CN105254553A - 西洛多辛中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种西洛多辛中间体的制备方法。所述西洛多辛中间体从容易获得的吲哚啉衍生物和R-丙氨酸衍生物为起始原料，经过Friedel-Crafts酰化反应、还原反应、甲酰化反应、肟化反应、脱水反应、水解反应、成盐反应制备式(1)所示的化合物。该化合物用于制备西洛多辛。西洛多辛用于良性前列腺增生相关的排尿障碍。本发明的优点是原料廉价易得，制备方法操作简便，收率高，生产成本降低，适合大规模工业化生产。

Description

西洛多辛中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种西洛多辛中间体的制备方法。
背景技术
良性前列腺增生(BPH)是中老年男性常见病和多发病，目前临床上用于治疗BPH的药物主要分为两种：α1肾上腺素受体(α-AR)拮抗剂和5α还原酶抑制剂。其中α-AR拮抗剂具有快速、安全、高效的特点。西洛多辛(Silodosin)是日本Kissei制药公司开发的治疗BPH的α-AR拮抗剂，用于治疗前列腺良性增生所致的排尿困难。西洛多辛对于尿道平滑肌收缩具有选择性抑制作用，并且降低尿道内压，而对血压没有很大影响，副作用小，因而可用于治疗良性前列腺增生。如式I的光学活性的R-化合物是制备西洛多辛(Silodosin)的关键中间体，目前有关该化合物的制备方法有多种，但是缺少收率高、适合工业化生产的方法。
日本发明专利JP2001199956报道了以苯甲酸为原料经多步反应制备5-[(2R)-2-氨基丙基][-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-腈基吲哚啉L-酒石酸盐的方法，该方法通过化合物5-[2-氧代丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-腈基吲哚啉与L-甘氨醇的不对称还原胺化得到目标产物。还原胺化得到的混合的非对映异构体中间体(非对映异构体比例3.8:1)，接着在钯碳氢气作用下，脱去苯乙醇部分，再用L-酒石酸纯化，得到目标化合物。
该路线目标产物消旋体的合成路线有多步反应，并且在目标产物消旋体拆分的过程中使用了价格昂贵的L-苯甘氨醇引入手性中心，使得该路线成本偏高，收率偏低，总收率不到30％。其次，产品杂质较多，含量也不高，一般在87％左右，很难达到质量要求。再次，最后一步采用Pd氢化脱掉手性试剂，Pd的引入使得产品后处理困难。同时整个反应路线中有较多的废水，成分复杂，治理难度大。最后，反应中涉及柱层析精制，不适合大规模生产。总之，该方法存在着步骤庸长，收率偏低，成本较高，质量较低等缺点，不适合工业化生产。
日本发明专利JP2002265444报道了5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉的制备方法，该方法通过拆分剂顺-(1R,2S)-(-)-苄胺环己烷甲醇引入手性中心。这种拆分剂还未工业化生产，价格昂贵，并且回收困难。同时拆分收率低，不适合大规模生产。
中国专利申请号201310335200公开了5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉的制备方法，该方法以吲哚啉为原料，经过一系列反应制备目标化合物。该路线起始原料SLD-6因含碘元素而不易得到，侧链SLD-5C的合成复杂。该方法存在路线庸长、成本高、不适合大规模生产的缺点。
中国专利申请号201310578276.0公开了5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉的制备方法，该方法以7-腈基吲哚啉和苯甲酸三氯丙酯为原料，经过取代反应、Friedel-Crafts酰化反应、还原反应、催化加氢、缩合反应等步骤得到目标产物V。
综上所述，现有技术中制备西洛多辛时，由于中间体，即(R)-[1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-胺基丙基)-7-氰基]吲哚啉酒石酸盐的手性中心引入方式复杂且手性试剂昂贵，制备工艺复杂，成本较高。因此，需要一种制备西洛多辛上述中间体的适合工业化生产的方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种西洛多辛中间体的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：式(1)所示的西洛多辛中间体的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：以式(2)所示的吲哚啉的衍生物为原料，与式(3)所示的R-丙氨酸衍生物经Friedel-Crafts酰化反应，在吲哚啉的5位上引入R-丙氨酸衍生物侧链，得到如式(4)所示的化合物；
步骤2：式(4)在三氟乙酸中经三乙基硅烷还原或催化氢化得到式(5)所示的化合物；
步骤3：式(5)经甲酰化反应在7位引入甲酰基得到式(6)所示的化合物；
步骤4：式(6)在盐酸羟胺、吡啶、乙酸酐中反应，吲哚啉7位上的甲酰基通过肟化、脱水反应变为腈基，得到式(7)所示的化合物；
步骤5：式(7)与稀酸反应脱掉氨基保护基得到式(8)所示的化合物；
步骤6：式(8)与酒石酸反应成盐得到式(1)所示的西洛多辛中间体；
在式(1)、(2)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)中，R1所示的取代基选自-CH2CH2CH2OR’、三苯甲基、邻苯二甲酰亚胺基或各类酰基，其中R’取代基选自氢或羟基保护基，羟基保护基选自三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、二苯基甲基硅基、脂肪酰基或芳酰基；
在式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)中R2所示的取代基选自各类酰基，包括但不限于乙酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、苯甲酰氧基羰基、三氟乙酰基、对甲苯磺酰基或烯丙氧羰基；
式(3)中R3选自卤素、脂肪酰氧基或芳香酰氧基。
本发明所述的式(1)所示的西洛多辛中间体的制备方法中，优选的技术方案如下：
步骤1：将催化剂溶于第一有机溶剂中，加入式(2)所示的化合物；再将式(3)所示的化合物溶于有机溶剂中，并滴加到上述混合溶液中；滴毕，升温到回流继续反应，原料反应完全后将反应液降至室温；经过后处理得到式(4)所述化合物；
催化剂为路易斯酸，路易斯酸为无水氯化锌或无水三氯化铝；
第一有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、苯、硝基苯、二硫化碳中的一种或多种混合物；
其中式(2)：式(3)：无水三氯化铝的摩尔比为1:1～4:2～5；
步骤2：式(4)在第二有机溶剂中溶解，与还原剂在氮气保护条件下反应，经后处理得式(5)所示的化合物；
还原剂为烷基硅烷，包括三乙基硅烷；
其中式(4)与还原剂的摩尔比为1:2～5；
所述第二有机溶剂为有机羧酸，包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯、氯仿、二氯甲烷、氯苯、邻二氯苯中的一种或多种混合物；
其中式(4)和三氟乙酸的摩尔比为1:0.5～5；反应时间为10～25小时；
步骤3：在冰水冷却下，将三氯氧磷慢慢滴加到DMF中，滴毕，冰水浴下继续搅拌半小时，在氮气保护的条件下，将式(5)的二氯甲烷溶液加到反应液中，控制反应温度在45～50℃，滴毕于50℃搅拌三小时；通过发生Vilsmeier反应在吲哚啉的7位上引入甲酰基,经过后处理得到式(6)所示的化合物；
其中式(5)：三氯氧磷：DMF的摩尔比为1：2～3：4～9；
步骤4：将式(6)溶于第三有机溶剂中，加入反应物盐酸羟胺和溶剂吡啶，氮气保护，控制反应温度和反应时间，将醛基变成羟胺基；再将反应液冷却，滴加醋酐将羟胺脱水成腈基，控制反应温度，滴毕于50℃反应半小时，升温到回流，反应三小时，经过后处理得到式(7)所示的化合物；
第三有机溶剂为DMSO、丙酮、DMF、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、乙腈或二氯甲烷的一种或多种混合物；
其中式(6)：盐酸羟胺：吡啶的摩尔比为1:3～5:3～6，反应温度为20～100℃；
在羟胺脱水反应中，式(6)与脱水剂醋酐的摩尔比为1:1～6，反应温度为20～100℃；
步骤5：取式(7)与5％盐酸溶液在氮气保护的条件下反应，经过处理得到油状物，即为式(8)所示的化合物；
式(7)与5％盐酸溶液的摩尔比为1:1～8，反应时间为1～20小时；
步骤6：向反应容器中加入式(8)所示的化合物，溶于甲醇水的混合物；再加入酒石酸进行反应，在氮气保护的条件下加热回流半小时，冷却至室温，冷冻析晶，过滤得到白色固体，即为式(1)所示的化合物；
其中式(8)：酒石酸的摩尔比为1:1～3；甲醇水的混合物中甲醇与水的体积比为3:1～3。
作为优选，脂肪酰基包括乙酰基、丙酰基、丁酰基或三氟乙酰基；芳酰基包括取代苯甲酰基或取代苯磺酰基。
作为优选，取代苯甲酰基包括对甲氧基苯甲酰基、对氟苯甲酰基、对氯苯甲酰基、对溴苯甲酰基或对硝基苯甲酰基；取代苯磺酰基包括对甲氧基苯磺酰基、对氟苯磺酰基、对氯苯磺酰基、对溴苯磺酰基、对硝基苯磺酰基或对甲苯磺酰基。
作为优选，R1选自苯甲酰氧基丙基或乙酰基；
R2选自乙酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基或芴甲氧羰基；
R3为氯。
本发明还提供一种制备式(1)所示化合物的中间体，结构如式(4)所示：
R1所示的取代基选自-CH2CH2CH2OR’、三苯甲基、邻苯二甲酰亚胺基或各类酰基，其中R’取代基选自氢或羟基保护基，羟基保护基选自三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、二苯基甲基硅基、脂肪酰基或芳酰基；
R2所示的取代基选自各类酰基，酰基包括乙酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、苯甲酰氧基羰基、三氟乙酰基、对甲苯磺酰基或烯丙氧羰基。
本发明还提供一种制备式(1)所示化合物的中间体，结构如式(5)所示：
R1所示的取代基选自-CH2CH2CH2OR’、三苯甲基、邻苯二甲酰亚胺基或各类酰基，其中R’取代基选自氢或羟基保护基，羟基保护基选自三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、二苯基甲基硅基、脂肪酰基或芳酰基；
R2所示的取代基选自各类酰基，酰基包括乙酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、苯甲酰氧基羰基、三氟乙酰基、对甲苯磺酰基或烯丙氧羰基。
本发明还提供一种制备式(1)所示化合物的中间体，结构如式(6)所示：
R1所示的取代基选自-CH2CH2CH2OR’、三苯甲基、邻苯二甲酰亚胺基或各类酰基，其中R’取代基选自氢或羟基保护基，羟基保护基选自三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、二苯基甲基硅基、脂肪酰基或芳酰基；
R2所示的取代基选自各类酰基，酰基包括乙酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、苯甲酰氧基羰基、三氟乙酰基、对甲苯磺酰基或烯丙氧羰基。
本发明还提供一种制备式(1)所示化合物的中间体，结构如式(6)所示：
其中R1所示的取代基选自-CH2CH2CH2OR’、乙酰基或苯甲酰基，其中R’取代基选自氢或苯甲酰基；
R2所示的取代基选自各类酰基，包括乙酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、苯甲酰氧基羰基、三氟乙酰基、对甲苯磺酰基或烯丙氧羰基。
本发明还提供一种制备式(1)所示化合物的中间体，结构如式(7)所示：
R1所示的取代基选自-CH2CH2CH2OR’、三苯甲基、邻苯二甲酰亚胺基、各类酰基，其中R’取代基选自氢、羟基保护基，所述羟基保护基选自三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、二苯基甲基硅基、脂肪酰基、对甲苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、对氯苯甲酰基或对氟苯甲酰基；
R2所示的取代基选自各类酰基，酰基包括乙酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、苯甲酰氧基羰基、三氟乙酰基、对甲苯磺酰基或烯丙氧羰基。
本发明的有益效果：
采用廉价易得的手性试剂R-丙氨酸的衍生物引入手性中心，合成方案简单易控，从而降低制备西洛多辛中间体的生产成本，使之适合工业化生产。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1-6为从化合物(4-1)制备化合物(1)的过程。
实施例1：化合物(4-1)的制备
向反应器中加入300毫升无水二氯甲烷，搅拌下加入60.0克无水三氯化铝，加毕，水浴降温至室温，加入47.6克1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉盐酸盐，搅拌10分钟，氮气保护。取52.4克(R)-2-乙酰胺基丙酰氯溶于二氯甲烷溶液中，将其滴加到上述混合溶液中。滴毕，升温到回流继续反应，原料反应完全后将反应液降至室温，加入到3000毫升冰水混合物中，搅拌，加碳酸氢钠调pH＝7，静置分层，分取二氯甲烷层，上层水层再用250毫升二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷层，饱和食盐水洗，干燥，过滤出干燥剂，滤液减压蒸干得深棕色油状物，柱层析得黄褐色油状物，即为化合物(4-1)。
实施例2：化合物(5-1)的制备
向反应容器中加入39.4克的(4-1)、5.8克三氟乙酸和150毫升甲苯，搅拌加入25.5克三乙基硅烷，氮气保护，于45℃反应22小时，原料基本反应完全，反应液降至室温，将反应液加入到300毫升冰水混合物中，搅拌半小时，静置分层，水层用100毫升甲苯萃取两次，合并有机层，碳酸氢钠饱和溶液洗，饱和食盐水洗，干燥，过滤出干燥剂，滤液减压蒸干溶剂得深红棕色油状物，柱层析得黄褐色油状物，即为化合物(5-1)。
实施例3：化合物(6-1)的制备
在冰水冷却下，将30.7克三氯氧磷慢慢滴加到40.8克的DMF中，滴毕，冰水浴下继续搅拌半小时，氮气保护，将38.0克的化合物(5-1)溶于40毫升二氯甲烷中滴加到反应液中，控制反应温度在45～50℃，滴毕于50℃搅拌三小时，反应液冷却到室温后，慢慢滴加到350毫升的冰水混合物中，搅拌半小时，用300毫升二氯甲烷提取三次，合并有机层，碳酸氢钠饱和溶液洗，饱和食盐水洗，干燥，过滤出干燥剂，滤液减压蒸干溶剂得红棕色油状物，即为化合物(6-1)。
实施例4：化合物(7-1)的制备
将20.4克的化合物(6-1)溶于30毫升THF中，加入13.9克盐酸羟胺，17.7克吡啶，氮气保护，于50℃反应一小时，冷却到45℃，滴加10.7克醋酐控制反应温度在45～50℃，滴毕于50℃反应半小时，升温到回流，反应三小时，反应液冷却到室温加入到120毫升水中，二氯甲烷提取后，分别用一当量的盐酸、碳酸氢钠饱和溶液、饱和食盐水洗，干燥，过滤出干燥剂，减压蒸干溶剂得红棕色油状物，即为化合物(7-1)。
实施例5：化合物(8)的制备
向反应容器中加入20.3克的化合物(7-1)，60毫升5％盐酸溶液，氮气保护，加热回流，反应12小时，反应液降至室温，加入碳酸氢钠调pH＝7，用60毫升二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗，干燥，过滤出干燥剂，减压蒸干溶剂得红棕色油状物，即为化合物(8)。
实施例6：化合物(1)的制备
向反应容器中加入36.3克的式(8)所示的化合物，110毫升甲醇水(其中甲醇：水＝3:1)，18.0克酒石酸，氮气保护，加热回流半小时，冷却至室温，冷冻析晶，过滤得白色固体，即为化合物(1)。
实施例7-12为从化合物(4-2)制备化合物(1)的过程。
实施例7：化合物(4-2)的制备
向反应器中加入300毫升无水二氯甲烷，搅拌下加入60.1克无水三氯化铝，加毕，水浴降温至室温，加入47.6克1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉盐酸盐，搅拌10分钟，氮气保护。取44.9克(R)-2-乙氧羰基胺基丙酰氯溶于二氯甲烷溶液中，将其滴加到上述混合溶液中。滴毕，升温到回流继续反应，原料反应完全后将反应液降至室温，加入到3000毫升冰水混合物中，搅拌，加碳酸氢钠调pH＝7，静置分层，分取二氯甲烷层，上层水层再用250毫升二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷层，饱和食盐水洗，干燥，过滤出干燥剂，滤液减压蒸干得深棕色油状物，柱层析得黄褐色油状物，即为化合物(4-2)。
实施例8：化合物(5-2)的制备
向反应容器中加入42.4克的化合物(4-2)、11.4克三氟乙酸和150毫升甲苯，搅拌加入34.5克三乙基硅烷，氮气保护，于45℃反应18小时，原料基本反应完全，反应液降至室温，将反应液加入到300毫升冰水混合物中，搅拌半小时，静置分层，水层用100毫升甲苯萃取两次，合并有机层，碳酸氢钠饱和溶液洗，饱和食盐水洗，干燥，过滤出干燥剂，滤液减压蒸干溶剂得深红棕色油状物，柱层析得黄褐色油状物，即为化合物(5-2)。
实施例9：化合物(6-2)的制备
在冰水冷却下，将46.1克三氯氧磷慢慢滴加到60.6克的DMF中，滴毕，冰水浴下继续搅拌半小时，氮气保护，将41.0克的化合物(5-2)溶于40毫升二氯甲烷中滴加到反应液中，控制反应温度在45～50℃，滴毕于50℃搅拌三小时，反应液冷却到室温后，慢慢滴加到350毫升的冰水混合物中，搅拌半小时，用300毫升二氯甲烷提取三次，合并有机层，碳酸氢钠饱和溶液洗，饱和食盐水洗，干燥，过滤出干燥剂，滤液减压蒸干溶剂得红棕色油状物，即为化合物(6-2)。
实施例10：化合物(7-2)的合成
将21.9克的化合物(6-2)溶于30毫升THF中，加入13.9克盐酸羟胺，17.8克吡啶，氮气保护，于50℃反应一小时，冷却到45℃，滴加10.7克醋酐控制反应温度在45～50℃，滴毕于50℃反应半小时，升温到回流，反应三小时，反应液冷却到室温加入到120毫升水中，二氯甲烷提取后，分别用一当量的盐酸、碳酸氢钠饱和溶液、饱和食盐水洗，干燥，过滤出干燥剂，减压蒸干溶剂得红棕色油状物，即为化合物(7-2)。
实施例11：化合物(8)的制备
向反应容器中加入21.8克的化合物(7-2)，60毫升5％盐酸溶液，氮气保护，加热回流，反应10小时，反应液降至室温，加入碳酸氢钠调pH＝7，用60毫升二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗，干燥，过滤出干燥剂，减压蒸干溶剂得红棕色油状物，即为化合物(8)。
实施例12：化合物(1)的制备
向反应容器中加入36.3克的由实施例11制备的式(8)所示化合物，110毫升甲醇水(其中甲醇：水＝3:1)，18.0克酒石酸，氮气保护，加热回流半小时，冷却至室温，冷冻析晶，过滤得白色固体，即为化合物(1)。
实施例13-18为从化合物(4-3)制备化合物(1)的过程。
实施例13：化合物(4-3)的制备
向反应器中加入300毫升无水二氯甲烷，搅拌下加入80.0克无水氯化锌，加毕，水浴降温至室温，加入47.6克的1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉盐酸盐，搅拌10分钟，氮气保护。取72.7克的R-2-叔丁氧羰基胺基丙酰氯溶于二氯甲烷溶液中，将其滴加到上述混合溶液中。滴毕，升温到回流继续反应，原料反应完全后将反应液降至室温，加入到3000毫升冰水混合物中，搅拌，加碳酸氢钠调pH＝7，静置分层，分取二氯甲烷层，上层水层再用250毫升二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷层，饱和食盐水洗，干燥，过滤出干燥剂，滤液减压蒸干得深棕色油状物，柱层析得黄褐色油状物，即为化合物(4-3)。
实施例14：化合物(5-3)的制备
向反应容器中加入45.2克的化合物(4-3)、5.8克三氟乙酸和150毫升甲苯，搅拌加入25.5克三乙基硅烷，氮气保护，于45℃反应22小时，原料基本反应完全，反应液降至室温，将反应液加入到300毫升冰水混合物中，搅拌半小时，静置分层，水层用100毫升甲苯萃取两次，合并有机层，碳酸氢钠饱和溶液洗，饱和食盐水洗，干燥，过滤出干燥剂，滤液减压蒸干溶剂得深红棕色油状物，柱层析得黄褐色油状物，即为化合物(5-3)。
实施例15：化合物(6-3)的制备
在冰水冷却下，将46.1克的三氯氧磷慢慢滴加到60.6克的DMF中，滴毕，冰水浴下继续搅拌半小时，氮气保护，将43.8克的化合物(5-3)溶于40毫升二氯甲烷中滴加到反应液中，控制反应温度在45～50℃，滴毕于50℃搅拌三小时，反应液冷却到室温后，慢慢滴加到350毫升的冰水混合物中，搅拌半小时，用300毫升的二氯甲烷提取三次，合并有机层，碳酸氢钠饱和溶液洗，饱和食盐水洗，干燥，过滤出干燥剂，滤液减压蒸干溶剂得红棕色油状物，即为化合物(6-3)。
实施例16：化合物(7-3)的制备
将23.3克的化合物(6-3)溶于30毫升THF中，加入13.9克盐酸羟胺，17.7克吡啶，氮气保护，于50℃反应一小时，冷却到45℃，滴加21.4克醋酐控制反应温度在45～50℃，滴毕于50℃反应半小时，升温到回流，反应三小时，反应液冷却到室温加入到120毫升水中，二氯甲烷提取后，分别用一当量的盐酸、碳酸氢钠饱和溶液、饱和食盐水洗，干燥，过滤出干燥剂，减压蒸干溶剂得红棕色油状物，即为化合物(7-3)。
实施例17：化合物(8)的制备
向反应容器中加入23.2克的由实施例16制备的化合物(7-3)，100毫升5％盐酸溶液，氮气保护，加热回流，反应12小时，反应液降至室温，加入碳酸氢钠调pH＝7，用60毫升二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗，干燥，过滤出干燥剂，减压蒸干溶剂得红棕色油状物，即为化合物(8)。
实施例18：化合物(1)的制备
向反应容器中加入36.3克的化合物(8)，110毫升的甲醇水(其中甲醇：水＝3:1)，15.0克酒石酸，氮气保护，加热回流半小时，冷却至室温，冷冻析晶，过滤得白色固体，即为化合物(1)。
实施例19-24为从化合物(4-4)制备化合物(1)的过程。
实施例19：化合物(4-4)的制备
向反应器中加入300毫升无水1,2-二氯乙烷，搅拌下加入60.0克无水三氯化铝，加毕，水浴降温至室温，加入47.6克的1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉盐酸盐，搅拌10分钟，氮气保护。取115.4克的FMOC-D-丙氨酰氯溶于1,2-二氯乙烷溶液中，将其滴加到上述混合溶液中。滴毕，升温到回流继续反应，原料反应完全后将反应液降至室温，加入到3000毫升冰水混合物中，搅拌，加碳酸氢钠调pH＝7，静置分层，分取1,2-二氯乙烷层，上层水层再用250毫升1,2-二氯乙烷萃取两次，合并1,2-二氯乙烷层，饱和食盐水洗，干燥，过滤出干燥剂，滤液减压蒸干得深棕色油状物，柱层析得黄褐色油状物，即为化合物(4-4)
实施例20：化合物(5-4)的制备
向反应容器中加入57.4克的化合物(4-4)、56.8克三氟乙酸和200毫升甲苯，搅拌加入57.6克三乙基硅烷，氮气保护，于45℃反应10小时，原料基本反应完全，反应液降至室温，将反应液加入到300毫升冰水混合物中，搅拌半小时，静置分层，水层用100毫升甲苯萃取两次，合并有机层，碳酸氢钠饱和溶液洗，饱和食盐水洗，干燥，过滤出干燥剂，滤液减压蒸干溶剂得深红棕色油状物，柱层析得黄褐色油状物，即为化合物(5-4)。
实施例21：化合物(6-4)的制备
在冰水冷却下，将46.1克的三氯氧磷慢慢滴加到66.0克的DMF中，滴毕，冰水浴下继续搅拌半小时，氮气保护，将56.0克的化合物(5-4)溶于60毫升二氯甲烷中滴加到反应液中，控制反应温度在45～50℃，滴毕于50℃搅拌三小时，反应液冷却到室温后，慢慢滴加到350毫升的冰水混合物中，搅拌半小时，用300毫升的二氯甲烷提取三次，合并有机层，碳酸氢钠饱和溶液洗，饱和食盐水洗，干燥，过滤出干燥剂，滤液减压蒸干溶剂得红棕色油状物，即为化合物(6-4)。
实施例22：化合物(7-4)的制备
将31.9克的化合物(6-4)溶于40毫升DMF中，加入17.4克盐酸羟胺，19.8克吡啶，氮气保护，于40℃反应一小时，冷却到45℃，滴加42.0克醋酐控制反应温度在45～50℃，滴毕于50℃反应半小时，升温到回流，反应三小时，反应液冷却到室温加入到120毫升水中，二氯甲烷提取后，分别用一当量的盐酸、碳酸氢钠饱和溶液、饱和食盐水洗，干燥，过滤出干燥剂，减压蒸干溶剂得红棕色油状物，即为化合物(7-4)。
实施例23：化合物(8)的制备
向反应容器中加入30.2克的由实施例22制备的化合物(7-4)，120毫升5％盐酸溶液，氮气保护，加热回流，反应20小时，反应液降至室温，加入碳酸氢钠调pH＝7，用60毫升二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗，干燥，过滤出干燥剂，减压蒸干溶剂得红棕色油状物，即为化合物(8)。
实施例24：化合物(1)的制备
向反应容器中加入36.3克的化合物(8)，110毫升的甲醇水(其中甲醇：水＝3:1)，18.0克酒石酸，氮气保护，加热回流半小时，冷却至室温，冷冻析晶，过滤得白色固体，即为化合物(1)。
实施例25-30为从化合物(4-5)制备化合物(1)的过程。
实施例25：化合物(4-5)的制备
向反应器中加入300毫升无水二硫化碳，搅拌下加入60.1克无水三氯化铝，加毕，水浴降温至室温，加入47.6克的1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉盐酸盐，搅拌10分钟，氮气保护。取95克的异丁基氧羰基-L-丙氨酰氯溶于二硫化碳溶液中，将其滴加到上述混合溶液中。滴毕，升温到回流继续反应，原料反应完全后将反应液降至室温，加入到3000毫升冰水混合物中，搅拌，加碳酸氢钠调pH＝7，静置分层，分取二硫化碳层，水层再用250毫升二硫化碳萃取两次，合并二硫化碳层，饱和食盐水洗，干燥，过滤出干燥剂，滤液减压蒸干得深棕色油状物，柱层析得黄褐色油状物，即为化合物(4-5)
实施例26：化合物(5-5)的制备
向反应容器中加入43.2克的化合物(4-5)、5.8克三氟乙酸和150毫升甲苯，搅拌加入25.5克三乙基硅烷，氮气保护，于45℃反应22小时，原料基本反应完全，反应液降至室温，将反应液加入到300毫升冰水混合物中，搅拌半小时，静置分层，水层用100毫升甲苯萃取两次，合并有机层，碳酸氢钠饱和溶液洗，饱和食盐水洗，干燥，过滤出干燥剂，滤液减压蒸干溶剂得深红棕色油状物，柱层析得黄褐色油状物，即为化合物(5-5)。
实施例27：化合物(6-5)的制备
在冰水冷却下，将46.0克的三氯氧磷慢慢滴加到60.6克的DMF中，滴毕，冰水浴下继续搅拌半小时，氮气保护，将41.6克的化合物(5-5)溶于60毫升二氯甲烷中滴加到反应液中，控制反应温度在45～50℃，滴毕于50℃搅拌三小时，反应液冷却到室温后，慢慢滴加到350毫升的冰水混合物中，搅拌半小时，用300毫升的二氯甲烷提取三次，合并有机层，碳酸氢钠饱和溶液洗，饱和食盐水洗，干燥，过滤出干燥剂，滤液减压蒸干溶剂得红棕色油状物，即为化合物(6-5)。
实施例28：化合物(7-5)的制备
将22.0克的化合物(6-5)溶于30毫升乙腈中，加入10.5克盐酸羟胺，10.8克吡啶，氮气保护，于60℃反应一小时，冷却到45℃，滴加10.7克醋酐控制反应温度在45～50℃，滴毕于50℃反应半小时，升温到回流，反应三小时，反应液冷却到室温加入到120毫升水中，二氯甲烷提取后，分别用一当量的盐酸、碳酸氢钠饱和溶液、饱和食盐水洗，干燥，过滤出干燥剂，减压蒸干溶剂得红棕色油状物，即为化合物(7-5)。
实施例29：化合物(8)的制备
向反应容器中加入22.1克的由实施例28制备的化合物(7-5)，80毫升5％盐酸溶液，氮气保护，加热回流，反应16小时，反应液降至室温，加入碳酸氢钠调pH＝7，用60毫升二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗，干燥，过滤出干燥剂，减压蒸干溶剂得红棕色油状物，即为化合物(8)。
实施例30：化合物(1)的制备
向反应容器中加入36.3克的化合物(8)，110毫升的甲醇水(其中甲醇：水＝2:1)，30.0克酒石酸，氮气保护，加热回流半小时，冷却至室温，冷冻析晶，过滤得白色固体，即为化合物(1)。
实施例31-36为从化合物(4-6)制备化合物(1)的过程。
实施例31：化合物(4-6)的制备
向反应器中加入300毫升无水二氯甲烷，搅拌下加入68.0克无水三氯化铝，加毕，水浴降温至室温，加入47.6克的1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉盐酸盐，搅拌10分钟，氮气保护。取89.0克的对甲苯磺酰基-L-丙氨酰氯溶于无水二氯甲烷溶液中，将其滴加到上述混合溶液中。滴毕，升温到回流继续反应，原料反应完全后将反应液降至室温，加入到3000毫升冰水混合物中，搅拌，加碳酸氢钠调pH＝7，静置分层，分取二氯甲烷，水层再用250毫升二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷层，饱和食盐水洗，干燥，过滤出干燥剂，滤液减压蒸干得深棕色油状物，柱层析得黄褐色油状物，即为化合物(4-5)
实施例32：化合物(5-6)的制备
向反应容器中加入50.8克的化合物(4-6)、7.0克三氟乙酸和150毫升甲苯，搅拌加入34.8克三乙基硅烷，氮气保护，于45℃反应22小时，原料基本反应完全，反应液降至室温，将反应液加入到300毫升冰水混合物中，搅拌半小时，静置分层，水层用100毫升甲苯萃取两次，合并有机层，碳酸氢钠饱和溶液洗，饱和食盐水洗，干燥，过滤出干燥剂，滤液减压蒸干溶剂得深红棕色油状物，柱层析得黄褐色油状物，即为化合物(5-6)。
实施例33：化合物(6-6)的制备
在冰水冷却下，将46.0克的三氯氧磷慢慢滴加到58.4克的DMF中，滴毕，冰水浴下继续搅拌半小时，氮气保护，将49.2克的化合物(5-6)溶于60毫升二氯甲烷中滴加到反应液中，控制反应温度在45～50℃，滴毕于50℃搅拌三小时，反应液冷却到室温后，慢慢滴加到350毫升的冰水混合物中，搅拌半小时，用300毫升的二氯甲烷提取三次，合并有机层，碳酸氢钠饱和溶液洗，饱和食盐水洗，干燥，过滤出干燥剂，滤液减压蒸干溶剂得红棕色油状物，即为化合物(6-6)。
实施例34：化合物(7-6)的制备
将26.0克的化合物(6-6)溶于30毫升二甲基乙酰胺中，加入13.9克盐酸羟胺，17.8克吡啶，氮气保护，于40℃反应一小时，冷却到45℃，滴加25.5克醋酐控制反应温度在45～50℃，滴毕于50℃反应半小时，升温到回流，反应三小时，反应液冷却到室温加入到120毫升水中，二氯甲烷提取后，分别用一当量的盐酸、碳酸氢钠饱和溶液、饱和食盐水洗，干燥，过滤出干燥剂，减压蒸干溶剂得红棕色油状物，即为化合物(7-6)。
实施例35：化合物(8)的制备
向反应容器中加入26.0克的由实施例34制备的化合物(7-6)，80毫升5％盐酸溶液，氮气保护，加热回流，反应16小时，反应液降至室温，加入碳酸氢钠调pH＝7，用60毫升二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗，干燥，过滤出干燥剂，减压蒸干溶剂得红棕色油状物，即为化合物(8)。
实施例36：化合物(1)的制备
向反应容器中加入36.3克的化合物(8)，110毫升的甲醇水(其中甲醇：水＝3:1)，18.0克酒石酸，氮气保护，加热回流半小时，冷却至室温，冷冻析晶，过滤得白色固体，即为化合物(1)。

Claims (10)

1.式(1)所示的西洛多辛中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：以式(2)所示的吲哚啉的衍生物为原料，与式(3)所示的R-丙氨酸衍生物经Friedel-Crafts酰化反应，在吲哚啉的5位上引入R-丙氨酸衍生物侧链，得到如式(4)所示的化合物；
步骤2：所述式(4)在三氟乙酸中经三乙基硅烷还原或催化氢化得到式(5)所示的化合物；
步骤3：所述式(5)经甲酰化反应在7位引入甲酰基得到式(6)所示的化合物；
步骤4：所述式(6)在盐酸羟胺、吡啶、乙酸酐中反应，吲哚啉7位上的甲酰基通过肟化、脱水反应变为腈基，得到式(7)所示的化合物；
步骤5：所述式(7)与稀酸反应脱掉氨基保护基得到式(8)所示的化合物；
步骤6：所述式(8)与酒石酸反应成盐得到式(1)所示的西洛多辛中间体；
在式(1)、(2)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)中，R1所示的取代基选自-CH2CH2CH2OR’、三苯甲基、邻苯二甲酰亚胺基或各类酰基，其中R’取代基选自氢、羟基保护基，所述羟基保护基选自三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、二苯基甲基硅基、脂肪酰基或芳酰基；
在式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)中R2所示的取代基选自各类酰基，包括乙酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、苯甲酰氧基羰基、三氟乙酰基、对甲苯磺酰基或烯丙氧羰基；
式(3)中R3选自卤素、脂肪酰氧基或芳香酰氧基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：将催化剂溶于第一有机溶剂中，加入式(2)所示的化合物；再将式(3)所示的化合物溶于有机溶剂中，并滴加到上述混合溶液中；滴毕，升温到回流继续反应，原料反应完全后将反应液降至室温；经过后处理得到式(4)所述化合物；
所述催化剂为路易斯酸，所述路易斯酸包括无水氯化锌或无水三氯化铝；
所述第一有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、苯、硝基苯、二硫化碳中的一种或多种混合物；
其中式(2)：式(3)：无水三氯化铝的摩尔比为1:1～4:2～5；
步骤2：所述式(4)在第二有机溶剂中溶解，与还原剂在氮气保护条件下反应，经后处理得式(5)所示的化合物；
所述还原剂为烷基硅烷，包括三乙基硅烷；
其中式(4)与还原剂的摩尔比为1:2～5；
所述第二有机溶剂为有机羧酸，包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯、氯仿、二氯甲烷、氯苯、邻二氯苯中的一种或多种混合物；
其中式(4)和三氟乙酸的摩尔比为1:0.5～5；反应时间为10～25小时；
步骤3：在冰水冷却下，将三氯氧磷慢慢滴加到DMF中，滴毕，冰水浴下继续搅拌半小时，在氮气保护的条件下，将所述式(5)的二氯甲烷溶液加到反应液中，控制反应温度在45～50℃，滴毕于50℃搅拌三小时；通过发生Vilsmeier反应在吲哚啉的7位上引入甲酰基,经过后处理得到式(6)所示的化合物；
其中式(5)：三氯氧磷：DMF的摩尔比为1：2～3：4～9；
步骤4：将式(6)溶于第三有机溶剂中，加入反应物盐酸羟胺和溶剂吡啶，氮气保护，控制反应温度和反应时间，将醛基变成羟胺基；再将反应液冷却，滴加醋酐将羟胺脱水成腈基，控制反应温度，滴毕于50℃反应半小时，升温到回流，反应三小时，经过后处理得到式(7)所示的化合物；
所述第三有机溶剂为THF、DMSO、丙酮、DMF、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、乙腈或二氯甲烷的一种或多种混合物；
其中式(6)：盐酸羟胺：吡啶的摩尔比为1:3～5:3～6，反应温度为20～100℃；
在羟胺脱水反应中，所述式(6)与脱水剂醋酐的摩尔比为1:1～6，反应温度为20～100℃；
步骤5：取所述式(7)与5％盐酸溶液在氮气保护的条件下反应，经过处理得到油状物，即为式(8)所示的化合物；
式(7)与5％盐酸溶液的摩尔比为1:1～8，反应时间为1～20小时；
步骤6：向反应容器中加入式(8)所示的化合物，溶于甲醇水的混合物；再加入酒石酸进行反应，在氮气保护的条件下加热回流半小时，冷却至室温，冷冻析晶，过滤得到白色固体，即为式(1)所示的化合物；
其中式(8)：酒石酸的摩尔比为1:1～3；所述甲醇水的混合物中甲醇与水的体积比为3:1～3。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述脂肪酰基包括乙酰基、丙酰基、丁酰基或三氟乙酰基；所述芳酰基包括取代苯甲酰基或取代苯磺酰基。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述取代苯甲酰基包括对甲氧基苯甲酰基、对氟苯甲酰基、对氯苯甲酰基、对溴苯甲酰基或对硝基苯甲酰基；所述取代苯磺酰基包括对甲氧基苯磺酰基、对氟苯磺酰基、对氯苯磺酰基、对溴苯磺酰基、对硝基苯磺酰基或对甲苯磺酰基。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述R1选自苯甲酰氧基丙基或乙酰基；
所述R2选自乙酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基或芴甲氧羰基；
所述R3为氯。
。
6.一种制备式(1)所示化合物的中间体，其特征在于，结构如式(4)所示：
R1所示的取代基选自-CH2CH2CH2OR’、三苯甲基、邻苯二甲酰亚胺基或各类酰基，其中R’取代基选自氢或羟基保护基，所述羟基保护基选自三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、二苯基甲基硅基、脂肪酰基或芳酰基；
R2所示的取代基选自各类酰基，所述酰基包括乙酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、苯甲酰氧基羰基、三氟乙酰基、对甲苯磺酰基或烯丙氧羰基。
7.一种制备式(1)所示化合物的中间体，其特征在于，结构如式(5)所示：
R1所示的取代基选自-CH2CH2CH2OR’、三苯甲基、邻苯二甲酰亚胺基或各类酰基，其中R’取代基选自氢或羟基保护基，所述羟基保护基选自三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、二苯基甲基硅基、脂肪酰基或芳酰基；
R2所示的取代基选自各类酰基，所述酰基包括乙酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、苯甲酰氧基羰基、三氟乙酰基、对甲苯磺酰基或烯丙氧羰基。
8.一种制备式(1)所示化合物的中间体，其特征在于，结构如式(6)所示：
R1所示的取代基选自-CH2CH2CH2OR’、三苯甲基、邻苯二甲酰亚胺基或各类酰基，其中R’取代基选自氢或羟基保护基，所述羟基保护基选自三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、二苯基甲基硅基、脂肪酰基或芳酰基；
R2所示的取代基选自各类酰基，所述酰基包括乙酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、苯甲酰氧基羰基、三氟乙酰基、对甲苯磺酰基或烯丙氧羰基。
9.一种制备式(1)所示化合物的中间体，其特征在于，结构如式(6)所示：
其中R1所示的取代基选自-CH2CH2CH2OR’、乙酰基或苯甲酰基，其中R’取代基选自氢或苯甲酰基；
R2所示的取代基选自各类酰基，包括乙酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、苯甲酰氧基羰基、三氟乙酰基、对甲苯磺酰基或烯丙氧羰基。
10.一种制备式(1)所示化合物的中间体，其特征在于，结构如式(7)所示：
R1所示的取代基选自-CH2CH2CH2OR’、三苯甲基、邻苯二甲酰亚胺基、各类酰基，其中R’取代基选自氢、羟基保护基，所述羟基保护基选自三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、二苯基甲基硅基、脂肪酰基、对甲苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、对氯苯甲酰基、或对氟苯甲酰基；
R2所示的取代基选自各类酰基，所述酰基包括乙酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、苯甲酰氧基羰基、三氟乙酰基、对甲苯磺酰基或烯丙氧羰基。
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