CN108358903B - 2-取代杂环喹唑啉酮类化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了2‑取代杂环喹唑啉酮类化合物的合成方法，反应方程式如下：
Figure DDA0001638317670000011
式中杂环乙烯类化合物为：

Description

2-取代杂环喹唑啉酮类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一类化合物的合成方法，具体涉及2-取代杂环喹唑啉酮类化合物的合成方法，属于有机化学物合成技术领域。
背景技术
含喹唑啉酮结构的生物碱是一类具有广泛生物活性的含氮类杂环化合物，中药有效成分常山碱、异常山碱和色胺酮的主要结构单元都是喹唑啉酮。
喹唑啉酮类化合物具有抗菌、抗癌等功效，抗肿瘤药物ZD-1694是治疗晚期结肠癌和直肠癌的主要药物，其有效成分的主要结构单元就是喹唑啉酮。
喹唑啉酮类化合物对表皮生长因子(EGFR)和血小板衍生性生长因子(PDGF)的受体络氨酸激酶具有很好的抑制作用，吉非替尼(Iressa)、埃罗替尼(OSI公司联合Genetech公司共同开发)是已经上市的表皮生长因子络氨酸激酶的抑制剂，被用于对非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌和胰腺癌的治疗，这些药物的有效成分的主要结构单元都是喹唑啉酮。
喹唑啉酮类化合物还具有抗高血压和抗炎等作用，哌唑吣(Pyrazosin)用于治疗高血压，吡喹酮、安眠酮是一类典型的消炎药物和镇静药物，这些药物的有效成分的主要结构单元都是喹唑啉酮。
此外，胸苷酸合成酶的抑制剂是开发研制抗肿瘤药物的重要方向，而喹唑啉酮类化合物是一种合成其抑制剂的重要中间体，它构成了抑制剂母核的基本骨架。
喹唑啉酮类衍生物在农药中也有很好的应用，此类化合物具有杀虫、除草和抗病毒等活性，市面上销售的除草剂灭草松、防治稻瘟病的唑瘟酮均为喹唑啉酮类衍生物。
另外，喹唑啉酮类衍生物的母核结构中含有氧、氮原子配位点，可以络合金属离子。
此外，喹唑啉酮衍生物结构中存在大的共轭体系，具有一定的荧光，可被用作荧光分子探针。
可见，喹唑啉酮类化合物非常重要，尤其是喹唑啉酮类药物，其合成方法已成为科学研究的热点，例如：
(1)2012年，C.L.Jagani等在室温条件下，用邻氨基苯甲酸和酰氯反应得到中间产物苯并恶嗪酮类化合物，然后该中间产物在DMF中与2-氨基噻唑在吡啶的催化下反应得到喹唑啉酮类化合物。
(2)2013年，A.Moghimi等人报道了以邻氨基苯甲酸与二氨基乙二醛肟(DAG)为原料，以醋酸为溶剂，回流反应得到4(3H)-喹唑啉酮类化合物。
(3)2016年，Z.A.Wani等人在150℃条件下，将邻氨基苯甲酸与醋酸酐反应得到化合物苯并噁嗪酮，再以醋酸为溶剂，120℃下与3-氨基苯乙酮反应得到3-(3-乙酰苯基)-2-甲基-3,4-二氢-4-喹唑啉酮。
设计合成含有喹唑啉酮结构基元的新型分子，探究不同结构喹唑啉酮衍生物的合成策略，无疑具有重要的理论创新意义，并可为筛选活性优良的喹唑啉酮衍生物奠定基础。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以廉价易得的杂环乙烯类化合物为原料、反应时间短、操作简单且易于后处理的合成2-取代杂环喹唑啉酮类化合物的方法。
为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：
2-取代杂环喹唑啉酮类化合物的合成方法，其特征在于，以杂环乙烯类化合物和2-氨基苯甲酰胺为反应原料，利用杂环乙烯类化合物碳碳键断裂生成杂环醛类化合物，生成的杂环醛类化合物又与2-氨基苯甲酰胺进行分子间缩合偶联反应，从而制备得到2-取代杂环喹唑啉酮类化合物，反应方程式如下：
Figure BDA0001638317660000031
前述的2-取代杂环喹唑啉酮类化合物的合成方法，其特征在于，前述杂环乙烯类化合物为：
Figure BDA0001638317660000032
前述的2-取代杂环喹唑啉酮类化合物的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
Step1：将原料2-氨基苯甲酰胺、钯催化剂和配体加入到反应容器中；
Step2：对反应容器连续进行3次抽气-充氧气操作；
Step3：继续向反应容器中加入反应溶剂和原料杂环乙烯类化合物；
Step4：在80-110℃反应温度下搅拌，直至反应结束；
Step5：对反应所得的混合物进行分离纯化。
前述的2-取代杂环喹唑啉酮类化合物的合成方法，其特征在于，前述2-氨基苯甲酰胺与杂环乙烯类化合物的摩尔比为1:3。
前述的2-取代杂环喹唑啉酮类化合物的合成方法，其特征在于，前述钯催化剂为三氟乙酸钯或醋酸钯。
前述的2-取代杂环喹唑啉酮类化合物的合成方法，其特征在于，以摩尔百分比计，前述钯催化剂的用量为2-氨基苯甲酰胺的10％。
前述的2-取代杂环喹唑啉酮类化合物的合成方法，其特征在于，前述配体为2,2’-联吡啶、4，4’-二甲基-2，2’-联吡啶、5，5’-二甲基-2，2’-联吡啶、1，10-菲啰啉或4，7-苯基-1，10-菲啰啉。
前述的2-取代杂环喹唑啉酮类化合物的合成方法，其特征在于，以摩尔百分比计，前述配体的用量为2-氨基苯甲酰胺的20％。
前述的2-取代杂环喹唑啉酮类化合物的合成方法，其特征在于，前述反应溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺或3-二甲基-2-咪唑啉酮。
前述的2-取代杂环喹唑啉酮类化合物的合成方法，其特征在于，前述分离纯化的方法为：
旋掉反应溶剂，通过柱层析进行分离，柱内填充300目～400目硅胶，以二氯甲烷和乙酸乙酯体积比10:1为洗脱剂。
本发明的有益之处在于：
1、反应高效，收率高，反应放大后反应效率更高，适合大规模工业化生产；
2、选用杂环乙烯类化合物作为原料，廉价易得，更经济；
3、合成过程操作简便，所得产物易于后处理，适合大规模工业化生产；
4、不需要高温高压，反应条件温和；
5、反应时间短。
具体实施方式
本发明提供的2-取代杂环喹唑啉酮类化合物的合成方法，以杂环乙烯类化合物和2-氨基苯甲酰胺为反应原料，利用杂环乙烯类化合物碳碳键断裂生成杂环醛类化合物，生成的杂环醛类化合物又与2-氨基苯甲酰胺进行分子间缩合偶联反应，从而制备得到2-取代杂环喹唑啉酮类化合物，反应方程式如下：
Figure BDA0001638317660000051
以下结合具体实施例对本发明作具体的介绍。
实施例1：合成2-(4-溴-2-噻吩)喹唑啉酮
Figure BDA0001638317660000052
将原料2-氨基苯甲酰胺(0.3mmol，1equiv)、钯催化剂三氟乙酸钯(Pd(TFA)2，0.03mmol，10％)和配体2,2’-联吡啶(bpy，0.06mmol，20％)加入到反应容器中，对反应容器连续进行3次抽气-充氧气操作，然后继续向反应容器中加入反应溶剂二甲基亚砜(DMSO，0.4mL)和原料2-乙烯基-4-溴噻吩(0.9mmol，3equiv)，之后在油浴中100℃反应温度下搅拌，直至反应结束(大约12h)。
对反应后所得的混合物可以进行进一步的分离纯化，例如：萃取、柱层析、蒸馏、倾析、过滤、离心、洗涤、蒸发、汽提、吸附，以得到较纯的最终产品。
当然，如果有需要，也可以对反应后所得的混合物进行预处理，例如：浓缩、萃取、减压蒸馏，然后引入到其他工序反应生产其他产品，或者不进行预处理直接引入到其他工序。
在本实施例中，我们使用的分离纯化的方法具体如下：
旋掉反应溶剂，通过柱层析进行分离，柱内填充300目～400目硅胶，以二氯甲烷和乙酸乙酯体积比10：1为洗脱剂。
经分离纯化后，得白色固体，收率为40％。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:12.68(1H,s),8.23(1H,s),8.13(1H,d),7.99(1H,s),7.81(1H,t),7.66(1H,d),7.51(1H,t)。
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:161.5,148.2,146.5,138.5,134.7,131.1,129.6,127.0,126.7,126.0,121.0,109.3。
对产物进行分析的理论计算和实验结果如下：
Anal.Calcd.For C12H7BrN2OS：C,46.92；H,2.30；Br,26.01；N,9.12；O,5.21；S,10.44；
Found：C,46.91；H,2.29；Br,26.00；N,9.11；O,5.20；S,10.43。
实施例2：合成2-(3-呋喃)喹唑啉酮
Figure BDA0001638317660000071
将原料2-氨基苯甲酰胺(0.3mmol，1equiv)、钯催化剂三氟乙酸钯(Pd(TFA)2，0.03mmol，10％)和配体2,2’-联吡啶(bpy，0.06mmol，20％)加入到反应容器中，对反应容器连续进行3次抽气-充氧气操作，然后继续向反应容器中加入反应溶剂二甲基亚砜(DMSO，0.4mL)和原料3-乙烯基呋喃(0.9mmol，3equiv)，之后在油浴中100℃反应温度下搅拌，直至反应结束(大约12h)，然后旋掉反应溶剂，通过柱层析(柱内填充300目～400目硅胶，以二氯甲烷和乙酸乙酯体积比10：1为洗脱剂)进行分离，经分离纯化后，得白色固体，收率为52％。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)12.40(1H,s),8.13(1H,s),8.12(1H,d),7.85(1H,s),7.80(1H,t),7.66(1H,d),7.48(1H,t),7.16(1H,d)。
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:161.8,148.8,147.2,145.0,144.6,134.5,127.0,126.2,125.8,121.4,120.9,109.9。
对产物进行分析的理论计算和实验结果如下：
Anal.Calcd.For C15H8N2O2：C,67.92；H,3.80；N,13.20；O,15.08；
Found：C,67.91；H,3.79；N,13.19；O,15.07。
实施例3：合成2-(3-噻吩)喹唑啉酮
Figure BDA0001638317660000081
将原料2-氨基苯甲酰胺(0.3mmol，1equiv)、钯催化剂三氟乙酸钯(Pd(TFA)2，0.03mmol，10％)和配体2,2’-联吡啶(bpy，0.06mmol，20％)加入到反应容器中，对反应容器连续进行3次抽气-充氧气操作，然后继续向反应容器中加入反应溶剂二甲基亚砜(DMSO，0.4mL)和原料3-乙烯基噻吩(0.9mmol，3equiv)，之后在油浴中100℃反应温度下搅拌，直至反应结束(大约12h)，然后旋掉反应溶剂，通过柱层析(柱内填充300目～400目硅胶，以二氯甲烷和乙酸乙酯体积比10：1为洗脱剂)进行分离，经分离纯化后，得白色固体，收率为58％。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:12.40(s,1H),8.62(s,1H),8.12(1H,d),7.85(1H,s),7.80(1H,t),7.66(1H,m),7.48(1H,t),7.16(1H,d)。
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ：161.8,148.8,147.2,145.0,144.6,134.5,127.0,126.2,125.8,121.4,120.9,109.9。
对产物进行分析的理论计算和实验结果如下：
Anal.Calcd.For C12H8N2OS：C,63.14；H,3.53；N,12.27；O,7.01；S,14.04。
Found：C,63.13；H,3.52；N,12.26；O,7.00；S,14.03。
实施例4至实施例19：使用不同的反应溶剂
除了使用的反应溶剂不同以外，实施例4至实施例19与实施例1的其他操作完全相同，各实施例所使用的反应溶剂和相应产物的收率如下表所示：
Figure BDA0001638317660000091
Figure BDA0001638317660000101
由上表可以看出，当使用除二甲基亚砜以外的其他溶剂时，比如：极性溶剂3-二甲基-2-咪唑啉酮和N,N-二甲基乙酰胺，均能发生反应，但是产率与二甲基亚砜相比有明显的降低，当使用N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六烷、二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮、叔丁醇、N-甲基乙酰胺、甲醇、乙腈、三氟甲苯、氯苯、丙酮、水这些溶剂时，反应不发生，这说明反应溶剂的合适选择对反应的产率以及反应是否发生有着显著的影响。
实施例20至实施例25：使用不同的钯催化剂
除了钯催化剂不同以外，实施例20至实施例25与实施例1的其他操作完全相同，各实施例所使用的钯催化剂和相应产物的收率如下表所示：
编号 钯催化剂 反应产率
实施例20 醋酸钯 12％
实施例21 氯化钯 0
实施例22 溴化钯 0
实施例23 烯丙基氯化钯 0
实施例24 乙酰丙酮钯 0
实施例25 双(二亚苄基丙酮)钯 0
由上表可以看出，当使用除三氟乙酸钯以外的其他钯催化剂时，比如：醋酸钯，也能发生反应，但是产率与三氟乙酸钯相比有明显的降低，当使用氯化钯、溴化钯、烯丙基氯化钯、乙酰丙酮钯、双(二亚苄基丙酮)钯这些钯催化剂时，反应不发生，这说明钯催化剂的合适选择对反应的产率以及反应是否发生有着显著的影响。
实施例26至实施例34：使用不同的配体
除了配体不同以外，实施例26至实施例34与实施例1的其他操作完全相同，各实施例所使用的配体和相应产物的收率如下表所示：
编号 配体 反应产率
实施例26 4，4’-二甲基-2，2’-联吡啶 27％
实施例27 5，5’-二甲基-2，2’-联吡啶 8％
实施例28 6，6’-二甲基-2，2’-联吡啶 0
实施例29 1，10-菲啰啉 18％
实施例30 4，7-苯基-1，10-菲啰啉 15％
实施例31 四甲基胍 0
实施例32 四甲基乙二胺 0
实施例33 二甲基乙二胺 0
实施例34 三苯基膦 0
由上表可以看出，当使用除2，2’-联吡啶以外的其他配体时，比如：双齿氮配体5，5’-联吡啶、6，6’-联吡啶、1，10-菲啰啉以及4，7-苯基-1，10-菲啰啉，均能发生反应，但是产率与2，2’-联吡啶相比有明显的降低，当使用6，6’-二甲基-2，2’-联吡啶、四甲基胍、四甲基乙二胺、二甲基乙二胺、三苯基膦这些配体时，反应不发生，这说明配体的合适选择对反应的产率以及反应是否发生有着显著的影响。
实施例35至实施例38：使用不同的反应温度
除了反应温度不同以外，实施例35至实施例38与实施例1的其他操作完全相同，各实施例所使用的反应温度和相应产物的收率如下表所示：
编号 反应温度 反应产率
实施例35 40℃ 0
实施例36 60℃ 0
实施例37 80℃ 20％
实施例38 110℃ 31％
由上表可以看出，当使用除100℃以外的反应温度时，比如：80℃和110℃，均能发生反应，但是产率与100℃相比有明显的降低，当温度降低至60℃时，反应不发生，这说明反应温度的合适选择对反应的产率以及反应是否发生有着显著的影响。
综上所述，本发明使用廉价易得的杂环乙烯类化合物为原料，不仅操作简单、易于后处理，而且反应时间短，为2-苯基喹唑啉酮类化合物的高效、快捷合成提供了全新的合成路线，具有重要的理论创新意义，为筛选活性优良的喹唑啉酮衍生物奠定了基础。
需要说明的是，上述实施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。

Claims (7)

1.2-取代杂环喹唑啉酮类化合物的合成方法，其特征在于，以杂环乙烯类化合物和2-氨基苯甲酰胺为反应原料，利用杂环乙烯类化合物碳碳键断裂生成杂环醛类化合物，生成的杂环醛类化合物又与2-氨基苯甲酰胺进行分子间缩合偶联反应，从而制备得到2-取代杂环喹唑啉酮类化合物，反应方程式如下：
Figure FDA0002847288170000011
所述钯催化剂为三氟乙酸钯或醋酸钯；
所述配体为2,2’-联吡啶、4，4’-二甲基-2，2’-联吡啶、5，5’-二甲基-2，2’-联吡啶、1，10-菲啰啉或4，7-二苯基-1，10-菲啰啉；
所述反应溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺或3-二甲基-2-咪唑啉酮；
具体包括以下步骤：
Step1：将原料2-氨基苯甲酰胺、钯催化剂和配体加入到反应容器中；
Step2：对反应容器连续进行3次抽气-充氧气操作；
Step3：继续向反应容器中加入反应溶剂和原料杂环乙烯类化合物；
Step4：在80-110℃反应温度下搅拌，直至反应结束；
Step5：对反应所得的混合物进行分离纯化。
2.根据权利要求1所述的2-取代杂环喹唑啉酮类化合物的合成方法，其特征在于，所述杂环乙烯类化合物为：
Figure FDA0002847288170000021
3.根据权利要求1所述的2-取代杂环喹唑啉酮类化合物的合成方法，其特征在于，所述2-氨基苯甲酰胺与杂环乙烯类化合物的摩尔比为1:3。
4.根据权利要求1所述的2-取代杂环喹唑啉酮类化合物的合成方法，其特征在于，以摩尔百分比计，所述钯催化剂的用量为2-氨基苯甲酰胺的10％。
5.根据权利要求1所述的2-取代杂环喹唑啉酮类化合物的合成方法，其特征在于，以摩尔百分比计，所述配体的用量为2-氨基苯甲酰胺的20％。
6.根据权利要求1所述的2-取代杂环喹唑啉酮类化合物的合成方法，其特征在于，所述反应溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺或3-二甲基-2-咪唑啉酮。
7.根据权利要求1所述的2-取代杂环喹唑啉酮类化合物的合成方法，其特征在于，所述分离纯化的方法为：
旋掉反应溶剂，通过柱层析进行分离，柱内填充300目～400目硅胶，以二氯甲烷和乙酸乙酯体积比10:1为洗脱剂。
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