CN104725325A - 一种2-(1-苯乙基)喹唑啉酮及其催化合成方法 - Google Patents
一种2-(1-苯乙基)喹唑啉酮及其催化合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104725325A CN104725325A CN201510166450.2A CN201510166450A CN104725325A CN 104725325 A CN104725325 A CN 104725325A CN 201510166450 A CN201510166450 A CN 201510166450A CN 104725325 A CN104725325 A CN 104725325A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- sodium
- catalytic synthesis
- alkali
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 18
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title abstract 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 27
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical group CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 24
- 238000007036 catalytic synthesis reaction Methods 0.000 claims description 22
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 22
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims description 21
- 239000004159 Potassium persulphate Substances 0.000 claims description 19
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical group [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 19
- 235000019394 potassium persulphate Nutrition 0.000 claims description 19
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical group [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 16
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- JKDRQYIYVJVOPF-FDGPNNRMSA-L palladium(ii) acetylacetonate Chemical compound [Pd+2].C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O JKDRQYIYVJVOPF-FDGPNNRMSA-L 0.000 claims description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 9
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Substances [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DNXUGBMARDFRGG-UHFFFAOYSA-N 3,6-dioxocyclohexa-1,4-diene-1,2-dicarbonitrile Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C#N)=C1C#N DNXUGBMARDFRGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- PBDBXAQKXCXZCJ-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Pd+2].[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F PBDBXAQKXCXZCJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004160 Ammonium persulphate Substances 0.000 claims description 3
- KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N Ethanolamine Oleate Chemical compound NCCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N 0.000 claims description 3
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019395 ammonium persulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 claims description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 3
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] acetate Chemical compound CC(=O)OI(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 2
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 claims description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims 1
- -1 quinazolinone compound Chemical class 0.000 abstract description 8
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 abstract description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 44
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 10
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- VHFPVEGFRVEDBK-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(6-methylsulfanyl-4-oxoquinazolin-3-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound N1=CN(\C=C\C(O)=O)C(=O)C2=CC(SC)=CC=C21 VHFPVEGFRVEDBK-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- VDOSWXIDETXFET-UHFFFAOYSA-N Afloqualone Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(=O)C2=CC(N)=CC=C2N=C1CF VDOSWXIDETXFET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 2
- 102000005497 Thymidylate Synthase Human genes 0.000 description 2
- 229950009353 afloqualone Drugs 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- SFITWQDBYUMAPS-UHFFFAOYSA-N mecloqualone Chemical compound CC1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1Cl SFITWQDBYUMAPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950007403 mecloqualone Drugs 0.000 description 2
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229950011055 tiacrilast Drugs 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ODQVVRUVKWYXKN-UHFFFAOYSA-N 2H-indazolo[3,2-b]quinazolin-1-one Chemical class C1=CC=CC2=NC3=C4C(=O)CC=CC4=NN3C=C21 ODQVVRUVKWYXKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLAKUHHSMYDYQE-UHFFFAOYSA-N 6,8-dihydro-5h-quinazolin-7-one Chemical compound N1=CN=C2CC(=O)CCC2=C1 OLAKUHHSMYDYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005476 Bentazone Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 206010027336 Menstruation delayed Diseases 0.000 description 1
- CUVRDUOPLLMXDL-UHFFFAOYSA-N N1C=CC2=CC=C3C(=C12)C=CC=C3.N3C(N=CC1=CC=CC=C31)=O Chemical class N1C=CC2=CC=C3C(=C12)C=CC=C3.N3C(N=CC1=CC=CC=C31)=O CUVRDUOPLLMXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYKQGPCRBPGVEF-UHFFFAOYSA-N N1N=CC2=CC=CC=C12.N1C(N=CC2=CC=CC=C12)=O Chemical class N1N=CC2=CC=CC=C12.N1C(N=CC2=CC=CC=C12)=O TYKQGPCRBPGVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- GQBMZQUFIOSOMB-UHFFFAOYSA-N [Na].C(C)(=O)OO Chemical compound [Na].C(C)(=O)OO GQBMZQUFIOSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000642 acaricide Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOMSMJKLGFBRBS-UHFFFAOYSA-N bentazone Chemical compound C1=CC=C2NS(=O)(=O)N(C(C)C)C(=O)C2=C1 ZOMSMJKLGFBRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N benzidamine Natural products C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010523 cascade reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005059 dormancy Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- UVTJKLLUVOTSOB-UHFFFAOYSA-N etaqualone Chemical compound CCC1=CC=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2N=C1C UVTJKLLUVOTSOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010472 etaqualone Drugs 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N isatoic anhydride Chemical class NC1=CC=CC=C1CO VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 230000004799 sedative–hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种下式(I)所示喹唑啉酮化合物，其结构式如下：还涉及所述化合物的催化合成方法，所述方法包括：在钯催化剂、氧化剂和碱的存在下，下式(II)化合物与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)搅拌密封反应，从而得到所述式(I)化合物，
Description
技术领域
本发明提供了一种喹唑啉酮化合物及其合成方法,更特别地涉及一种2-(1-苯乙基)喹唑啉酮及其催化合成方法,属于有机化学合成领域。
背景技术
喹唑啉酮作为一类重要的含氮杂环化合物，可作为活性药物的结构片段，在多个具体应用领域例如医药、农药和化工领域有着广泛的应用前景。
目前，许多喹唑啉酮类药物已广泛应用于现实生活中，首次在英国上市的具有胸苷酸合成酶(TS)抑制作用的治疗晚期结肠、直肠癌药物雷替曲塞(Ralitrexed)，镇咳平喘药、抗过敏药硫克司特(Tiacrilast)，作用于脊髓上位中枢较广泛的部位，而使肌肉紧张性亢进状态缓解的肌肉松弛药氟喹酮(Afloqualone)；镇静催眠药甲氯喹酮(Mecloqualone)等。
除上述应用外，含喹唑啉酮骨架的乙胺眠酮(Etaqualone)具有较强的灭虫作用，被用于杀螨剂推向市场。而将喹唑啉酮类衍生物还可被改造修饰后可用于制作除草剂，如商品化除草剂灭草松即是由硫代替喹唑啉酮杂环骨架的2-位碳，因此，在农药行业也具有广泛的应用。
由此可见，喹唑啉酮衍生物具有较广阔的应用前景。正是由于它们的优异性能和巨大潜力，科学家们对其合成进行了大量的研究，在近年来开发了多种合成方法和路线。
K.Siva Kumar等人(“A new cascade reaction:concurrentconstruction of six and five membered rings leading to novel fusedquinazolinones”,Organic&Biomolecular Chemistry,2012,10,3098-3103)中公开了靛红酸酐类化合物与R-NH-NH2反应而制得喹唑啉酮苯并吲哚类化合物，其中使用Pd(PPh3)为催化剂，BINAP为配体。
Dong-Sheng Chen等人(“Copper(I)-catalyzed synthesis of 5-aryli–dazolo[3,2-b]quinazolin-7(5H)-one via Ullman-type reaction”,TheJournal Organic Chemistry,2013,78,5700-5704)公开了以2-氨基-N’-芳基苯酰肼和o-卤代苯甲醛在CuBr和碳酸铯存在下发生反应，得到5-芳基吲唑并[3,2-b]喹唑啉-7-(5H)-酮。
Weiguang,Yang等人(“Copper-catalyzed intramolecular C-N bondformation reaction of 3-amino-2-(2-bromophenyl)dihydroquinazolinon–es:synthesis of indazolo[3,2-b]quinazolinones”,Tetrahedron,2013,69,9852-9856)公开了3-氨基-2-(2-溴苯基)二氢喹唑啉酮以铜化合物/L-脯氨酸为催化剂，在碳酸铯存在下于氮气气氛中发生反应，而得到喹唑啉酮并吲唑化合物。
本申请人的CN201310717678.7公开了不使用卤化物的喹唑啉酮并吲唑衍生物的合成方法，所述方法是以钯化合物作为催化剂，在碱和分子筛存在下，于氧气氛围中，式(II)化合物发生分子内脱氢偶联反应，从而得到式(I)衍生物：
本申请人的CN 201410164235.4公开了一种喹唑啉酮并吲唑衍生物的合成方法，所述方法以钯化合物作为催化剂，在氧化剂存在下，于酸性有机溶剂中，式(II)化合物发生分子内脱氢偶联反应，从而得到式(I)衍生物：
如上所述，现有技术中已经公开了喹唑啉酮衍生物的多种合成方法，但对于发展新的喹唑啉酮化合物的合成方法，仍存在必要，这也正是本发明得以完成的基础和动力所在。
发明内容
为了寻求喹唑啉酮化合物及其合成方法，本发明人进行了深入的研究，在付出了大量的创造性劳动后，从而完成了本发明。
在此，申请人意欲说明的是，本发明的技术方案是在浙江省自然科学基金(项目批准号：LY14B020009)的资助下得以完成，在此表示感谢。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及2-(1-苯乙基)喹唑啉酮及其催化合成方法。
更具体而言，本发明涉及一种下式(I)所示喹唑啉酮化合物，其结构式如下：
其化学名称为2-(1-苯乙基)喹唑啉酮。
第二个方面，本发明涉及上式(I)所示喹唑啉酮化合物，即2-(1-苯乙基)喹唑啉酮的催化合成方法，所述方法包括：在钯催化剂、氧化剂和碱的存在下，下式(II)化合物与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)搅拌密封反应，从而得到所述式(I)化合物，
在本发明的所述催化合成方法中，所述钯催化剂为乙酸钯(Pd(OAc)2)、氯化钯(PdCl2)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)、四氨合氯化钯(Pd(NH3)4Cl2)、二(三苯基膦)氯化钯(PdCl2(PPh3)2)或二吡啶氯化钯(PdCl2(Py)2)中的任意一种，优选为乙酸钯(Pd(OAc)2)或乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)，最优选为乙酸钯(Pd(OAc)2)。
在本发明的所述催化合成方法中，所述氧化剂为过硫酸钾(K2S2O8)、三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2)、氯化铜(CuCl2)、二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)、乙酸银(AgOAc)、过硫酸钠(Na2S2O8)、过硫酸铵((NH4)2S2O8)、二氰基苯醌(DDQ)或对苯二醌(BQ)中的任意一种，优选为过硫酸钾(K2S2O8)、三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2)或过硫酸钠(Na2S2O8)，最优选为过硫酸钾(K2S2O8)。
在本发明的所述催化合成方法中，所述碱为甲醇钠(MeONa)、碳酸铯(CsCO3)、乙酸钠(NaOAc)、碳酸钾(K2CO3)、磷酸钾(K3PO4)、碳酸钠(Na2CO3)、叔丁醇钾(t-BuOH)、氢氧化钠(NaOH)或乙醇钠(EtONa)中的任意一种，优选为乙酸钠或乙醇钠，最优选为乙酸钠。
在本发明的所述催化合成方法中，所述式(II)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.05-0.15，例如可为1:0.05、1:0.1或1:0.15。
在本发明的所述催化合成方法中，所述式(II)化合物与氧化剂的摩尔比为1:2-4，例如可为1:2、1:3或1:4。
在本发明的所述催化合成方法中，所述式(II)化合物与碱的摩尔比为1:0.5-1.5，例如可为1:0.5、1:1或1:1.5。
在本发明的所述催化合成方法中，以毫摩尔计(mmol)计的所述式(II)化合物与以毫升(ml)计的DMF的比为1:10-30，即每1毫摩尔计(mmol)所述式(II)化合物使用10-30毫升(ml)DMF，例如可为1:10、1:15、1:20、1:25或1:30。
其中，DMF既作为反应溶剂，也作为反应得以顺利进行的甲基化试剂，如此不但可以简便操作，便于反应控制，而且后处理得以进一步简便化，从而更方便了整个反应的操作。
在本发明的所述催化合成方法中，反应温度为80-120℃，例如可为80℃、100℃或120℃。
在本发明的所述催化合成方法中，反应时间为20-40小时，例如可为20小时、25小时、30小时、35小时或40小时。
在本发明的所述方法中，反应结束后的后处理可为结晶、重结晶、柱色谱提纯、萃取等中的任何一种处理手段或多种处理手段的组合。作为一种例举性的后处理手段，例如可为：反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取2-4次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物过300-400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5-10，从而得到目标产物式(I)化合物。
在本发明的所述催化合成方法中，作为起始原料的式(II)化合物的合成方法如下：在有机溶剂中，于碱和还原剂存在下，下式(III)化合物和式(IV)化合物在惰性气体氛围下搅拌反应，从而得到式(II)化合物，
在所述式(II)化合物的合成方法中，所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、乙醇钠、叔丁醇钾、乙醇胺、异丙醇胺等中的任意一种，最优选为碳酸钠。
在所述式(II)化合物的合成方法中，所述还原剂为亚硫酸氢钠(NaHSO3)、亚硫酸钠(Na2SO3)、硫酸亚铁(FeSO4)或氯化亚锡(SnCl2)中的任意一种，最优选为亚硫酸氢钠(NaHSO3)。
在所述式(II)化合物的合成方法中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、氯苯、苯、二甲苯、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的任意一种，最优选为N,N-二甲基乙酰胺(DMA)。
其中，所述有机溶剂的用量并没有特别的限定，例如可为便于反应进行和控制，以及便于后处理的量，本领域技术人员可根据常规技术手段进行合理的确定和选择。
在所述式(II)化合物的合成方法中，所述惰性气体氛围例如可为氮气氛围或氩气氛围。
在所述式(II)化合物的合成方法中，所述式(III)化合物与式(IV)化合物的比为1:2-4，例如可为1:2、1:3或1:4。
在所述式(II)化合物的合成方法中，所述式(III)化合物与碱的摩尔比为1:1-1.5，例如可为1:1、1:1.2、1:1.4或1:1.5。
在所述式(II)化合物的合成方法中，所述式(III)化合物与还原剂的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
在所述式(II)化合物的合成方法中，反应温度为80-110℃，例如可为80℃、90℃、100℃或110℃。
在所述式(II)化合物的合成方法中，反应时间为8-12小时，例如可为8小时、10小时或12小时。
在所述式(II)化合物的合成方法中，反应完成后的后处理具体为：反应结束后，将反应体系倒入水中，析出固体，静置、沉淀、过滤、水洗、干燥，将干燥固体用乙醇重结晶，从而得到所述式(II)化合物。
如上所述，本发明提供了式(I)化合物，以及提供了该化合物的合成方法，所述合成方法通过合适催化剂、氧化剂和碱的选择与协同作用，从而可得到式(I)化合物，反应条件简单，同时取得了良好的产率，为该类化合物的制备提供了新的合成路线，在工业和科研上具有良好的应用价值和潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
制备例1
向适量DMA中，加入邻氨基苯甲酰胺、苯乙醛、碳酸钠和亚硫酸氢钠，然后氮气氛围下升温至80℃，并在该温度下搅拌反应12小时；其中，邻氨基苯甲酰胺与苯乙醛的摩尔比为1:2、邻氨基苯甲酰胺与碳酸钠的摩尔比为1:1、邻氨基苯甲酰胺与亚硫酸氢钠的摩尔比为1:1.5。
反应结束后，将反应体系倒入水中，析出固体，静置、沉淀、过滤、水洗、干燥，将干燥固体用乙醇重结晶，从而得到为浅黄色固体的所述式(II)化合物，熔点为254.8-255℃，产率为86.9％。
制备例2
反应式同制备例1，具体操作为：
向适量DMA中，加入邻氨基苯甲酰胺、苯乙醛、碳酸钠和亚硫酸氢钠，然后氮气氛围下升温至90℃，并在该温度下搅拌反应10小时；其中，邻氨基苯甲酰胺与苯乙醛的摩尔比为1:3、邻氨基苯甲酰胺与碳酸钠的摩尔比为1:1.2、邻氨基苯甲酰胺与亚硫酸氢钠的摩尔比为1:2。
反应结束后，将反应体系倒入水中，析出固体，静置、沉淀、过滤、水洗、干燥，将干燥固体用乙醇重结晶，从而得到为浅黄色固体的所述式(II)化合物，熔点同制备例1，产率为85.6％。
制备例3
反应式同制备例1，具体操作为：
向适量DMA中，加入邻氨基苯甲酰胺、苯乙醛、碳酸钠和亚硫酸氢钠，然后氮气氛围下升温至100℃，并在该温度下搅拌反应8小时；其中，邻氨基苯甲酰胺与苯乙醛的摩尔比为1:4、邻氨基苯甲酰胺与碳酸钠的摩尔比为1:1.5、邻氨基苯甲酰胺与亚硫酸氢钠的摩尔比为1:2.5。
反应结束后，将反应体系倒入水中，析出固体，静置、沉淀、过滤、水洗、干燥，将干燥固体用乙醇重结晶，从而得到为浅黄色固体的所述式(II)化合物，熔点同制备例1，产率为87.1％。
制备例4
反应式同制备例1，具体操作为：
向适量DMA中，加入邻氨基苯甲酰胺、苯乙醛、碳酸钠和亚硫酸氢钠，然后氮气氛围下升温至110℃，并在该温度下搅拌反应9小时；其中，邻氨基苯甲酰胺与苯乙醛的摩尔比为1:2.5、邻氨基苯甲酰胺与碳酸钠的摩尔比为1:1.1、邻氨基苯甲酰胺与亚硫酸氢钠的摩尔比为1:2.5。
反应结束后，将反应体系倒入水中，析出固体，静置、沉淀、过滤、水洗、干燥，将干燥固体用乙醇重结晶，从而得到为浅黄色固体的所述式(II)化合物，熔点同制备例1，产率为85.9％。
对比制备例1-24：碱的考察
对比制备例1-4：除分别将制备例1-4中的碱由碳酸钠替换为碳酸氢钠外，其它操作均不变，而实施了对比制备例1-4。
对比制备例5-8：除分别将制备例1-4中的碱由碳酸钠替换为碳酸钾外，其它操作均不变，而实施了对比制备例5-8。
对比制备例9-12：除分别将制备例1-4中的碱由碳酸钠替换为乙醇钠外，其它操作均不变，而实施了对比制备例9-12。
对比制备例13-16：除分别将制备例1-4中的碱由碳酸钠替换为叔丁醇钾外，其它操作均不变，而实施了对比制备例13-16。
对比制备例17-20：除分别将制备例1-4中的碱由碳酸钠替换为乙醇胺外，其它操作均不变，而实施了对比制备例17-20。
对比制备例21-24：除分别将制备例1-4中的碱由碳酸钠替换为异丙醇胺外，其它操作均不变，而实施了对比制备例21-24。
所得结果见下表。
由此可见，其中碱的种类对产物产率有着显著影响，其中碳酸钠具有最好的效果，即便是与碳酸钠非常类似的碳酸氢钠或碳酸钾，其产率也有着显著的降低。
对比制备例25-36：还原剂的考察
对比制备例25-28：除分别将制备例1-4中的还原剂由亚硫酸氢钠替换为亚硫酸钠外，其它操作均不变，而实施了对比制备例25-28。
对比制备例29-32：除分别将制备例1-4中的还原剂由亚硫酸氢钠替换为硫酸亚铁外，其它操作均不变，而实施了对比制备例29-32。
对比制备例33-36：除分别将制备例1-4中的还原剂由亚硫酸氢钠替换为氯化亚锡外，其它操作均不变，而实施了对比制备例33-36。
所得结果见下表。
由此可见，还原剂种类对产物产率有着显著影响，其中亚硫酸氢钠具有最好的效果，即便是与亚硫酸氢钠非常类似的亚硫酸钠，其产率也有着显著的降低。
对比制备例37-42：溶剂的考察
除将其中的溶剂由DMA替换为如下的溶剂外，以与制备例1-4相同的方式而分别实施了对比制备例37-42，所使用溶剂、制备例对应关系和相应产物的收率如下表所示。
由此可见，溶剂同样对最终结果有着一定的影响，其中DMA具有最好的效果，即便是与其非常类似的DMF，其产率也有一定程度的降低。
实施例1
向DMF中，加入上式(II)化合物、乙酸钯、过硫酸钾和乙酸钠，然后升温至80℃，并在该温度下搅拌密封反应40小时；其中，式(II)化合物与乙酸钯的摩尔比为1:0.05、式(II)化合物与过硫酸钾的摩尔比为1:2、式(II)化合物与乙酸钠的摩尔比为1:0.5，以及以毫摩尔计(mmol)计的所述式(II)化合物与以毫升(ml)计的DMF的比为1:10。
反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取2-4次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物过300-400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5，从而得到目标产物式(I)化合物，产物为92.3％。
熔点：210-211℃。
核磁共振：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.53(s,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.78-7.76(m,2H),7.49-7.46(m,1H),7.39-7.38(m,2H),7.36-7.33(m,2H),7.30-7.27(m,1H),4.16-4.12(m,1H),1.77(d,J＝7.0Hz,3H)。
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ162.7,157.7,149.2,140.7,134.8,129.4(2C),128.0,127.9(2C),127.8,126.8,126.5,121.1,45.8,19.0。
实施例2
反应式同实施例1，具体操作为：
向DMF中，加入式(II)化合物、乙酸钯、过硫酸钾和乙酸钠，然后升温至100℃，并在该温度下搅拌密封反应30小时；其中，式(II)化合物与乙酸钯的摩尔比为1:0.1、式(II)化合物与过硫酸钾的摩尔比为1:3、式(II)化合物与乙酸钠的摩尔比为1:1，以及以毫摩尔计(mmol)计的所述式(II)化合物与以毫升(ml)计的DMF的比为1:20。
反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取2-4次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物过300-400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:10，从而得到目标产物式(I)化合物，产物为91.9％。
熔点及核磁共振数据同实施例1。
实施例3
反应式同实施例1，具体操作为：
向DMF中，加入式(II)化合物、乙酸钯、过硫酸钾和乙酸钠，然后升温至120℃，并在该温度下搅拌密封反应20小时；其中，式(II)化合物与乙酸钯的摩尔比为1:0.15、式(II)化合物与过硫酸钾的摩尔比为1:4、式(II)化合物与乙酸钠的摩尔比为1:1.5，以及以毫摩尔计(mmol)计的所述式(II)化合物与以毫升(ml)计的DMF的比为1:30。
反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取2-4次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物过300-400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:7，从而得到目标产物式(I)化合物，产物为93.2％。
熔点及核磁共振数据同实施例1。
实施例4
反应式同实施例1，具体操作为：
向DMF中，加入式(II)化合物、乙酸钯、过硫酸钾和乙酸钠，然后升温至90℃，并在该温度下搅拌密封反应25小时；其中，式(II)化合物与乙酸钯的摩尔比为1:0.08、式(II)化合物与过硫酸钾的摩尔比为1:3.5、式(II)化合物与乙酸钠的摩尔比为1:0.9，以及以毫摩尔计(mmol)计的所述式(II)化合物与以毫升(ml)计的DMF的比为1:15。
反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取2-4次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物过300-400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:9，从而得到目标产物式(I)化合物，产物为92.7％。
熔点及核磁共振数据同实施例1。
对比实施例1-28：催化剂的考察
对比实施例1-4：除分别将实施例1-4中的催化剂由乙酸钯替换为氯化钯外，其它操作均不变，而实施了对比实施例1-4。
对比实施例5-8：除分别将实施例1-4中的催化剂由乙酸钯替换为四(三苯基膦)钯外，其它操作均不变，而实施了对比实施例5-8。
对比实施例9-12：除分别将实施例1-4中的催化剂由乙酸钯替换为乙酰丙酮钯外，其它操作均不变，而实施了对比实施例9-12。
对比实施例13-16：除分别将实施例1-4中的催化剂由乙酸钯替换为三氟乙酸钯外，其它操作均不变，而实施了对比实施例13-16。
对比实施例17-20：除分别将实施例1-4中的催化剂由乙酸钯替换为四氨合氯化钯外，其它操作均不变，而实施了对比实施例17-20。
对比实施例21-24：除分别将实施例1-4中的催化剂由乙酸钯替换为二(三苯基膦)氯化钯外，其它操作均不变，而实施了对比实施例21-24。
对比实施例25-28：除分别将实施例1-4中的催化剂由乙酸钯替换为二吡啶氯化钯外，其它操作均不变，而实施了对比实施例25-28。
所得结果见下表。
由此可见，催化剂的种类对产物产率有着显著影响，其中乙酸钯和乙酰丙酮钯具有较好的催化效果，而乙酸钯则具有最好的催化性能，即便是与乙酸钯非常类似的三氟乙酸钯，其产率也急剧降低至4.7-6.8％，已经失去了实际应用的价值。
对比实施例29-36：氧化剂的考察
除将其中的氧化剂由过硫酸钾替换为如下的氧化剂外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了对比实施例29-36，所使用氧化剂、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示。
由此可见，在所有的氧化剂中，过硫酸钾(K2S2O8)、三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2)或过硫酸钠(Na2S2O8)具有良好的氧化性能，过硫酸钾则具有最好的氧化性能；而其它氧化剂则产率均有显著降低，甚至无法得到产物。此外，也可以看出，即便是与过硫酸钾非常类似的过硫酸钠，其氧化效果也大幅度降低至49.1％，而同样与过硫酸钾非常类似的过硫酸铵，则有着更为显著的降低。
对比实施例37-44：碱的考察
除将其中的碱由过乙酸钠替换为如下的碱外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了对比实施例37-44，所使用碱、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示。
由此可见，当采用其它碱时，产物产率均有一定程度的降低，其中乙酸钠具有最好的效果，而即便是与乙酸钠非常类似的甲酸钠，其效果也有显著降低。
综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法时，能够使式(II)化合物与DMF顺利发生反应，从而得到目的产物，且产率良好、后处理简单，这些效果的取得，依赖于多个因素如催化剂、碱和氧化剂的综合协同作用，当改变其中任何一个因素时都将导致产率由显著降低。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种下式(I)所示喹唑啉酮化合物，其结构式如下：
2.权利要求1所述(I)喹唑啉酮化合物的催化合成方法，所述方法包括：在钯催化剂、氧化剂和碱的存在下，下式(II)化合物与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)搅拌密封反应，从而得到所述式(I)化合物，
3.如权利要求2所述的催化合成方法，其特征在于：所述钯催化剂为乙酸钯(Pd(OAc)2)、氯化钯(PdCl2)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)、四氨合氯化钯(Pd(NH3)4Cl2)、二(三苯基膦)氯化钯(PdCl2(PPh3)2)或二吡啶氯化钯(PdCl2(Py)2)中的任意一种，优选为乙酸钯(Pd(OAc)2)或乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)，最优选为乙酸钯(Pd(OAc)2)。
4.如权利要求2或3所述的方法，其特征在于：所述氧化剂为过硫酸钾(K2S2O8)、三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2)、氯化铜(CuCl2)、二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)、乙酸银(AgOAc)、过硫酸钠(Na2S2O8)、过硫酸铵((NH4)2S2O8)、二氰基苯醌(DDQ)或对苯二醌(BQ)中的任意一种，优选为过硫酸钾(K2S2O8)、三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2)或过硫酸钠(Na2S2O8)，最优选为过硫酸钾(K2S2O8)。
5.如权利要求2-4任一项所述的催化合成方法，其特征在于：所述碱为甲醇钠(MeONa)、碳酸铯(CsCO3)、乙酸钠(NaOAc)、碳酸钾(K2CO3)、磷酸钾(K3PO4)、碳酸钠(Na2CO3)、叔丁醇钾(t-BuOH)、氢氧化钠(NaOH)或乙醇钠(EtONa)中的任意一种，优选为乙酸钠或乙醇钠，最优选为乙酸钠。
6.如权利要求2-5所述的催化合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.05-0.15。
7.如权利要求2-6任一项所述的催化合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与氧化剂的摩尔比为1:2-4。
8.如权利要求2-7任一项所述的催化合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与碱的摩尔比为1:0.5-1.5。
9.如权利要求2-8任一项所述的催化合成方法，其特征在于：作为起始原料的式(II)化合物的合成方法如下：在有机溶剂中，于碱和还原剂存在下，下式(III)化合物和式(IV)化合物在惰性气体氛围下搅拌反应，从而得到式(II)化合物，
10.如权利要求9所述的催化合成方法，其特征在于：所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、乙醇钠、叔丁醇钾、乙醇胺、异丙醇胺等中的任意一种，最优选为碳酸钠；
所述还原剂为亚硫酸氢钠(NaHSO3)、亚硫酸钠(Na2SO3)、硫酸亚铁(FeSO4)或氯化亚锡(SnCl2)中的任意一种，最优选为亚硫酸氢钠(NaHSO3)
所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、氯苯、苯、二甲苯、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的任意一种，最优选为N,N-二甲基乙酰胺(DMA)。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510166450.2A CN104725325B (zh) | 2015-04-10 | 2015-04-10 | 一种2‑(1‑苯乙基)喹唑啉酮及其催化合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510166450.2A CN104725325B (zh) | 2015-04-10 | 2015-04-10 | 一种2‑(1‑苯乙基)喹唑啉酮及其催化合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104725325A true CN104725325A (zh) | 2015-06-24 |
| CN104725325B CN104725325B (zh) | 2017-01-18 |
Family
ID=53449806
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510166450.2A Expired - Fee Related CN104725325B (zh) | 2015-04-10 | 2015-04-10 | 一种2‑(1‑苯乙基)喹唑啉酮及其催化合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104725325B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105198867A (zh) * | 2015-08-26 | 2015-12-30 | 尹强 | 一种苯并噻唑衍生物的催化合成方法 |
| CN106008370A (zh) * | 2016-06-12 | 2016-10-12 | 温州大学 | 一种2-取代喹唑啉类杂环化合物的合成方法 |
| CN107759510A (zh) * | 2016-08-22 | 2018-03-06 | 沅江华龙催化科技有限公司 | 一种含苄基化合物的苄基氢官能化修饰碳碳双键或羰基的方法 |
| CN108358903A (zh) * | 2018-04-24 | 2018-08-03 | 温州大学 | 2-取代杂环喹唑啉酮类化合物的合成方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002081467A1 (en) * | 2001-04-09 | 2002-10-17 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Quinazoline and quinazoline-like compounds for the treatment of integrin-mediated disorders |
| CN101429165A (zh) * | 2007-11-09 | 2009-05-13 | 温州大学 | 一种喹唑啉酮类化合物的合成方法 |
-
2015
- 2015-04-10 CN CN201510166450.2A patent/CN104725325B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002081467A1 (en) * | 2001-04-09 | 2002-10-17 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Quinazoline and quinazoline-like compounds for the treatment of integrin-mediated disorders |
| CN101429165A (zh) * | 2007-11-09 | 2009-05-13 | 温州大学 | 一种喹唑啉酮类化合物的合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MAHMOOD TAJBAKHSH,等: "H3PW12O40 catalyzed synthesis of benzoxazine and quinazoline in aqueous media", 《CHINESE JOURNAL OF CATALYSIS》 * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105198867A (zh) * | 2015-08-26 | 2015-12-30 | 尹强 | 一种苯并噻唑衍生物的催化合成方法 |
| CN105198867B (zh) * | 2015-08-26 | 2017-12-22 | 福建未来药业有限公司 | 一种苯并噻吩衍生物的催化合成方法 |
| CN106008370A (zh) * | 2016-06-12 | 2016-10-12 | 温州大学 | 一种2-取代喹唑啉类杂环化合物的合成方法 |
| CN107759510A (zh) * | 2016-08-22 | 2018-03-06 | 沅江华龙催化科技有限公司 | 一种含苄基化合物的苄基氢官能化修饰碳碳双键或羰基的方法 |
| CN107759510B (zh) * | 2016-08-22 | 2019-11-05 | 沅江华龙催化科技有限公司 | 一种含苄基化合物的苄基氢官能化修饰碳碳双键或羰基的方法 |
| CN108358903A (zh) * | 2018-04-24 | 2018-08-03 | 温州大学 | 2-取代杂环喹唑啉酮类化合物的合成方法 |
| CN108358903B (zh) * | 2018-04-24 | 2021-03-26 | 温州大学 | 2-取代杂环喹唑啉酮类化合物的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104725325B (zh) | 2017-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104725325A (zh) | 一种2-(1-苯乙基)喹唑啉酮及其催化合成方法 | |
| Gupta et al. | Synthesis, characterization and antimicrobial activity of pyrimidine based derivatives | |
| CN104497014B (zh) | 一种手性氟喹诺酮C-3稠杂环α，β-不饱和酮衍生物及其制备方法和应用 | |
| Gouda et al. | Chemistry of 2-Amino-3-cyanopyridines | |
| CN104829608B (zh) | 一种香豆素‑噻唑‑吲哚酮型化合物及其制法和用途 | |
| JPH02124859A (ja) | フェニル基を含むアミドをベースとする抗真菌薬 | |
| CN103724353B (zh) | 五氟磺草胺的改进合成方法 | |
| Le-Nhat-Thuy et al. | Design, synthesis and evaluation of novel hybrids between 4-anilinoquinazolines and substituted triazoles as potent cytotoxic agents | |
| Gouda et al. | A Review: synthesis and medicinal importance of nicotinonitriles and their analogous | |
| Qi et al. | Synthesis of quinazolinones from o-aminobenzamides and benzyl amines under metal-free conditions | |
| CN104529896B (zh) | 一种二芳基取代异喹啉化合物的合成方法 | |
| CN103980280B (zh) | 一种酸性条件下合成喹唑啉酮并吲唑衍生物的方法 | |
| EP1987005A2 (en) | New pyridin-3-amine derivatives | |
| CN104761506A (zh) | 一种2-(1-苯乙烯基)喹唑啉酮化合物及其合成方法 | |
| CN108610286B (zh) | 一种2-芳基-4-喹诺酮衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN104710368A (zh) | 一种2-苯甲酰基喹唑啉酮化合物的合成方法 | |
| AU2004251845A1 (en) | Pyrazolopyrimidines | |
| CN110317204A (zh) | 吡唑并嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN102757296A (zh) | 一种对化合物进行[18f]标记的方法 | |
| CN104761558A (zh) | 一种一锅法合成喹唑啉酮并吲唑衍生物的方法 | |
| CN105384697A (zh) | 一种2-取代喹唑啉的制备方法 | |
| CN104447557B (zh) | 一种n‑芳基吡唑类化合物和n‑芳基咪唑类化合物的制备方法 | |
| CN105541837B (zh) | 一种1‑芳基咪唑并[1,5‑a]喹啉类化合物的制备方法 | |
| CN104725385A (zh) | 一种喹唑啉酮并吡唑化合物及其合成方法 | |
| Saundane et al. | Synthesis, antimicrobial and antioxidant activities of some indole analogues containing naphthyridine and pyrimidonaphthyridine systems |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Chen Jiuxi Inventor after: Yang Weiguang Inventor after: Qiao Rui Inventor after: Chen Fanglin Inventor after: Wu Huayue Inventor before: Yang Weiguang Inventor before: Chen Jiuxi Inventor before: Qiao Rui Inventor before: Chen Fanglin Inventor before: Wu Huayue |
|
| COR | Change of bibliographic data | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20170118 |