CN111440181B - 含喹啉结构的二吡唑并七元氧杂环类化合物及其合成方法 - Google Patents

含喹啉结构的二吡唑并七元氧杂环类化合物及其合成方法 Download PDF

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CN111440181B CN202010465524.3A CN202010465524A CN111440181B CN 111440181 B CN111440181 B CN 111440181B CN 202010465524 A CN202010465524 A CN 202010465524A CN 111440181 B CN111440181 B CN 111440181B
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Abstract

本发明涉及一种含喹啉结构的二吡唑并七元氧杂环类化合物及其合成方法。该方法包括：将取代的甲基喹啉类衍生物、3‑甲基‑1‑苯基‑2‑吡唑啉‑5‑酮和碘单质接触反应，一锅合成含喹啉结构的二吡唑并七元氧杂环类化合物及其衍生物。本发明的制备方法采用的原料廉价易得，制备方法简单，步骤较短，收率高达83％，为工业上制备此类化合物提供了一种可行的方法。

Description

含喹啉结构的二吡唑并七元氧杂环类化合物及其合成方法
技术领域
本发明涉及含喹啉结构的二吡唑并七元氧杂环类化合物及其合成方法，属于有机及药物合成技术领域。
背景技术
喹啉化合物是重要的医药中间体，含有喹啉结构单元的化合物被广泛应用于抗疟原、抗菌、抗病毒、抗炎和平喘等方面。近些年来，喹啉衍生物药物还被用于治疗癌症、HIV病毒和精神分裂等疾病。对构效关系进行研究发现，一些药物用喹啉单元修饰后，能够显著提高生物活性，有效增强药效。
甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，药品名依达拉奉，是一种新型的自由基清除剂，于2001年4月在日本首次上市，是目前临床唯一使用的自由基清除剂，主要用于治疗缺血性脑卒中。随着对依达拉奉的深入研究，发现除了治疗急性脑缺血外，依达拉奉对神经系统其他有氧化应激参与的疾病均有治疗作用。此外，依达拉奉还对神经系统以外的其他器官具有保护作用。
七元杂环在药物中也有广泛的应用。如式1’、式2’所示，奥卡西平是一种神经性药物，可用于局限性及全身性癫痫发作。奥卡西平在临床上主要用于对卡马西平有过敏反应者，可作为卡马西平的替代药物应用临床。地西泮又名安定，属于第二代镇静催眠药苯二氮卓类药物，具有疗效强，毒性小，安全范围大等特点，在临床上已取代第一代镇静催眠药物巴比妥类，成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物。当给药剂量和途径调节后，还有镇静、催眠、抗肌肉痉挛、抗癫痫及麻醉前给药等多种用途。
Figure SMS_1
目前，药理作用及活性较强的用喹啉单元修饰的吡唑并七元杂环类化合物的合成方法鲜有报道。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明提供一种含喹啉结构的二吡唑并七元氧杂环类化合物及其合成方法。该方法成本低廉，操作简便，条件温和，安全性好，产率高。
含喹啉结构的二吡唑并七元氧杂环类化合物，所述化合物具有通式Ⅰ结构：
Figure SMS_2
其中，R为氢、卤素、烷基、取代烷基或芳基。
进一步的，所述通式Ⅰ的化合物选自如下化合物Ⅰ-1至Ⅰ-38中的一种：
Figure SMS_3
Figure SMS_4
Figure SMS_5
Figure SMS_6
Figure SMS_7
本发明还提供含喹啉结构的二吡唑并七元氧杂环类化合物的合成方法，所述方法的合成步骤为：将如式II所示的2-甲基喹啉衍生物、3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，碘以及三氟乙酸溶于溶剂中，在80-140℃下搅拌6-10h；再经后处理即得含喹啉结构的二吡唑并七元氧杂环类化合物；
Figure SMS_8
其中，其中，R为氢、卤素、烷基、取代烷基或芳基。
进一步的，所述2-甲基喹啉衍生物与3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的摩尔比为1.0:(2.0-2.5)。
进一步的，所述2-甲基喹啉衍生物与碘的摩尔比为1:(0.1-0.5)。
进一步的，所述2-甲基喹啉衍生物与三氟乙酸的摩尔比为1:2。
进一步的，所述溶剂为DMSO、乙腈、甲醇、乙醇、甲苯、三氯甲烷、THF中的一种。
进一步的，所述后处理为：向所述反应液中加入50mL水，萃取混合液，有机层经洗涤后收集有机相，加无水硫酸钠干燥后，减压浓缩并真空干燥，再经分离提纯即得含喹啉结构的二吡唑并七元氧杂环类化合物。
进一步的，所述萃取的萃取剂为乙酸乙酯；所述洗涤的洗涤剂为10％硫代硫酸钠溶液；所述分离提纯为：使用乙酸乙酯和石油醚的混合物作为淋洗液进行柱层析分离提纯，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:8。
有益效果：
本发明采用廉价易得的分子碘和三氟乙酸作为催化剂，DMSO作为溶剂，采用“一锅法”进行合成。与已有的方法相比，本发明所述的反应条件温和、反应时间短、安全性好、操作简便、反应效率高且催化剂低廉，是一种具有潜在应用价值的方法。
具体实施方式
本发明的含喹啉结构的二吡唑并七元氧杂环类化合物的合成方法，其具体的反应步骤为:
向15mL耐压管中加入2-甲基喹啉衍生物，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，I2,三氟乙酸和DMSO。将小瓶密封，反应混合物在空气环境下在130℃下搅拌6-10小时，反应完成后(通过TLC监测)，向混合物中加入50mL水，然后用EtOAc萃取3次；将萃取物用10％硫代硫酸钠溶液(w/w)，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩并真空干燥；将残余物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化或重结晶，得到相应的产物。
所述的萃取步骤中使用的萃取剂为乙酸乙酯，有机层洗涤步骤中使用的洗涤剂为10％硫代硫酸钠溶液(w/w)，干燥步骤中使用的干燥剂为无水硫酸钠，柱层析分离提纯的步骤中使用的淋洗液为乙酸乙酯和石油醚的混合物，且乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:8。
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1：
Figure SMS_9
的合成：
反应式为：
Figure SMS_10
具体步骤为：向25mL耐压管中加入2-甲基喹啉、0.6mmol 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、0.03mmol I2、2mL DMSO，反应混合物在空气环境下在130℃下搅拌6小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经10％硫代硫酸钠溶液(w/w)洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:8(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为83％。
所得产品的核磁氢谱结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝8.2Hz),8.16(d,J＝8.4Hz),7.92(dd,J＝8.2,0.8Hz),7.80–7.74(m),7.71–7.66(m),7.62(ddd,J＝8.1,7.0,1.1Hz),7.58(d,J＝8.4Hz),7.53–7.47(m),7.43–7.37(m),7.32–7.26(m),7.13–7.07(m),5.28(d,J＝3.6Hz),1.35(s).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.65,155.16,154.71,151.24,151.12,148.29,145.22,138.33,136.93,136.85,130.25,129.76,129.30,128.75,128.15,127.83,127.51,125.04,123.11,121.18,119.14,106.88,100.00,77.44,77.32,77.12,76.80,70.45,26.35,15.18。
本发明制备方法突出的实质性特点在于利用串联反应策略，将多步反应集成于一锅中，结合碘在反应中既为催化剂和氧化剂的关键作用，原位产生中间体2-(碘甲基)-喹啉3a和2-醛基喹啉2a，继而直接与3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮发生后续的环化反应，生成最终的目标产物含喹啉结的二吡唑并七元氧杂环类化合物，反应过程如下所示：
Figure SMS_11
进一步需要说明的是，2-(碘甲基)-喹啉3a和2-醛基喹啉2a分别与3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮在碘和三氟乙酸的作用下于DMSO中110℃反应4-6小时，可以分别以76％和86％的收率得到含喹啉的二吡唑并七元氧杂环类产物，如下所示。
Figure SMS_12
本发明中2-(碘甲基)-喹啉3a和2-醛基喹啉2a是反应经历的中间体，本发明不需要分离相关中间体，分子碘和三氟乙酸能促进原料直接原位产生中间体2-(碘甲基)-喹啉3a和2-醛基喹啉2a，继而与3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮直接发生后续的环化反应，生成最终含喹啉的二吡唑并七元氧杂环类产物。
实施例2：
Figure SMS_13
的合成：
反应式为：
Figure SMS_14
具体步骤为：向25mL耐压管中加入6-氟-2-甲基喹啉、0.6mmol 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、0.03mmol I2、2mL DMSO，反应混合物在空气环境下在130℃下搅拌6小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经10％硫代硫酸钠溶液(w/w)洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:8(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为77％。
所得产品的核磁氢谱结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝8.5Hz),8.20(dd,J＝10.0,5.3Hz),7.78–7.74(m),7.70–7.66(m),7.60(d,J＝8.5Hz),7.58–7.55(m),7.54–7.51(m),7.49(dd,J＝6.6,1.6Hz),7.42–7.38(m),7.32–7.26(m),7.14–7.08(m),5.29(d,J＝2.8Hz),1.36(s).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.59,162.44,159.95,155.16,153.94,153.91,151.01,145.13,138.23,136.79,136.68,132.05,131.96,129.31,128.69,128.58,128.23,125.15,123.11,122.81,122.08,120.90,120.65,119.31,119.18,119.02,111.36,111.14,106.75,77.42,77.31,77.11,76.79,70.43,29.78,15.20。
实施例3：
Figure SMS_15
的合成：
反应式为：
Figure SMS_16
具体步骤为：向25mL耐压管中加入7-氟-2-甲基喹啉、0.6mmol 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、0.03mmol I2、2mL DMSO，反应混合物在空气环境下在130℃下搅拌6小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经10％硫代硫酸钠溶液(w/w)洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:8(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为74％。
所得产品的核磁氢谱结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝8.4Hz),7.93(dd,J＝9.0,5.9Hz),7.83(dd,J＝9.9,2.3Hz),7.78–7.74(m),7.70–7.67(m),7.55(d,J＝8.4Hz),7.53–7.48(m),7.44–7.39(m),7.30(ddd,J＝8.6,5.7,1.9Hz),7.14–7.08(m),5.29(d,J＝1.8Hz),1.38(s).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.56,162.35,155.74,155.16,150.98,145.12,138.23,137.24,136.79,130.32,130.22,129.31,128.98,128.77,128.23,125.14,124.87,122.81,120.61,120.58,119.27,119.18,119.01,118.42,118.17,113.34,113.14,106.61,100.00,77.42,77.30,77.10,76.79,70.41,15.17。
实施例4：
Figure SMS_17
的合成：
反应式为：
Figure SMS_18
具体步骤为：向25mL耐压管中加入6-氯-2-甲基喹啉、0.6mmol 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、0.03mmol I2、2mL DMSO，反应混合物在空气环境下在130℃下搅拌6小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经10％硫代硫酸钠溶液(w/w)洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:8(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为88％。
所得产品的核磁氢谱结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝8.3Hz),8.14(d,J＝9.1Hz),7.92(d,J＝2.3Hz),7.78–7.74(m),7.72(dd,J＝9.0,2.3Hz),7.70–7.66(m),7.61(d,J＝8.4Hz),7.51(ddd,J＝8.1,5.3,1.9Hz),7.43–7.38(m),7.32–7.27(m),7.14–7.08(m),5.29(d,J＝2.6Hz),1.37(s).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.55,155.16,154.82,150.91,145.09,138.20,136.77,133.68,131.55,130.89,129.32,128.79,128.47,128.24,126.80,125.17,123.10,122.22,119.35,119.16,106.62,100.00,77.41,77.30,77.09,76.78,70.41,32.01,29.78,27.22,22.77,15.21,14.20。
实施例5：
Figure SMS_19
的合成：
反应式为：
Figure SMS_20
具体步骤为：向25mL耐压管中加入7-氯-2-甲基喹啉、0.6mmol 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、0.03mmol I2、2mL DMSO，反应混合物在空气环境下在130℃下搅拌6小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经10％硫代硫酸钠溶液(w/w)洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:8(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为74％。
所得产品的核磁氢谱结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝8.4Hz),8.21(d,J＝1.9Hz),7.88(d,J＝8.8Hz),7.77–7.74(m),7.70–7.66(m),7.62–7.56(m),7.53–7.48(m),7.43–7.38(m),7.33–7.27(m),7.14–7.08(m),5.29(d,J＝1.2Hz),1.38(s).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.54,155.68,155.16,150.91,145.10,138.21,136.78,129.37,129.32,128.86,128.78,128.37,128.24,126.21,125.16,123.12,121.44,119.35,119.18,106.55,77.41,77.31,77.10,76.78,70.41,15.23。
实施例6：
Figure SMS_21
的合成：
反应式为:
Figure SMS_22
具体步骤为：向25mL耐压管中加入6-溴-2-甲基喹啉、0.6mmol 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、0.03mmol I2、2mL DMSO，反应混合物在空气环境下在130℃下搅拌6小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经10％硫代硫酸钠溶液(w/w)洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:8(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为63％。
所得产品的核磁氢谱结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝8.4Hz),8.09(dd,J＝11.3,5.6Hz),7.85(dd,J＝9.0,2.2Hz),7.78–7.73(m),7.70–7.65(m),7.61(d,J＝8.4Hz),7.53–7.48(m),7.43–7.38(m),7.33–7.27(m),7.15–7.08(m),5.29(d,J＝2.3Hz),1.37(s).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.61,162.50,154.95,150.90,145.07,138.19,136.76,134.12,130.93,130.18,129.33,128.94,128.79,128.25,125.18,123.11,122.20,121.88,119.34,119.16,106.58,77.42,77.30,77.10,76.78,70.41,15.22。
实施例7：
Figure SMS_23
的合成：
反应式为：
Figure SMS_24
具体步骤为：向25mL耐压管中加入2,6-二甲基喹啉、0.6mmol 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、0.03mmol I2、2mL DMSO，反应混合物在空气环境下在130℃下搅拌6小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经10％硫代硫酸钠溶液(w/w)洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:8(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为61％。
所得产品的核磁氢谱结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26–8.22(m),8.04(d,J＝8.6Hz),7.80–7.76(m),7.70–7.66(m),7.59(dd,J＝8.6,2.0Hz),7.54–7.47(m),7.42–7.37(m),7.32–7.26(m),7.13–7.07(m),5.28(d,J＝2.6Hz),2.57(s),1.35(s).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.65,155.13,153.68,151.33,151.31,146.90,145.22,138.36,137.54,136.87,136.21,132.52,129.41,129.28,128.98,128.73,128.12,127.89,126.94,125.18,125.00,123.10,122.81,121.15,119.14,119.01,106.97,100.00,99.56,77.41,77.30,77.10,76.78,70.46,70.18,29.78,26.11,21.75,15.16。
实施例8：
Figure SMS_25
的合成：
反应式为：
Figure SMS_26
具体步骤为：向25mL耐压管中加入4-甲基喹啉、0.6mmol 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、0.03mmol I2、2mL DMSO，反应混合物在空气环境下在130℃下搅拌6小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经10％硫代硫酸钠溶液(w/w)洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:8(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为58％。
所得产品的核磁氢谱结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.06(d,J＝4.4Hz),8.22(d,J＝8.3Hz),7.76(d,J＝1.2Hz),7.74(d,J＝1.9Hz),7.73–7.71(m),7.70(d,J＝1.0Hz),7.54–7.48(m),7.43–7.38(m),7.37(d,J＝4.4Hz),7.30–7.25(m),7.12–7.07(m),5.34(d,J＝2.8Hz),1.20(s).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.35,162.06,154.53,154.43,150.88,150.23,148.81,148.29,144.49,144.48,142.70,138.20,136.76,130.52,130.15,129.39,129.35,129.29,129.28,128.95,128.79,128.30,127.77,125.97,125.13,125.11,124.09,123.03,119.73,119.54,119.01,119.01,106.72,77.48,77.36,77.16,76.84,70.48,15.22,15.17,15.14,15.12。
实施例9：
Figure SMS_27
的合成：
反应式为：
Figure SMS_28
具体步骤为：向25mL耐压管中加入6-甲氧基-2-甲基喹啉、0.6mmol 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、0.03mmol I2、2mL DMSO，反应混合物在空气环境下在130℃下搅拌6小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经10％硫代硫酸钠溶液(w/w)洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:8(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为65％。
所得产品的核磁氢谱结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝8.4Hz),8.04(d,J＝9.2Hz),7.81–7.76(m),7.71–7.66(m),7.55–7.46(m),7.43–7.36(m),7.32–7.26(m),7.17(d,J＝2.8Hz),7.13–7.06(m),5.27(s),3.96(s),1.36(s).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.68,158.62,155.12,151.96,151.41,151.34,145.24,144.41,138.37,136.88,135.53,131.19,129.28,129.03,128.73,128.11,125.00,123.09,123.02,121.55,119.15,107.08,105.58,77.42,77.31,77.11,76.79,70.48,55.76,29.78,15.18。
实施例10：
Figure SMS_29
的合成：
反应式为：
Figure SMS_30
具体步骤为：向25mL耐压管中加入6-乙氧基-2-甲基喹啉、0.6mmol 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、0.03mmol I2、2mL DMSO，反应混合物在空气环境下在130℃下搅拌6小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经10％硫代硫酸钠溶液(w/w)洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:8(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为59％。
所得产品的核磁氢谱结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝8.4Hz),8.03(d,J＝9.2Hz),7.79(dd,J＝8.7,1.1Hz),7.68(dd,J＝8.5,1.1Hz),7.54–7.47(m),7.40(dd,J＝9.1,2.7Hz),7.33–7.26(m),7.15(d,J＝2.7Hz),7.13–7.07(m),5.27(s),4.18(q,J＝7.0Hz),1.50(t,J＝7.0Hz),1.36(s).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.69,157.94,155.11,151.83,151.48,151.37,145.25,144.32,138.38,136.88,135.48,131.13,129.28,129.07,128.73,128.11,124.99,123.54,123.31,123.09,121.48,119.15,119.13,107.11,106.27,77.43,77.31,77.11,76.79,70.48,64.02,29.78,15.19,14.82。
实施例11：
Figure SMS_31
的合成：
反应式为：
Figure SMS_32
具体步骤为：向25mL耐压管中加入2-甲基喹啉-6-甲酸甲酯、0.6mmol3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、0.03mmol I2、2mL DMSO，反应混合物在空气环境下在130℃下搅拌6小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经10％硫代硫酸钠溶液(w/w)洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:8(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为55％。
所得产品的核磁氢谱结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝8.4Hz),δ8.68(d,J＝1.8Hz),8.44(d,J＝8.4Hz),8.35(dd,J＝8.8,1.9Hz),8.19(d,J＝8.8Hz),7.80–7.73(m),7.71–7.66(m),7.64(d,J＝8.4Hz),7.53–7.47(m),7.43–7.37(m),7.32–7.26(m),7.14–7.06(m),5.29(d,J＝2.7Hz),4.01(s),1.35(s).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.55,162.60,157.11,155.18,150.96,150.41,150.02,145.14,138.20,136.75,133.47,131.22,130.04,129.82,129.33,128.98,128.80,128.50,128.26,126.99,125.18,123.11,122.05,119.16,106.62,77.45,77.33,77.13,76.81,70.41,52.66,29.80,15.22。
实施例12：
Figure SMS_33
的合成：
反应式为：
Figure SMS_34
具体步骤为：向25mL耐压管中加入2-甲基喹啉-6-甲酸乙酯、0.6mmol3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、0.03mmol I2、2mL DMSO，反应混合物在空气环境下在130℃下搅拌6小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经10％硫代硫酸钠溶液(w/w)洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:8(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为51％。
所得产品的核磁氢谱结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,J＝1.6Hz),8.44(d,J＝8.5Hz),8.36(dd,J＝8.8,1.8Hz),8.19(d,J＝8.8Hz),7.76(d,J＝8.2Hz),7.68(d,J＝7.7Hz),7.64(d,J＝8.4Hz),7.50(t,J＝7.9Hz),7.40(t,J＝7.4Hz),7.29(t,J＝8.0Hz),7.11(t,J＝7.4Hz),5.29(d,J＝2.6Hz),4.47(q,J＝7.1Hz),1.45(dd,J＝9.0,5.2Hz),1.34(s).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.05,162.59,157.03,155.19,150.96,150.43,150.02,145.14,138.22,138.14,136.79,131.09,129.96,129.84,129.36,129.32,128.79,128.23,126.99,125.15,123.51,123.09,122.01,119.15,106.64,77.43,77.32,77.11,76.79,70.41,61.57,61.45,38.56,29.78,15.18,14.46,14.44,14.20。
实施例13：
Figure SMS_35
的合成：
反应式为：
Figure SMS_36
具体步骤为：向25mL耐压管中加入3-甲基苯-5,6-喹啉、0.6mmol 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、0.03mmol I2、2mL DMSO，反应混合物在空气环境下在130℃下搅拌6小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经10％硫代硫酸钠溶液(w/w)洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:8(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为78％。
所得产品的核磁氢谱结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(d,J＝8.5Hz),8.75–8.66(m),8.18–8.01(m),7.97(ddd,J＝9.8,8.1,1.1Hz),7.78(dd,J＝3.5,2.3Hz),7.76(dd,J＝2.5,1.5Hz),7.74(dd,J＝4.0,1.5Hz),7.72–7.67(m),7.54–7.46(m),7.43–7.38(m),7.29(ddd,J＝8.7,5.9,2.0Hz),7.13–7.07(m),5.31(d,J＝3.5Hz),1.38(s).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.64,155.12,145.19,138.29,136.84,132.17,129.30,128.99,128.75,128.18,127.64,125.07,123.12,123.03,122.21,121.48,119.15,77.41,77.30,77.10,76.78,70.46,29.78,27.28,27.27,27.24,27.24,15.21。
实施例14：
Figure SMS_37
的合成：
反应式为：
Figure SMS_38
具体步骤为：向25mL耐压管中加入2-甲基喹喔啉、0.6mmol 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、0.03mmol I2、2mL DMSO，反应混合物在空气环境下在130℃下搅拌6小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经10％硫代硫酸钠溶液(w/w)洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:8(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为76％。
所得产品的核磁氢谱结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(s),8.28–8.20(m),8.18–8.12(m),7.89–7.79(m),7.78–7.73(m),7.72–7.66(m),7.51(t,J＝7.8Hz),7.41(t,J＝7.4Hz),7.30(t,J＝8.0Hz),7.12(t,J＝7.4Hz),5.30(d,J＝9.1Hz),1.39(s).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.69,155.15,150.67,150.24,147.64,144.87,144.52,142.19,142.07,138.11,136.72,130.92,130.77,130.26,129.85,129.62,129.60,129.35,128.83,128.32,125.28,123.11,119.97,119.12,119.07,106.87,83.50,77.44,77.32,77.12,76.80,70.41,29.78,15.94。
实施例15：
Figure SMS_39
的合成：
反应式为：
Figure SMS_40
具体步骤为：向25mL耐压管中加入2-甲基喹啉、0.6mmol 3-甲基-1-(4-溴-苯基)-2-吡唑啉-5-酮、0.03mmol I2、2mL DMSO，反应混合物在空气环境下在130℃下搅拌6小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经10％硫代硫酸钠溶液(w/w)洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:8(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为78％。
所得产品的核磁氢谱结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝8.4Hz),8.14(d,J＝8.4Hz),7.93(d,J＝8.2Hz),7.77(ddd,J＝8.4,7.0,1.3Hz),7.74-7.69(m),7.65–7.62(m),7.60(d,J＝4.2Hz),7.57(d,J＝4.2Hz),7.54(s),7.42-7.36(m),5.27(d,J＝5.1Hz),1.33(s).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.50,155.12,154.38,151.56,151.31,148.27,145.34,137.43,137.01,135.84,132.44,131.73,131.72,130.39,129.72,128.19,127.82,127.65,124.29,121.79,121.03,120.29,119.06,117.86,107.07,100.00,77.45,77.34,77.13,76.81,70.48,53.53,29.78,15.19。
实施例16：
Figure SMS_41
的合成：
反应式为：
Figure SMS_42
具体步骤为：向25mL耐压管中加入2-甲基喹啉、0.6mmol 3-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮、0.03mmol I2、2mL DMSO，反应混合物在空气环境下在130℃下搅拌6小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经10％硫代硫酸钠溶液(w/w)洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:8(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为81％。
所得产品的核磁氢谱结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝8.4Hz),8.16(d,J＝8.4Hz),7.91(d,J＝8.1Hz),7.76(dd,J＝8.3,7.2Hz),7.64(d,J＝8.6Hz),7.60(d,J＝7.1Hz),7.59-7.54(m),7.53(s),7.29(d,J＝8.1Hz),7.08(d,J＝8.3Hz),5.25(d,J＝3.1Hz),2.41(s),2.27(s),1.34(s).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.54,155.00,154.76,151.01,145.03,138.27,137.03,135.93,134.39,130.28,130.04,129.84,129.65,129.26,128.15,127.84,127.51,123.03,122.79,121.24,119.13,119.11,106.75,77.45,77.34,77.13,76.81,70.38,29.78,21.25,20.99,15.18。
实施例17：
Figure SMS_43
的合成：
反应式为：
Figure SMS_44
具体步骤为：向25mL耐压管中加入2-甲基喹啉、0.6mmol 3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮、0.03mmol I2、2mL DMSO，反应混合物在空气环境下在130℃下搅拌6小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经10％硫代硫酸钠溶液(w/w)洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:8(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为73％。
所得产品的核磁氢谱结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝8.2Hz),8.15(d,J＝8.4Hz),7.91(dd,J＝8.2,0.8Hz),7.76(ddd,J＝8.4,7.0,1.4Hz),7.61(ddd,J＝8.1,7.0,1.1Hz),7.56(dd,J＝7.1,5.3Hz),7.48(dd,J＝8.2,2.2Hz),7.43(d,J＝1.9Hz),7.37(dd,J＝8.1,2.2Hz),7.04(d,J＝8.3Hz),5.25(d,J＝3.4Hz),2.32(d,J＝6.0Hz),2.19(d,J＝3.7Hz),1.33(s).13C NMR(100MHz,CDCl3)δδ162.55,154.98,154.89,150.95,150.91,148.28,145.00,137.88,137.03,136.99,136.87,136.22,134.56,133.38,130.22,130.18,129.80,129.76,128.13,127.82,127.44,124.26,121.25,120.60,120.30,119.09,116.76,106.72,77.43,77.31,77.11,76.79,70.38,20.03,19.95,19.59,19.32,15.16。
实施例18：
Figure SMS_45
的合成：
反应式为：
Figure SMS_46
具体步骤为：向25mL耐压管中加入2-甲基喹啉、0.6mmol 3-甲基-1-(2,5-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮、0.03mmol I2、2mL DMSO，反应混合物在空气环境下在130℃下搅拌6小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经10％硫代硫酸钠溶液(w/w)洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:8(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为69％。
所得产品的核磁氢谱结果为：1H NMR(400MHz,)δ8.34(d,J＝8.0Hz),8.16(d,J＝7.8Hz),7.92(dd,J＝8.3,1.1Hz),7.76(ddd,J＝8.4,6.9,1.5Hz),7.62(ddd,J＝8.1,6.9,1.2Hz),7.58(d,J＝8.4Hz),7.44-7.40(m),7.28-7.25(m),7.07-7.01(m),6.78-6.72(m),5.26(d,J＝4.6Hz),2.39(d,J＝0.5Hz),2.25(d,J＝0.4Hz),1.32(s).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.65,155.09,154.85,151.01,150.97,148.28,145.11,139.17,138.45,138.43,138.25,136.92,136.63,130.21,129.95,129.80,128.15,127.82,127.48,126.85,121.23,121.00,119.14,116.90,106.77,77.44,77.32,77.12,76.80,70.39,21.49,21.46,15.15。
实施例19：
Figure SMS_47
的合成：
反应式为：
Figure SMS_48
具体步骤为：向25mL耐压管中加入2-甲基喹啉、0.6mmol 3-甲基-1-(4-异丙基苯基)-2-吡唑啉-5-酮、0.03mmol I2、2mL DMSO，反应混合物在空气环境下在130℃下搅拌6小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经10％硫代硫酸钠溶液(w/w)洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:8(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为65％。
所得产品的核磁氢谱结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝8.3Hz),8.15(d,J＝8.1Hz),7.91(dd,J＝8.2,0.9Hz),7.76(ddd,J＝8.4,7.0,1.4Hz),7.68-7.64(m),7.64-7.60(m),7.58(dt,J＝8.5,2.0Hz),7.37-7.32(m),7.17-7.11(m),5.26(d,J＝4.5Hz),2.97(dt,J＝13.8,6.9Hz),2.84(dt,J＝13.8,6.9Hz),1.34(s),1.28(d,J＝6.9Hz),1.18(d,J＝6.9Hz).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.59,155.00,154.83,151.03,151.01,149.16,148.28,145.79,145.05,136.87,136.09,134.62,130.18,129.77,128.13,127.83,127.44,127.26,126.91,126.64,123.11,121.25,119.40,119.04,106.76,77.45,77.34,77.14,76.82,70.42,53.52,33.95,33.72,24.06,24.01,15.19。
实施例20：
Figure SMS_49
的合成：
反应式为：
Figure SMS_50
具体步骤为：向25mL耐压管中加入2-甲基喹啉、0.6mmol 3-乙基-1-(3-氯-苯基)-2-吡唑啉-5-酮、0.03mmol I2、2mL DMSO，反应混合物在空气环境下在130℃下搅拌6小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经10％硫代硫酸钠溶液(w/w)洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:8(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为61％。
所得产品的核磁氢谱结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝8.4Hz),8.15(d,J＝8.4Hz),7.96-7.91(m),7.88(s),7.78(dd,J＝17.2,9.7Hz),7.68(d,J＝8.1Hz),7.63(ddd,J＝8.1,7.0,1.1Hz),7.42(t,J＝8.1Hz),7.35(ddd,J＝8.1,1.9,1.1Hz),7.19(t,J＝8.2Hz),7.06(dd,J＝8.0,1.0Hz),5.39(s),1.91(d,J＝6.5Hz),1.57(tt,J＝34.4,17.2Hz),0.86(t,J＝7.3Hz).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.97,156.07,154.71,148.55,139.47,138.14,135.02,134.48,130.31,130.27,129.79,129.76,128.22,127.85,127.79,127.55,124.80,122.80,120.55,118.74,116.76,78.18,77.45,77.33,77.13,76.81,22.10,16.95,12.26。
实施例21：
Figure SMS_51
的合成：
反应式为：
Figure SMS_52
具体步骤为：向25mL耐压管中加入6-甲氧基2-甲基喹啉、0.6mmol 3-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮、0.03mmol I2、2mL DMSO，反应混合物在空气环境下在130℃下搅拌6小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经10％硫代硫酸钠溶液(w/w)洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩并真空干燥即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:8(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为71％。
所得产品的核磁氢谱结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝8.8Hz),8.18-8.05(m),7.64(d,J＝8.5Hz),7.54(d,J＝8.4Hz),7.43(dd,J＝9.1,2.6Hz),7.29(d,J＝8.2Hz),7.18(d,J＝2.7Hz),7.09(d,J＝8.3Hz),5.25(s),3.96(s),2.41(s),2.28(s),1.37(s).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.54,154.96,145.01,138.25,135.94,134.63,134.40,129.83,129.25,129.11,123.03,121.62,119.15,105.58,77.42,77.31,77.11,76.79,70.41,55.80,29.78,27.76,21.25,20.99,15.16。
本发明采用价廉易得的分子碘和三氟乙酸作为催化剂，对甲基喹啉衍生物和3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的反应进行催化，方便有效地合成含喹啉结构的二吡唑并七元氧杂环类化合物。
本发明制备方法突出的实质性特点在于利用串联反应策略，将多步反应集成于一锅中，结合碘和三氟乙酸在反应中既为催化剂和氧化剂的关键作用，原位产生中间体2-(碘甲基)-喹啉3a和2-醛基喹啉2a，继而直接与3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮发生后续的环化反应，生成最终的目标产物含喹啉结的二吡唑并七元氧杂环类化合物。该方法不需要分离中间体，减少溶剂试剂消耗，较少了分离步骤，节省成本。同时，本发明方法能在二吡唑并七元氧杂环上引入各种活性取代喹啉杂环，在药理活性方面具有潜在的应用价值。
与已有方法相比，本发明利用串联反应策略一锅合成目标产物，所述的反应条件温和、操作简便、安全性好、反应效率高且催化剂低廉。同时所设计的化合物研究价值较高，是一种具有潜在应用价值的方法。
本发明可用其他的不违背本发明的精神或主要特征的具体形式来概述。因此，无论从哪一点来看，本发明的上述实施方案都只能认为是对本发明的说明而不能限制本发明，权利要求书指出了本发明的范围，而上述的说明并未指出本发明的范围，因此，在与本发明的权利要求书相当的含义和范围内的任何改变，都应认为是包括在本发明的权利要求书的范围内。

Claims (6)

1.一种含喹啉结构的二吡唑并七元氧杂环类化合物的合成方法，其特征在于，
所述方法的合成步骤为：将如式II所示的2-甲基喹啉衍生物、如式III所示的吡唑啉-5-酮衍生物，碘以及三氟乙酸溶于溶剂中，在80-140℃下搅拌6-10h，将反应液经后处理后即得具有式Ⅰ结构的含喹啉结构的二吡唑并七元氧杂环类化合物；
Figure QLYQS_1
其中，R为氢、卤素、烷基或芳基；R1为氢、卤素或烷基；R2为氢、甲基或乙基；
所述溶剂为DMSO。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述式Ⅰ的化合物选自如下化合物Ⅰ-1至Ⅰ-38中的一种：
Figure QLYQS_2
Figure QLYQS_3
Figure QLYQS_4
Figure QLYQS_5
Figure QLYQS_6
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述2-甲基喹啉衍生物与吡唑啉-5-酮衍生物的摩尔比为1.0:(2.0-2.5)。
4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述2-甲基喹啉衍生物与碘的摩尔比为1:(0.1-0.5)。
5.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述后处理为：向所述反应液中加入50mL水，萃取混合液，有机层经洗涤后收集有机相，加无水硫酸钠干燥后，减压浓缩并真空干燥，再经分离提纯即得含喹啉结构的二吡唑并七元氧杂环类化合物。
6.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述萃取的萃取剂为乙酸乙酯；所述洗涤的洗涤剂为10％硫代硫酸钠溶液；所述分离提纯为：使用乙酸乙酯和石油醚的混合物作为淋洗液进行柱层析分离提纯，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:8。
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