测反应完成后，冷却降温至室温，然后加入饱和Na2CO3溶液2.4L洗涤，搅拌15min，静置分层，有机相旋干得二苯氯甲烷；依次加入无水哌嗪(500g，6mol)、正己烷1500ml、水50g，搅拌并升温至95℃，回流至哌嗪全部溶解；后滴上述制备的二苯氯甲烷，滴加完成，保温回流反应8h。反应完毕后降温至80-85℃，加入碱液搅拌，静置，分液，有机相用65-70℃热水洗3次，每次500ml，收集上层有机相，再次加入1250ml水，用盐酸调pH至0-1，静置分层，弃去正己烷，水层再次加入1500ml正己烷洗涤，弃去正己烷层，收集有机相，转移至三口烧瓶之中，然后再次用盐酸调节pH至3.0。形成大量白色固体产物，抽滤、烘干得二苯甲基哌嗪；将制备的二苯甲基哌嗪，正己烷3750ml，搅拌并升温至70℃，回流反应1.5h，加无水碳酸钠105g和偏重亚硫酸钠7.5g，搅拌15min后加入肉桂基氯(525g，3.4mol)，加热至70-75℃，保温反应4h。TLC监控反应完成后，抽滤，用750ml正己烷洗涤反应瓶，搅拌后抽滤，收集全部滤液，结晶，冷却至0-5℃并搅拌1h，抽滤、烘干得桂利嗪粗品902g，产率85.8％(以二苯甲烷计)，HPLC纯度99％。
实施例26
实验A参照文献1(陈夏英，《脑益嗪的合成》，医药工业，1982(10)：4-5)的方法进行操作。
将六水哌嗪2200g和甲苯450ml用Dean-Stark分水器加热回流至水脱净得无水哌嗪；另外取二苯甲烷480g，在光照条件下加热滴加溴素480g，滴完后于130℃保温1小时得二苯溴甲烷；再将制得的二苯溴甲烷滴加至无水哌嗪甲苯液里，于80～90℃搅拌3小时，后用水洗涤反应液，并用10％稀盐酸萃取，酸层碱化析出沉淀，过滤烘干得二苯甲基哌嗪，再将二苯甲基哌嗪加入95％乙醇溶解，加入碳酸钠，并与通过盐酸、甲醛和苯乙烯制备所得的肉桂基氯反应，得到最终产物桂利嗪515g，HPLC测纯度。
实验B参照实施例25进行操作得桂利嗪902g，HPLC测纯度。结果如下表：
| 实验编号 | 桂利嗪收率(以二苯甲烷计，％) | 桂利嗪纯度 |
| 实验A | 48.2 | 97.2 |
| 实验B | 85.8 | 99 |
结论：从以上表格可以看出，实验B的桂利嗪收率远远高于实验A桂利嗪的收率，且实验B桂利嗪的纯度也高于实验A桂利嗪的纯度；实验A为对比实施例，实验B为本发明所述方法，因此本发明所述方法优于对比实施例的方法，大大提高了桂利嗪的收率和纯度。
Claims (9)
1.一种合成桂利嗪的方法，包括下述步骤：
(1)在反应器中加入氯化锌溶液和苯，升温至有苯回流时滴加氯化苄，待反应完毕，弃去下层氯化锌溶液，上层加水搅拌，静置分层，收集有机相，旋蒸干得到二苯甲烷；
(2)在反应器中加入步骤(1)所述的二苯甲烷和偶氮二异丁腈，加热搅拌升温至100℃，在日光灯下通氯气，反应完成后，加入饱和Na2CO3溶液洗涤，搅拌，静置分层，有机相旋干得二苯氯甲烷；
(3)在反应器中加入无水哌嗪、正己烷，搅拌并升温待哌嗪溶解，滴加步骤(2)所述的二苯氯甲烷，反应完毕后加入碱液搅拌，静置分层，收集有机相，加入水，用浓盐酸调pH1至酸性，静置分层，水层再次加入正己烷洗涤，弃去正己烷层，收集有机相，再次用盐酸调节pH2至酸性，得白色固体产物，抽滤，烘干得二苯甲基哌嗪；
(4)在反应器中加入步骤(3)所述的二苯甲基哌嗪和正己烷，搅拌并升温，回流反应1-2h，加无水碳酸钠、偏重亚硫酸钠和肉桂基氯，反应完成后，抽滤，用1-2倍量的正己烷洗涤，收集全部滤液，结晶，得桂利嗪。
2.根据权利要求1所述的合成桂利嗪的方法，其特征在于：步骤(1)所述的氯化锌溶液、苯和氯化苄的用量比(重量比)为10∶2∶3～10∶10∶5。
3.根据权利要求2所述的合成桂利嗪的方法，其特征在于：步骤(1)所述的氯化锌溶液、苯和氯化苄的用量比(重量比)为10∶3∶4。
4.根据权利要求1所述的合成桂利嗪的方法，其特征在于：步骤(2)所述的二苯甲烷与偶氮二异丁腈的用量比(重量比)为500∶0.005-500∶0.05。
5.根据权利要求4所述的合成桂利嗪的方法，其特征在于：步骤(2)所述的二苯甲烷与偶氮二异丁腈的用量比(重量比)为500∶0.01。
6.根据权利要求1所述的合成桂利嗪的方法，其特征在于：步骤(3)所述的无水哌嗪和二苯氯甲烷的用量比(重量比)为1∶1～1∶2；所述pH1为0-1，pH2为2.5-4.5。
7.根据权利要求6所述的合成桂利嗪的方法，其特征在于：步骤(3)所述的无水哌嗪和二苯氯甲烷的用量比(重量比)为1∶2；所述pH1为0.3-0.7，pH2为3-4。
8.根据权利要求1所述的合成桂利嗪的方法，其特征在于：步骤(4)所述二苯甲基哌嗪和肉桂基氯的用量比(重量比)为2∶1～1∶1；所述无无水碳酸钠与偏重亚硫酸钠的用量比(重量比)为100∶1-150∶1。
9.根据权利要求8所述的合成桂利嗪的方法，其特征在于：步骤(4)所述二苯甲基哌嗪和肉桂基氯的用量比(重量比)为2∶1.4；所述无无水碳酸钠与偏重亚硫酸钠的用量比(重量比)为150∶1。
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