CN104892510A - 一种异紫堇碱的制备方法 - Google Patents

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柳军玺
邸多隆
钟梅
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Abstract

本发明公开了一种异紫堇碱的制备方法，该方法以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛（异香草醛）和3，4-二甲氧基苯乙胺为起始原料，通过12步化学反应合成，其中通过关键的Bischer-Napieralski反应、手性催化剂作用下的不对称氢化还原和过渡金属作用下的双苯环的偶联反应等关键化学反应，最终建立了目标化合物异紫堇碱的有机全合成路线，为基于异紫堇碱的抗癌药物开发提供原料来源。

Description

一种异紫堇碱的制备方法
技术领域
本发明涉及一种异紫堇碱的制备方法，属于有机合成领域。
背景技术
异紫堇碱（isocorydine，音译名异可利定，又名异紫堇啡碱，在本发明中统一命名为异紫堇碱，化学结构见下式）是从秃疮花或紫金龙等罂粟科植物中提取分离得到的一种阿朴菲类生物碱，具有较好的药理学活性：如抗心律失常、舒张血管、抗缺氧作用、抗癌活性等。2010年，国家药监局批准异紫堇碱盐酸盐（盐酸异可利定片）作为处方药（批准文号：国药准字H53021977）用于胃、肠、胆、胰、子宫、血管痉挛所致的疼痛，属解痉镇痛药。
2012年，Sun等人用罂粟科植物提取纯化的异紫堇碱处理人的肝癌细胞，发现该化合物不仅可以通过诱导G2/M期细胞周期阻滞和细胞凋亡产生抑制效应，而且还可以减少CD133+标记的肝癌干细胞，从而表明异紫堇碱是一种很有潜力的治疗肝癌的化疗药物（Sun, et al，Isocorydine inhibits cell proliferation in hepatocellular carcinoma cell lines by inducing G2/M cell cycle arrest and apoptosis. PLoS ONE, 2012, 7, e36808）。
侧群细胞含量高的癌细胞组织更容易将多柔比星(常规临床抗肝癌药物)泵出胞外。Lu等人发现ICD可通过优先杀灭侧群细胞，显著降低肝癌细胞系侧群细胞比例，进而增加癌细胞对多柔比星的敏感度，逆转癌细胞的多药耐药性；体内实验研究发现ICD可选择性的减少由侧群细胞诱发肿瘤的体积和重量。在早期的治疗中，异紫堇碱可阻滞侧群细胞周期于G2/M期，抑制其生长，然后诱导细胞凋亡；另外，异紫堇碱可显著提升侧群细胞程序性细胞死亡因子4(PDCD4)的表达水平，进而逆转癌细胞的多药耐药性。综上，异紫堇碱可以靶向作用于肝癌细胞总SP，并且可通过降低肝癌细胞系侧群细胞比例和显著提升侧群PDCD4的表达水来平逆转癌细胞的多药耐药性。（Lu，et al，Isocorydine Targets the Drug-Resistant Cellular Side Population through PDCD4-Related Apoptosis in Hepatocellular Carcinoma, Mol Med, 2012, 18: 1136-1146）。
异紫堇碱的提取一般以秃疮花、紫金龙、洋玉兰等含量相对较高的植物为原料，主要采用硅胶柱层析法提取、分离，消耗大量时间及劳动力，同时造成大量溶剂的浪费，在提取分离过程中，使用的很多有毒溶剂如氯仿、四氢呋喃和苯等对人体和环境造成危害，导致生产成本高，效率低，耗时长。
发明内容
本发明的目的在于提供一种异紫堇碱的有机化学全合成制备方法。
本发明以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛（异香草醛）和3，4-二甲氧基苯乙胺为起始原料，通过12步化学反应合成，其中通过关键的Bischer-Napieralski反应、手性催化剂作用下的不对称氢化还原和过渡金属作用下的双苯环的偶联反应等关键化学反应，最终建立了目标化合物异紫堇碱的有机全合成路线。
本发明的化学合成路线如下：
各步骤反应条件：（A）溴素，醋酸，搅拌；（B）苄基溴，碳酸钾，二甲基甲酰胺（DMF），搅拌；（C）硼氢化钠，甲醇；（D）X为氯或溴，氯化亚砜（SOCl2）或三溴化磷（PBr3），二氯甲烷（CH2Cl2）或氯仿（CHCl3）；（E）氰化钾，DMF，水；（F）氢氧化钠，1,4-二氧六环，甲醇，水，回流；（G）150℃-180℃，氮气；（H）三氯氧磷，乙腈，氮气；（I）钌催化剂(II) （CAS号: 192139-92-7），甲酸：三乙胺 = 3:1，氮气；（J）甲醛，硼氢化钠，甲醇；（K）醋酸钯，碳酸钾，三苯基膦，N,N-二甲基乙酰胺；（L）钯碳催化剂，甲醇
具体步骤：
A）2-溴-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛（2）的制备
将异香草醛、乙酸钠和铁粉溶于冰醋酸中室温搅拌30 min-1 h后加入溶有溴素的冰醋酸，室温搅拌直至反应完全（TLC检测，石油醚：丙酮 = 4：1，v/v），然后加入冰水，搅拌1h，过滤，用无水乙醇进行重结晶；所述异香草醛、乙酸钠、铁粉和溴素的摩尔比为：10～11:20～22:1:10～12；
B）2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛（3）的制备
取步骤A）中的产物溶解于无水DMF中，依次加入苄溴、碳酸钾固体粉末，室温搅拌直至反应完全（TLC检测，石油醚：丙酮 = 4：1，v/v），将水和乙醚加入上述反应物中，分离乙醚层和水层，水层用乙醚萃取，合并乙醚层；乙醚层依次用水、饱和NaCl水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，所得白色固体用环己烷洗涤后干燥；所述2-溴-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛、苄溴和碳酸钾的摩尔比为：1:1～1.1:2.3～2.5；
C）2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醇（4）的制备
取步骤B）中的反应产物溶解于甲醇中，分批加入硼氢化钠，室温搅拌直至反应完全（TLC检测，石油醚：丙酮 = 4：1，v/v），减压回收溶剂，剩余物用CH2Cl2溶解，水洗涤CH2Cl2层，无水硫酸钠干燥CH2Cl2层，减压过滤，减压回收溶剂，即得2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醇；所述2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛与硼氢化钠的摩尔比为：1.5～1.6:1；
D）2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基-苄基卤素（5）的制备
取步骤C）中的反应产物溶于CH2Cl2中，将溶液冷却到0℃，加入氯化亚砜，搅拌1h，浓缩；所述2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醇与氯化亚砜的摩尔比为：1:1.7～1.8；
取步骤C）中的反应产物溶于CHCl3中，将溶液冷却到0℃，加入三溴化磷，反应液温度保持在0-10℃，搅拌2h，加入冰水、饱和NaHCO3溶液，分离有机层和水层，有机层水洗，无水硫酸钠干燥CHCl3层，减压过滤，减压回收溶剂，得到产物；所述2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醇与三溴化磷的摩尔比为1:1.1～1.2；
E）2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯乙腈（6）的合成
取步骤D）中的反应产物溶于DMF中，加入氰化钾和水，100℃搅拌回流直至反应完全（TLC检测，石油醚：丙酮=4：1，v/v），待反应液冷却至室温，加入水，用CH2Cl2萃取反应液，合并CH2Cl2层，CH2Cl2层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得反应产物；所述2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基-苄基卤素与氰化钾的摩尔比为1:4.2～4.5；
F）2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯乙酸（7）的合成
取步骤E）中的反应产物溶于1，4-二氧六环中，然后加入NaOH溶液和甲醇，100℃搅拌回流直至反应完全（TLC检测，石油醚：丙酮=4：1，v/v），待反应液冷却至室温，减压回收溶剂，剩余物用水溶解，冰浴下用浓盐酸调节上述溶液的pH至2，水层用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，得产物；所述2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯乙腈与氢氧化钠的摩尔比为1:20～21；
G）（2'-溴-3'-苄氧基-4'-甲氧基）-N-（3，4-二甲氧基苯乙基）苯乙酰胺（9）的合成
将步骤F）中的反应产物和3，4-二甲氧基苯乙胺在170℃、氮气保护下反应2-5h，不断通入氮气以排除生成的水蒸气；反应液冷却至室温，加入CH2Cl2溶解反应液，依次用饱和NaHCO3溶液、体积百分数为10%的HCl水溶液和饱和氯化钠溶液对二氯甲烷溶液进行洗涤，CH2Cl2层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，得到的固体用乙酸乙酯进行重结晶，得白色晶体；所述2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯乙酸与3,4-二甲氧基苯乙胺的摩尔比为0.9～1.1:1；
H）1-（2'-溴-3'-苄氧基-4'-甲氧基）苄基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉（10）的合成
取步骤G）中的反应产物溶解于乙腈中，加入三氯氧磷，氮气下回流直至反应完全（TLC检测，二氯甲烷：甲醇=20：1，v/v），冷却至室温，减压回收溶剂，得到的固体加入CH2Cl2溶解，用饱和NaHCO3溶液将pH调至7-8，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，即得反应产物；所述（2'-溴-3'-苄氧基-4'-甲氧基）-N-（3，4-二甲氧基苯乙基）苯乙酰胺与三氯氧磷的摩尔比为1:6.1～6.4；
I）1-（2'-溴-3'-苄氧基-4'-甲氧基）苄基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉（11）的合成
将步骤H）中的反应产物投入到无水DMF中，溶液用N2脱气5 min，加入手性钌催化剂氯{[(1R,2R)-(-)-2-氨-1,2-二苯乙基](4-甲苯磺酰)氨}(P-异丙基甲苯)钌(II)和甲酸/NEt3混合溶液（v/v = 5/2），室温搅拌8-12 h，用乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到深绿色油状产物，用浓HCl-MeOH-乙醚溶液将产物在-20℃转化为盐酸盐，用HPLC测定反应产物的ee值在99%以上；所述1-（2'-溴-3'-苄氧基-4'-甲氧基）苄基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉与手性催化剂的摩尔比为99～102:1；
J）1-（2'-溴-3'-苄氧基-4'-甲氧基）苄基-2-甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉（12）的合成
取步骤I）中的反应产物溶解于甲醇中，加入37%的甲醛溶液，室温搅拌30min，反应液冷却到0℃，加入硼氢化钠，将反应液温度升至室温，搅拌40 min，浓缩，得到白色固体，溶解于1 M NaOH的溶液中，用CH2Cl2萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色固体；所述1-（2'-溴-3'-苄氧基-4'-甲氧基）苄基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉、甲醛和硼氢化钠的摩尔比为1:28～29:2.9～3.1；
K）1,2,10-三甲氧基-6-甲基-11-苄氧基-5,6,6a,7-4H-二苯并[de,g]喹啉（13）的合成
取步骤J）中的反应产物溶于N,N-二甲基乙酰胺中，加入K2CO3和三苯基膦以及醋酸钯，反应前通入氮气5 min，升至150-175℃，氮气下反应1-8 h，冷却至室温，将产物拌样，用减活的硅胶进行柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯-环己烷=1:20-3:7，v/v），得到棕色固体；所述1-（2'-溴-3'-苄氧基-4'-甲氧基）苄基-2-甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉、醋酸钯、三苯基膦和碳酸钾的摩尔比为1.8～2:1:1.8～2:3.8～3.9；
L）异紫堇碱（14）的合成
取步骤K）中的反应产物溶解于甲醇中，水浴80℃加热，使其全部溶解，加入10%钯碳加氢催化剂，在0.3 MPa 氢气压下搅拌6 h，过滤，滤液浓缩，过硅胶柱（CH2Cl2:CH3OH = 50:1, v/v），得产物；所述1,2,10-三甲氧基-6-甲基-11-苄氧基-5,6,6a,7-4H-二苯并[de,g]喹啉与10% Pd/C的质量比为9～10:1。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
（1）以常见化工原料3-羟基-4-甲氧基苯甲醛（异香草醛）和3,4-二甲氧基苯乙胺为起始原料，通过12个步骤的化学全合成，得到目标产物异紫堇碱。
（2）该全合成制备方法有效解决基于天然产物来源异紫堇碱的药物开发资源，不用采集原植物资源，不破坏生态环境，化合物来源充分，不受自然资源短缺的限制。
（3）化学合成异紫堇碱，生产周期较短，经济有效，环保可控。
（4）本发明不会造成植物资源中其它生物碱资源的浪费。
附图说明
图1：为步骤I中手性产物的HPLC色谱图。
色谱条件：流动相，20%异丙醇-正己烷；液相色谱：Waters 515液相色谱系统；色谱柱：ChiralPAK IB；检测波长：230 nm。
通过HPLC，在手性色谱柱（ChiralPAK IB）上测定化合物的ee值在99%以上，旋光测定：[α]24 D +63 (c 0.112, CH2Cl2)，确定该化合物为目标化合物。
具体实施方式
实施例1：
步骤A中2-溴-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛（2）的合成
将10.0 g异香草醛（1），乙酸钠10.8 g，铁粉0.34  g溶于60 mL冰醋酸中，室温搅拌30 min，将3.5 mL的Br2溶于15 mL冰醋酸中，缓慢滴加至上述反应液中，室温搅拌3 h后，TLC检测反应（展开剂，石油醚：丙酮 = 4：1，v/v），125 mL冰水加入上述反应液中，继续搅拌1 h，过滤，得到的白色固体用无水乙醇进行重结晶，得到浅灰色晶体9.9 g，产率65%。
HR-ESI-MS m/z 252.9457 [M+Na]+ (计算值C8H7BrNaO3为252.9471)，化合物的核磁共振氢谱、碳谱谱图数据如下：1H-NMR（400 Hz，Acetone-d 6 ）：δ 10.23（s，1H），7.49（d，J = 8.0 Hz，1H），7.14（d，J = 8.0 Hz，1H），4.00（s，3H）；13C-NMR（100 Hz，Acetone-d 6 ）：δ 192.1，154.7，146.0，129.0，123.5，114.5（-C-Br），111.7，57.8。
步骤B中2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛（3）的合成
取9.9 g化合物2溶解于108 mL无水DMF中，机械搅拌下，将5.3 mL苄溴缓慢滴加至上述溶液中，然后加入14.3 g碳酸钾固体粉末，反应2 h，TLC检测反应（展开剂，石油醚：丙酮 = 4：1，v/v），将200 mL水和200 mL乙醚加入上述反应物中，进行萃取，分离有机层，水层用乙醚萃取，萃取两次（2 × 50 mL），合并乙醚层；乙醚层用水洗两次（2 × 100 mL），饱和NaCl水溶液洗涤一次（100 mL），乙醚层用无水硫酸钠干燥过夜，过滤乙醚部分，滤液减压回收溶剂，所得固体用环己烷洗涤，干燥得产物11.8 g，产率86%。
HR-ESI-MS m/z 342.9939 [M+Na]+ (计算值C15H13BrNaO3为342.9940)；化合物的核磁共振氢谱、碳谱谱图数据如下：1H-NMR（400 Hz，DMSO-d 6 ）：δ 10.11（s，1H），7.70（d，J = 8.0 Hz，1H），7.54-7.34（m，5H），7.27（d，J = 8.0 Hz，1H），5.01（s，2H，-CH2-），3.97（s，3H）；13C-NMR（100Hz，DMSO-d 6 ）：δ 190.8，159.0，144.9，137.1，128.8，128.7，128.6，127.4，127.2，122.2，112.6，74.5（-CH2），57.1。
步骤C中2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醇（4）的合成
取6.6 g化合物3溶解于50 mL甲醇中，分批加入0.5 g NaBH4，室温搅拌反应2 h，TLC检测反应，（展开剂，石油醚：丙酮=4：1，v/v），减压回收溶剂，40 mL CH2Cl2溶解干燥物，水洗涤CH2Cl2层两次（2 × 30 mL），无水硫酸钠干燥CH2Cl2过夜，减压过滤，减压回收溶剂，得到产物6.0 g，产率90%。
HR-ESI-MS m/z 345.0099 [M+Na]+ (计算值C15H15BrNaO3为345.0097)；化合物的核磁共振氢谱、碳谱谱图数据如下：1H-NMR（400 Hz，DMSO-d 6 ）：δ 7.53-7.32（m，5H），7.24（d，J = 8.0 Hz，2H），7.11（d，J = 8.0 Hz，2H），4.95（s，2H），4.46（s，2H，-CH2-），3.85（s，3H）；13C-NMR（100 Hz，DMSO-d 6 ）：δ 152.4，144.6，137.5，134.2，128.7，128.6，128.4，123.7，117.2，112.3，74.3，63.0（-CH2-），56.6。
步骤D中2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基-苄基氯（5）的合成
取6.0 g化合物4溶于60 mL的CH2Cl2中，加入31 μL DMF，将2.3 mL氯化亚砜滴加至上述溶液中，0℃下搅拌反应1 h，TLC检测反应（展开剂，石油醚：丙酮=4：1，v/v），减压回收溶剂，得到6.3 g产物，产率99%。
HR-ESI-MS m/z 342.9776 [M+Na]+ (计算值C15H13BrClNaO2为342.9758)；化合物的核磁共振氢谱、碳谱谱图数据如下：1H-NMR (400 Hz, CHCl3-d 6 ): δ7.53-7.32 (m, 5H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.68 (s, 2H, -CH2-), 3.84 (s, 3H)；13C-NMR (100Hz, CHCl3-d 6 ): δ 153.9, 145.6, 137.0, 129.6, 128.3, 128.3, 128.0, 126.1, 120.4, 111.2, 74.6, 56.1, 46.6 (-CH2Cl).
步骤E中2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯乙腈（6）的合成
取6.6 g化合物5溶于28 mL的DMF中，加入5.4 g KCN和8 mL水，机械搅拌下，100℃回流反应2 h。TLC检测反应，（展开剂，石油醚：丙酮=4：1，v/v）。将反应液冷却至室温，加入22 mL水，用CH2Cl2萃取反应液3次（3 × 20 mL），合并CH2Cl2层，CH2Cl2层用水洗涤（2 × 30mL），无水硫酸钠干燥过夜，减压回收溶剂，得产物5.4 g，产率84%。
HR-ESI-MS m/z 354.0106 [M+Na]+ (计算值C16H14BrNNaO2为354.0100)；化合物的核磁共振氢谱、碳谱谱图数据如下：1H-NMR（400 Hz，DMSO-d 6 ）：δ 7.53-7.33（m，5 H），7.31（d，J = 9.0 Hz，1 H），7.15（d，J = 9.0 Hz，1H），4.98（s，2H），4.00（s，2 H，-CH2-），3.86（s，3H）；13C-NMR（100 Hz，DMSO-d 6 ）：δ 153.5，145.5，137.3，128.7，128.7，128.5，125.9，123.7，119.5（-CN），118.6，112.8，74.4，56.6，24.1（-CH2-）。
步骤F中2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯乙酸（7）的合成
取5.4 g化合物6溶于19.2 mL的1，4-二氧六环中，向上述溶液中加入13.6 g的NaOH，6.4 mL水，57.6 mL甲醇，机械搅拌下，100℃回流反应25 h。TLC检测反应（展开剂，石油醚：丙酮=4：1，v/v）。待反应物冷却，减压回收溶剂，得到的固体溶于25 mL水，冰浴下用浓盐酸调节上述溶液的pH至2，水层用乙酸乙酯萃取（3 × 40 mL），合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压回收溶剂，得产物4.6 g，产率83%。
HR-ESI-MS m/z 373.0058 [M+Na]+ (计算值C16H15BrNaO4为373.0046)；化合物的核磁共振氢谱、碳谱谱图数据如下：1H NMR（400 Hz，DMSO-d 6 ）：δ 12.39（s，1H，-COOH），7.53-7.33（m，5H），7.15（d，J = 8.0 Hz，1H），7.07（d，J = 8.0 Hz，1H），4.94（s，2H），3.85（s，3H），3.68（s，2H）. 13C-NMR（100 Hz，DMSO-d 6 ）：δ 172.2（-COOH），152.7，144.9，137.6，128.7，128.6，128.4，128.3，127.4，120.7，112.3，74.3，56.6，41.3。
步骤G中（2'-溴-3'-苄氧基-4'-甲氧基）-N-（3，4-二甲氧基苯乙基）苯乙酰胺（9）的合成
取1.4 g化合物7和0.7 g化合物3，4-二甲氧基苯乙胺（8）放入四颈烧瓶中，170℃在氮气保护下进行反应，待反应物全部后，反应3 h，不断通入氮气以排除生成的水蒸气。反应物降至室温，加入18 mL CH2Cl2溶解反应物，分别用饱和NaHCO3溶液（2 × 5 mL），体积百分数为10%的HCl水溶液（2 × 4 mL）和饱和食盐水（8 mL）对二氯甲烷溶液进行洗涤，CH2Cl2部分用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压回收溶剂，得到的固体用乙酸乙酯进行重结晶，得白色晶体，产物1.82 g，产率89%。
HR-ESI-MS m/z 538.1007 [M+Na]+ (计算值C26H28BrNNaO5为538.1024)；化合物的核磁共振氢谱、碳谱谱图数据如下：1H-NMR（400 Hz，DMSO-d 6 ）：δ 7.93 （t，1 H，-CONH-），7.54-7.33（m，5 H），7.03（s，2 H），6.86（d，J = 8.0 Hz，2 H），6.80（s，1 H），6.72（d，J = 8.0 Hz，2 H），4.93（s，2 H），4.93（s，2 H），3.84（s，3 H），3.72（s，3 H），3.71（s，3 H），3.30（m，2 H），2.67（t，2 H）；13C-NMR（100 Hz，DMSO-d 6 ）：δ 169.47（-CONH-），152.53，149.15，147.75，44.93，137.64，132.44，129.22，128.71，128.61，128.44，128.37，127.00，120.99，120.66，113.12，112.46，112.28，74.28，56.62，56.04，55.90，42.61，40.98，35.20。
步骤H中1-（2'-溴-3'-苄氧基-4'-甲氧基）苄基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉（10）的合成
取2.1 g化合物9溶解于95 mL乙腈中，滴加2.4 mL POCl3，氮气下回流反应2 h，TLC检测反应（展开剂，二氯甲烷：甲醇=20：1）。冷却至室温，减压回收溶剂，得到的固体溶于20 mL CH2Cl2溶解，用饱和NaHCO3溶液将pH调至7-8，水层用3 × 60 mL CH2Cl2萃取，合并有机层，用2 × 20 mL饱和NaCl水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，因亚胺在放置时容易分解，无须纯化，直接进行下一步反应。
HR-ESI-MS m/z 496.1109 [M+H]+ (计算值C26H27BrNO4为496.1118)；化合物的核磁共振氢谱、碳谱谱图数据如下：1H-NMR （400 Hz，CDCl3）δ 7.57-7.31 (m，5H)，7.02 (d，J = 8.0 Hz，1H), 6.91 (s，1H)，6.80 (d，J = 8.0 Hz，1H)，6.97 (s，1H)，5.01 (s，2H)，4.18 (s，2H)，3.89 (s，3H)，3.82 (s，3H)，3.77 (s，3H)，3.74 (m，2H)，3.70 (m，2H)；13C-NMR（100 Hz，CDCl3）：δ 165.5，152.3，150.8，147.4，145.4，137.2，131.6，130.4，128.4，128.3，128.0，124.9，121.3，120.6，111.6，110.2，109.2，77.3，77.0，76.7，74.5，47.1，41.4，25.2。
步骤I中1-（2'-溴-3'-苄氧基-4'-甲氧基）苄基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉（11）的合成
将新制的化合物10投入到24 mL无水DMF中，溶液用N2脱气5min，Ru[(R,R)-TsDPEN(P-cymene)] (CAS: 192139-92-7)26 mg，加入上述溶液中，2.4 mL HCOOH/NEt3 (v/v = 5/2)加入上述反应液中，反应物在室温下搅拌8h，反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应物，用乙酸乙酯萃取水层（50 mL × 3），合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到深绿色油状产物。此绿色产物很纯，但在室温下极不稳定。因此用浓HCl-MeOH-乙醚溶液将产物在-20℃将其转化为盐酸盐1.81 g，产率80%。
[α]24 D +63 (c 0.112, CH2Cl2)。HR-ESI-MS m/z 498.1275 [M+H]+ (计算值C26H29BrNO4为498.1274)；化合物的核磁共振氢谱、碳谱谱图见数据如下：1H-NMR （400 Hz，CDCl3）：δ 7.58-7.30（m，5H），6.99 (d，J = 8.0 Hz，1H), 6.85 (d，J = 8.0 Hz, 1H)，6.73（s，1H），6.59（s，1H），5.05（s，2H），4.24（m，1H，-CH-），3.85（s，3H），3.84（s，3H），3.81 （s，3H），3.35（m，2H），2.99（m，2H），2.79（t，2H）, 2.20 (br, 1H, -NH-)；13C-NMR（100 Hz，CDCl3）：δ 152.5，147.6，147.1，145.5，137.2，131.6，128.4，128.3，128.0，127.1，126.7，120.9，111.8，111.3，109.8，109.5，74.6，56.6，55.9，55.8，54.8，42.8，40.0，29.3。
步骤J中1-（2'-溴-3'-苄氧基-4'-甲氧基）苄基-2-甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉（12）的合成
1.01 g化合物11溶解于64 mL甲醇中，加入4.2 mL 37%的甲醛溶液，室温搅拌30 min，反应液冷却到0℃，缓慢加入NaBH4 (0.23 g)，将反应液温度升至室温，搅拌40 min，浓缩，得到白色固体，溶解于1 M NaOH的溶液中 (150 mL)，用CH2Cl2 (3 × 100 mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到淡黄色固体0.97 g，产率93%。
HR-ESI-MS m/z 512.1396 [M+H]+ (计算值C27H30BrNO4为512.1431)；[α]24 D +70 (c 0.1, CH2Cl2)；化合物的核磁共振氢谱、碳谱谱图数据如下：1H-NMR （400 Hz， CDCl3）：δ 7.58-7.31（m，5H），6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H)，6.57（s，1H），5.94（s，1H），5.03（s，2H），3.89（m，1H，-CH-），3.82（s，3H），3.82（s，3H），3.52 （s，3H），3.26（m，2H），2.87（m，2H），2.62（m，2H）, 2.20 (s, 3H, -NCH3)；13C-NMR（100 Hz，CDCl3）：δ 152.1，147.3，146.2，145.2，137.2，132.2，129.0，128.4，128.3，128.0，127.5，125.9，121.1，111.4，111.3，111.0，74.7，62.1，56.2，55.8，55.4，46.0，42.5，40.9，25.0。
步骤K中1,2,10-三甲氧基-6-甲基-11-苄氧基-5,6,6a,7-4H-二苯并[de,g]喹啉（13）的合成
0.876 g化合物12溶于4 mL N,N-二甲基乙酰胺中，加入0.5 g K2CO3，0.464 g三苯基膦，0.209 g 醋酸钯，反应前通入N2 5min，升至175℃下N2下反应1 h。冷却至室温，将产物拌样，用减活的硅胶进行柱层析，洗脱剂（乙酸乙酯-环己烷= 1:20-3:7，v/v）。得到棕色固体0.3688 g，产率50%。
HR-ESI-MS m/z 432.2170 [M+H]+ (计算值C27H30NO4为432.2169)；[α] + 190.0 (c 0.1 MeOH)；化合物的核磁共振氢谱、碳谱谱图数据如下：1H-NMR （400 Hz， CDCl3）：δ 7.51-7.31（m，5H），7.11 (d，J = 8.0 Hz，1H)，6.83 (d，J = 8.0 Hz，1H)，6.70（s，1H），5.46（m，2H），4.2（m，1H，-CH-），3.82（s，3H），3.81（s，3H），3.64 （s，3H），3.29 (s，2H)，3.25（s，3H），3.08（m，2H），2.88（m，2H）；13C-NMR（100 Hz，CDCl3）：δ 153.0，149.3，146.6，145.1，136.7，128.6，128.4，128.2，128.1，126.7，121.9，120.5，120.2，111.5，111.4，111.1，74.6，70.8，56.2，56.0，55.3，54.8，51.1，37.5，23.6。
步骤L中异紫堇碱（14）的合成
0.34 g 化合物13 溶解于18 mL 甲醇中，水浴80℃加热，使其全部溶解，趁热加入37 mg 10% Pd-C，在0.3 MPa 氢压下搅拌6 h，过滤，滤液浓缩，过硅胶柱（CH2Cl2:CH3OH = 50:1, v/v），得产物0.23 g，产率86%。
HR-ESI-MS m/z 342.1697 [M+H]+ (计算值C20H24NO4为342.1700)；[α] + 204.0 (c 0.1 MeOH)；化合物的核磁共振氢谱、碳谱谱图数据如下：1H-NMR （400 Hz， DMSO-d 6 ）：δ 8.63（s，1H），6.99（s，1H）, 6.98 (d，J = 8.0 Hz, 1H)，6.90 (d，J = 8.0 Hz，1H)，3.91（s，3H），3.72（m，1H），3.72 （s，3H），3.26 (m,2H)，3.15（m，2H），3.08（s，3H），2.94（m，2H）；13C-NMR（100 Hz，DMSO-d 6 ）：δ 152.9，149.1，144.5，144.3，127.2，126.5，125.2，123.4，119.3，119.2，112.0，111.8，62.2，61.6，56.4，56.4，51.8，41.4，32.3，26.0；；DEPT 135°（100 Hz，DMSO-d 6 ）：δ 119.2 (CH)，112.1 (CH)，111.8 (CH)，62.5 (OCH3)，61.6 (CH)，56.4 (OCH3)，56.4 (OCH3)，51.7 (CH2)，41.4 (NCH3)，32.3 (CH2)，26.0 (CH2)。
实施例2：
步骤A中2-溴-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛（2）的合成
将10.0 g异香草醛（1），乙酸钠10.8 g，铁粉0.36g溶于60 mL冰醋酸中，室温搅拌40 min，将3.5 mL的Br2溶于15 mL冰醋酸中，缓慢滴加至上述反应液中，室温搅拌2 h后，TLC检测反应，（展开剂，石油醚：丙酮 = 4：1，v/v），125 mL冰水加入上述反应液中，继续搅拌1 h，过滤，过滤得到的白色固体用无水乙醇进行重结晶，得到浅灰色晶体7.8 g，产率52%。
步骤B中2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛（3）的合成
取7.8 g化合物2溶解于85 mL无水DMF中，机械搅拌下，将4.3 mL苄溴缓慢滴加至上述溶液中，然后加入11.12 g碳酸钾固体粉末，反应3 h，TLC检测反应，（展开剂，石油醚：丙酮 = 4：1，v/v），将170 mL水和170 mL乙醚加入上述反应物中，进行萃取，分离有机层，水层用乙醚（85 mL, 2 × 37 mL）萃取，合并乙醚层；乙醚层用水洗两次（2 × 85 mL），饱和NaCl水溶液洗涤一次（85 mL），乙醚层用无水硫酸钠干燥过夜，过滤乙醚部分，滤液减压回收溶剂，所得固体用环己烷洗涤，干燥得9.3 g，产率86%。
步骤C中2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醇（4）的合成
取9.3 g化合物3溶解于140 mL甲醇中，分批加入0.7 g NaBH4，室温搅拌反应4 h，TLC检测反应，（展开剂，石油醚：丙酮=4：1，v/v），减压回收溶剂，108 mL CH2Cl2溶解干燥物，水洗涤CH2Cl2层两次（2 × 81 mL），无水硫酸钠干燥CH2Cl2过夜，减压过滤，减压回收溶剂，得到产物9.1 g，产率97%。
步骤D中2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基-苄基溴（5）的合成
化合物4（6.3 g）溶于10 mL CHCl3，将溶液冷却到0℃，将PBr3（6.3 g）缓慢滴加至上述溶液中，保持反应液的温度在0-10℃，搅拌反应2h，依次加入18 mL冰水，18 mL饱和NaHCO3溶液，分离有机层和水层，有机层用水（3 × 13 mL）洗，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到产物5.8 g，为白色固体，产率76.5%。
化合物的核磁共振氢谱、碳谱谱图数据如下：1H-NMR (400 Hz, DMSO-d 6 ): δ 7.53-7.38 (m, 5H), 7.36 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.75 (s, 2H, -CH2-), 3.87 (s, 3H); 13C-NMR (100Hz, DMSO-d 6 ): δ 154.1, 145.8, 145.3, 129.9, 128.7, 128.7, 128.5, 127.6, 120.4, 112.6, 74.4, 56.7, 35.9 (-CH2Br).
步骤E中2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯乙腈（6）的合成
取5.8 g化合物5溶于25 mL的DMF中，加入4.3 g KCN和7 mL水，机械搅拌下，100℃回流反应4 h。将反应液冷却至室温，加入60 mL水，用CH2Cl2萃取反应液（3 × 30 mL），合并CH2Cl2层，CH2Cl2层用水洗涤（2 × 45mL），无水硫酸钠干燥过夜，减压回收溶剂，得产物5.0 g，产率87%。
步骤F中2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯乙酸（7）的合成
取5.0 g化合物6溶于33 mL的1，4-二氧六环中，向上述溶液中加入12.1g的NaOH，7 mL水，60 mL甲醇，机械搅拌下，100℃回流反应25 h。TLC检测反应，（展开剂，石油醚：丙酮=4：1，v/v）。待反应物冷却，减压回收溶剂，得到的固体，加入37 mL水，冰浴下用浓盐酸调节上述溶液的pH至2，水层用乙酸乙酯萃取（3 × 25 mL），合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压回收溶剂，得产物4.3 g，产率81%。
步骤G中（2'-溴-3'-苄氧基-4'-甲氧基）-N-（3，4-二甲氧基苯乙基）苯乙酰胺（9）的合成
取4.3 g化合物7和2.2 g化合物3，4-二甲氧基苯乙胺（8）放入四颈烧瓶中，170℃在氮气保护下进行反应，待反应物全部融化后，反应4 h，不断通入氮气以排除生成的水蒸气。反应物降至室温，加入60 mL CH2Cl2溶解反应物，分别用饱和NaHCO3溶液（2 × 17 mL），体积百分数为10%的HCl水溶液（2 × 14 mL）和饱和食盐水（28 mL）对二氯甲烷溶液进行洗涤，CH2Cl2部分用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压回收溶剂，得到的固体用乙酸乙酯进行重结晶，得白色晶体，产物5.15 g，产率81%。
步骤H中1-（2'-溴-3'-苄氧基-4'-甲氧基）苄基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉（10）的合成
取1.07 g化合物9溶解于50 mL乙腈中，滴加1.2 mL POCl3，氮气下回流反应2 h，TLC检测反应，（展开剂，二氯甲烷：甲醇=20：1）。冷却至室温，减压回收溶剂，得到的固体加入8 mL CH2Cl2溶解，用饱和NaHCO3溶液将pH调至7-8，水层用3 × 32 mL CH2Cl2萃取，合并有机层，用2 × 10 mL饱和NaCl水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，因亚胺在放置时容易分解，无须纯化，直接进行下一步反应。
步骤I中1-（2'-溴-3'-苄氧基-4'-甲氧基）苄基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉（11）的合成
将新制的化合物10投入到12 mL无水DMF中，溶液用N2脱气5min，Ru[(R,R)-TsDPEN(P-cymene)] (CAS: 192139-92-7)13 mg，加入上述溶液中，HCOOH/NEt3 (v/v = 5/2, 1.3 mL)加入上述反应液中，反应物在室温下搅拌12h，反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应物，用乙酸乙酯萃取水层（50 mL × 3），合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到深绿色油状产物。此绿色产物很纯，但在室温下极不稳定。因此用浓HCl-MeOH-乙醚溶液将产物在-20℃将其转化为盐酸盐 0.9 g，产率81%。
步骤J中1-（2'-溴-3'-苄氧基-4'-甲氧基）苄基-2-甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉（12）的合成
0.8 g化合物11溶解于50 mL甲醇中，加入3.4 mL 37%的甲醛溶液，室温搅拌30 min，反应液冷却到0℃，缓慢加入NaBH4 (0.18g)，将反应液温度升至室温，搅拌40 min，浓缩，得到白色固体，溶解于1 M NaOH的溶液中 (120 mL)，用CH2Cl2 (3 × 100 mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到淡黄色固体0.76 g，产率92%。
步骤K中1,2,10-三甲氧基-6-甲基-11-苄氧基-5,6,6a,7-4H-二苯并[de,g]喹啉（13）的合成
0.76 g化合物12溶于3.4 mL N,N-二甲基乙酰胺中，加入0.43 g K2CO3，0.41 g三苯基膦，0.18 g 醋酸钯，反应前通入N2 5min，升至175℃下N2下反应3 h。冷却至室温，将产物拌样，用减活的硅胶进行柱层析，洗脱剂（乙酸乙酯-环己烷= 1:20-3:7，v/v）。得到棕色固体0.19 g，产率30%。
步骤L中异紫堇碱（14）的合成
0.19 g 化合物13 溶解于10 mL 甲醇中，水浴80℃加热，使其全部溶解，趁热加入21 mg 10% Pd-C，在0.3 MPa 氢压下搅拌6 h，过滤，滤液浓缩，过硅胶柱（CH2Cl2:CH3OH = 50:1, v/v），得产物0.13 g，产率87%。
实施例3：
步骤A中2-溴-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛（2）的合成
将10.0 g异香草醛（1），乙酸钠10.8 g，铁粉0.34 g溶于60 mL冰醋酸中，室温搅拌1 h，将3.5 mL的Br2溶于15 mL冰醋酸中，缓慢滴加至上述反应液中，室温搅拌2 h后，TLC检测反应，（展开剂，石油醚：丙酮 = 4：1，v/v），125 mL冰水加入上述反应液中，继续搅拌1 h，过滤，过滤得到的白色固体用无水乙醇进行重结晶，得到浅灰色晶体7.9 g，产率52%。
步骤B中2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛（3）的合成
取7.9 g化合物2溶解于85 mL无水DMF中，机械搅拌下，将4.4 mL苄溴缓慢滴加至上述溶液中，然后加入11.3 g碳酸钾固体粉末，反应5 h，TLC检测反应，（展开剂，石油醚：丙酮 = 4：1，v/v），将160 mL水和160 mL乙醚加入上述反应物中，进行萃取，分离有机层，水层用乙醚（80 mL, 2 × 40 mL）萃取，合并乙醚层；乙醚层用水洗两次（2 × 80 mL），饱和NaCl水溶液洗涤一次（80 mL），乙醚层用无水硫酸钠干燥过夜，过滤乙醚部分，滤液减压回收溶剂，所得固体用环己烷洗涤，干燥得10.5 g，产率96%。
步骤C中2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醇（4）的合成
取10.5 g化合物3溶解于150 mL甲醇中，分批加入0.79 g NaBH4，室温搅拌反应5 h，减压回收溶剂，120 mL CH2Cl2溶解干燥物，水（2 × 90 mL）洗涤CH2Cl2层，无水硫酸钠干燥CH2Cl2过夜，减压过滤，减压回收溶剂，得到产物10.2 g，产率97%。
步骤D中2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基-苄基氯（5）的合成
取10.2 g化合物4溶于105 mL的CH2Cl2中，加入54 μL DMF，将4.0 mL氯化亚砜滴加至上述溶液中，0℃下搅拌反应1 h，减压回收溶剂，得到10.6 g产物，产率99%。
步骤E中2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯乙腈（6）的合成
取10.6 g化合物5溶于47 mL的DMF中，加入9.0 g KCN和13 mL水，机械搅拌下，100℃回流反应5 h。将反应液冷却至室温，加入35 mL水，用CH2Cl2（3 × 35 mL）萃取反应液，合并CH2Cl2层，CH2Cl2层用水洗涤（2 × 50mL），无水硫酸钠干燥过夜，减压回收溶剂，得产物8.3 g，产率81%。
步骤F中2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯乙酸（7）的合成
取8.1 g化合物6溶于35mL的1，4-二氧六环中，向上述溶液中加入20.3 g的NaOH，12 mL水，110 mL甲醇，机械搅拌下，100℃回流反应25 h。待反应物冷却，减压回收溶剂，得到的体，加入50 mL水，冰浴下用浓盐酸调节上述溶液的pH至2，水层用乙酸乙酯萃取（3 × 50 mL），合并乙酸乙酯层，饱和NaCl水洗（2 × 50 mL）无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压回收溶剂，得产物6.9 g，产率81%。
步骤G中（2'-溴-3'-苄氧基-4'-甲氧基）-N-（3，4-二甲氧基苯乙基）苯乙酰胺（9）的合成
取3.46 g化合物7和1.8 g化合物3，4-二甲氧基苯乙胺（8）放入四颈烧瓶中，170℃在氮气保护下进行反应，待反应物全部后，反应2 h，不断通入氮气以排除生成的水蒸气。反应物降至室温，加入45 mL CH2Cl2溶解反应物，分别用饱和NaHCO3溶液（2 × 13 mL），体积百分数为10%的HCl水溶液（2 × 10 mL）和饱和食盐水（20 mL）对二氯甲烷溶液进行洗涤，CH2Cl2部分用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压回收溶剂，得到的固体用乙酸乙酯进行重结晶，得白色晶体，产物2.52 g，产率50%。
步骤H中1-（2'-溴-3'-苄氧基-4'-甲氧基）苄基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉（10）的合成
取2.52 g化合物9溶解于115 mL乙腈中，滴加2.9 mL POCl3，氮气下回流反应2 h，TLC检测反应，（展开剂，二氯甲烷：甲醇=20：1）。冷却至室温，减压回收溶剂，得到的固体加入24 mL CH2Cl2溶解，用饱和NaHCO3溶液将pH调至7-8，水层用3 × 72 mL CH2Cl2萃取，合并有机层，用2 × 24 mL饱和NaCl水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，因亚胺在放置时容易分解，无须纯化，直接进行下一步反应。
步骤I中1-（2'-溴-3'-苄氧基-4'-甲氧基）苄基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉（11）的合成
将新制的化合物10投入到28 mL无水DMF中，溶液用N2脱气5min，Ru[(R,R)-TsDPEN(P-cymene)] (CAS: 192139-92-7)31 mg，加入上述溶液中， HCOOH/NEt3 (v/v = 5/2, 2.8 mL)加入上述反应液中，反应物在室温下搅拌8h，反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应物，用乙酸乙酯萃取水层（60 mL × 3），合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到深绿色油状产物。此绿色产物很纯，但在室温下极不稳定。因此用浓HCl-MeOH-乙醚溶液将产物在-20℃将其转化为盐酸盐 2.2 g，产率84%。
步骤J中1-（2'-溴-3'-苄氧基-4'-甲氧基）苄基-2-甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉（12）的合成
2.0 g化合物11溶解于128 mL甲醇中，加入8.4 mL 37%的甲醛溶液，室温搅拌30 min，反应液冷却到0℃，缓慢加入NaBH4 (0.46 g)，将反应液温度升至室温，搅拌40 min，浓缩，得到白色固体，溶解于2 M NaOH的溶液中 (150 mL)，用CH2Cl2 (3 × 100 mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到淡黄色固体1.87 g，产率91%。
步骤K中1,2,10-三甲氧基-6-甲基-11-苄氧基-5,6,6a,7-4H-二苯并[de,g]喹啉（13）的合成
1.11 g化合物12溶于3.6 mL N,N-二甲基乙酰胺中，加入0.64 g K2CO3，0.57 g三苯基膦，0.27 g 醋酸钯，反应前通入N2 5min，升至150℃下N2下反应8 h。冷却至室温，将产物拌样，用减活的硅胶进行柱层析，洗脱剂（乙酸乙酯-环己烷= 1:20-3:7，v/v）。得到棕色固体0.18 g，产率20%。
步骤L中异紫堇碱（14）的合成
0.18 g 化合物13 溶解于9 mL 甲醇中，水浴80℃加热，使其全部溶解，趁热加入19 mg 10% Pd-C，在0.3 MPa 氢压下搅拌6 h，过滤，滤液浓缩，过硅胶柱（CH2Cl2:CH3OH = 50:1, v/v），得产物0.1 g，产率88%。

Claims (6)

1.一种异紫堇碱的制备方法，其特征在于该制备方法的具体步骤如下：
A）2-溴-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的制备
将异香草醛、乙酸钠和铁粉溶于冰醋酸中室温搅拌30 min-1 h后加入溶有溴素的冰醋酸，室温搅拌直至反应完全，然后加入冰水，搅拌1h，过滤，用无水乙醇进行重结晶；
B）2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛的制备
取步骤A）中的产物溶解于无水DMF中，依次加入苄溴、碳酸钾固体粉末，室温搅拌直至反应完全，将水和乙醚加入上述反应物中，分离乙醚层和水层，水层用乙醚萃取，合并乙醚层；乙醚层依次用水、饱和NaCl水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，所得白色固体用环己烷洗涤后干燥； 
C）2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醇的制备
取步骤B）中的反应产物溶解于甲醇中，分批加入硼氢化钠，室温搅拌直至反应完全，减压回收溶剂，剩余物用CH2Cl2溶解，水洗涤CH2Cl2层，无水硫酸钠干燥CH2Cl2层，减压过滤，减压回收溶剂，即得2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醇； 
D）2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基-苄基卤素的制备
取步骤C）中的反应产物溶于CH2Cl2中，将溶液冷却到0℃，加入氯化亚砜，搅拌1h，浓缩；
取步骤C）中的反应产物溶于CHCl3中，将溶液冷却到0℃，加入三溴化磷，反应液温度保持在0-10℃，搅拌2h，加入冰水、饱和NaHCO3溶液，分离有机层和水层，有机层水洗，无水硫酸钠干燥CHCl3层，减压过滤，减压回收溶剂，得到产物； 
E）2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯乙腈的合成
取步骤D）中的反应产物溶于DMF中，加入氰化钾和水，100℃搅拌回流直至反应完全，待反应液冷却至室温，加入水，用CH2Cl2萃取反应液，合并CH2Cl2层，CH2Cl2层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得反应产物；
F）2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯乙酸的合成
取步骤E）中的反应产物溶于1，4-二氧六环中，然后加入NaOH溶液和甲醇，100℃搅拌回流直至反应完全，待反应液冷却至室温，减压回收溶剂，剩余物用水溶解，冰浴下用浓盐酸调节上述溶液的pH至2，水层用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，得产物；
G）（2'-溴-3'-苄氧基-4'-甲氧基）-N-（3，4-二甲氧基苯乙基）苯乙酰胺的合成
将步骤F）中的反应产物和3，4-二甲氧基苯乙胺在170℃、氮气保护下反应2-5h；反应液冷却至室温，加入CH2Cl2溶解反应液，依次用饱和NaHCO3溶液、体积百分数为10%的HCl水溶液和饱和氯化钠溶液对二氯甲烷溶液进行洗涤，CH2Cl2层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，得到的固体用乙酸乙酯进行重结晶，得白色晶体； 
H）1-（2'-溴-3'-苄氧基-4'-甲氧基）苄基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉的合成
取步骤G）中的反应产物溶解于乙腈中，加入三氯氧磷，氮气下回流直至反应完全，冷却至室温，减压回收溶剂，得到的固体加入CH2Cl2溶解，用饱和NaHCO3溶液将pH调至7-8，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，即得反应产物；
I）1-（2'-溴-3'-苄氧基-4'-甲氧基）苄基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉的合成
将步骤H）中的反应产物投入到无水DMF中，溶液用N2脱气5 min，加入手性钌催化剂和甲酸/NEt3混合溶液，室温搅拌8-12 h，用乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到深绿色油状产物，用浓HCl-MeOH-乙醚溶液将产物在-20℃转化为盐酸盐；
J）1-（2'-溴-3'-苄氧基-4'-甲氧基）苄基-2-甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉的合成
取步骤I）中的反应产物溶解于甲醇中，加入37%的甲醛溶液，室温搅拌30min，反应液冷却到0℃，加入硼氢化钠，将反应液温度升至室温，搅拌40 min，浓缩，得到白色固体，溶解于1 M NaOH的溶液中，用CH2Cl2萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色固体；
K）1,2,10-三甲氧基-6-甲基-11-苄氧基-5,6,6a,7-4H-二苯并[de,g]喹啉的合成
取步骤J）中的反应产物溶于N,N-二甲基乙酰胺中，加入K2CO3和三苯基膦以及醋酸钯，反应前通入氮气5 min，升至150-175℃，氮气下反应1-8 h，冷却至室温，将产物拌样，用减活的硅胶进行柱层析，得到棕色固体；
L）异紫堇碱的合成
取步骤K）中的反应产物溶解于甲醇中，水浴80℃加热，使其全部溶解，加入10%钯碳加氢催化剂，在0.3 MPa 氢气压下搅拌6 h，过滤，滤液浓缩，过硅胶柱得产物。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤I)中所述手性钌催化剂为氯{[(1R,2R)-(-)-2-氨-1,2-二苯乙基](4-甲苯磺酰)氨}(P-异丙基甲苯)钌(II)，所述甲酸/NEt3混合溶液中甲酸与NEt3的体积比为5/2。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤A）、B）、C）、E）、F）采用TLC监测反应的进度，展开剂采用体积比为4：1的石油醚和丙酮。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤H）采用TLC监测反应的进度，展开剂采用体积比为20：1的二氯甲烷和甲醇。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤K）柱层析采用体积比为1:20-3:7的乙酸乙酯和环己烷作为洗脱剂，所述步骤L）过硅胶柱采用体积比为50:1的CH2Cl2和CH3OH作为洗脱剂。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤A）中异香草醛、乙酸钠、铁粉和溴素的摩尔比为：10～11:20～22:1:10～12；所述步骤B）中2-溴-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛、苄溴和碳酸钾的摩尔比为：1:1～1.1:2.3～2.5；所述步骤C）中2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛与硼氢化钠的摩尔比为：1.5～1.6:1；所述步骤D）中2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醇与氯化亚砜的摩尔比为：1:1.7～1.8， 2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醇与三溴化磷的摩尔比为1:1.1～1.2；所述步骤E）中2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基-苄基卤素与氰化钾的摩尔比为1:4.2～4.5；所述步骤F）中2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯乙腈与氢氧化钠的摩尔比为1:20～21；所述步骤G）中2-溴-3-苄氧基-4-甲氧基苯乙酸与3,4-二甲氧基苯乙胺的摩尔比为0.9～1.1:1；所述步骤H）中（2'-溴-3'-苄氧基-4'-甲氧基）-N-（3，4-二甲氧基苯乙基）苯乙酰胺与三氯氧磷的摩尔比为1:6.1～6.4；所述步骤I）中1-（2'-溴-3'-苄氧基-4'-甲氧基）苄基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉与手性催化剂的摩尔比为99～102:1；所述步骤J）中1-（2'-溴-3'-苄氧基-4'-甲氧基）苄基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉、甲醛和硼氢化钠的摩尔比为1:28～29:2.9～3.1；所述步骤K）中1-（2'-溴-3'-苄氧基-4'-甲氧基）苄基-2-甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉、醋酸钯、三苯基膦和碳酸钾的摩尔比为1.8～2:1:1.8～2:3.8～3.9；所述步骤L）中1,2,10-三甲氧基-6-甲基-11-苄氧基-5,6,6a,7-4H-二苯并[de,g]喹啉与10% Pd/C的质量比为9～10:1。
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