CN105198867B - 一种苯并噻吩衍生物的催化合成方法 - Google Patents

一种苯并噻吩衍生物的催化合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种下式(I)所示苯并噻吩衍生物的催化合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，下式(II)化合物和下式(III)化合物在催化剂、膦配体、氧化剂和碱的作用下，发生反应，从而得到所述式(I)化合物，其中，R1、R2各自独立地选自H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基或卤素。所述方法通过合适的反应底物、催化剂、膦配体、氧化剂和碱以及有机溶剂的综合选择与协同，从而以高产率得到了目的产物，在有机化学合成领域尤其是医药中间体合成技术领域具有良好的应用潜力和工业化生产潜力。

Description

一种苯并噻吩衍生物的催化合成方法
技术领域
本发明提供了一种稠环化合物的合成方法，更具体而言，提供了一种苯并噻吩衍生物的催化合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
在有机化学和医药中间体合成技术领域中，苯并噻吩类结构是一类重要的活性结构片段，其存在于多种药物化合物中，具有抗病毒、抗炎等诸多生物活性。而喹唑啉结构取代的苯并噻吩化合物由于进一步引入了喹唑啉结构，从而赋予了更具有潜力的生物活性。
正是由于苯并噻吩类化合物，尤其是喹唑啉取代的苯并噻吩类化合物的如此潜力，人们对其合成进行了大量的深入研究，例如可通过2-卤代苯并噻吩类化合物与喹唑啉化合物发生偶联反应，从而得到喹唑啉取代的苯并噻吩类化合物，但该方法的缺陷在于产率较低，一般只有50-70％，这极大的限制了该方法的工业应用。
也正是因为该原因，对于该苯并噻吩类化合物的合成方法，仍存在继续进行深入研究的必要和需求，这对于医药领域的大规模生产尤其具有意义。
发明内容
为了寻求合成苯并噻吩类化合物的全新和简单方法，本发明人进行了深入的研究，在付出了大量的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(I)所示苯并噻吩衍生物的催化合成方法，
所述方法包括：在有机溶剂中，下式(II)化合物和下式(III)化合物在催化剂、膦配体、氧化剂和碱的作用下，发生反应，从而得到所述式(I)化合物，
其中，R1、R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
在本发明的所述催化合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其包括了C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述催化合成方法中，所述C1-C6烷氧基是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。
在本发明的所述催化合成方法中，所述卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述催化合成方法中，所述催化剂为有机钯化合物，其选自Pd(OAc)2(乙酸钯)、Pd(TFA)2(三氟乙酸钯)、[Pd(CH3CN)4](BF4)2(四乙腈四氟硼酸钯)、Pd(PhCN)2Cl2(二(氰基苯)二氯化钯)、乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、硫酸钯、氯化钯、Pd(dba)2(双(二亚苄基丙酮)钯)或Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯)中的任意一种，最优选为[Pd(CH3CN)4](BF4)2。
在本发明的所述催化合成方法中，所述膦配体为下式L1-L3中的任意一种，
最优选为L1。
在本发明的所述催化合成方法中，所述氧化剂为叔丁基过氧化氢(TBHP)、过硫酸钠、过硫酸钾、硝酸银、二氯二氰基苯醌(DDQ)等中的任意一种，最优选为过硫酸钾。
在本发明的所述催化合成方法中，所述碱为NaOH、KOH、Na3PO4、LiOH、碳酸钠、碳酸氢钾、叔丁醇钠、DABCO(三乙烯二胺)、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺等中的任意一种，最优选为N-甲基吗啉。
在本发明的所述催化合成方法中，所述有机溶剂为乙醇、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、苯、甲苯、聚乙二醇200(PEG-200)、苯乙腈等中的任意一种或任意多种的组合，最优选为DMF与苯的等体积混合物。
其中，所述有机溶剂的用量并无特别的限定，可根据反应的需要进行合适的选择，这是本领域技术人员所具有的常规能力和技术知识，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述催化合成方法中，所述式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
在本发明的所述催化合成方法中，所述式(II)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.04-0.08，例如可为1:0.04、1:0.06或1:0.08。
在本发明的所述催化合成方法中，所述式(II)化合物与膦配体的摩尔比为1:0.1-0.15，例如可为1:0.1、1:0.12、1:0.14或1:0.15。
在本发明的所述催化合成方法中，所述式(II)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1-2，例如可为1:1、1:1.5或1:2。
在本发明的所述催化合成方法中，所述式(II)化合物与碱的摩尔比为1:0.5-1，例如可为1:0.5、1:0.7、1:0.9或1:1。
在本发明的所述催化合成方法中，反应温度为60-80℃，例如可为60℃、70℃或80℃。
在本发明的所述催化合成方法中，反应时间为8-12小时，例如可为8小时、10小时或12小时。
在本发明的所述催化合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应结束后，将反应体系过滤，滤液自然冷却到室温，调节其pH值为6-6.5，再用氯仿萃取2-3次，合并有机相，减压蒸馏，残留物过快速硅胶柱色谱，以体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚作为洗脱液，从而得到所述式(I)化合物。
综上所述，本发明提供了一种苯并噻吩类衍生物的合成方法，所述方法通过合适的反应底物、催化剂、膦配体、氧化剂和碱以及有机溶剂的综合选择与协同，从而以高产率得到了目的产物，在有机化学合成领域尤其是医药中间体合成技术领域具有良好的应用潜力和工业化生产潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
室温下，向适量有机溶剂(为DMF与苯的等体积混合物)中，加入100mmol上式(II)化合物、150mmol上式(II)化合物、4mmol催化剂[Pd(CH3CN)4](BF4)2、10mmol膦配体L1、100mmol氧化剂过硫酸钾和50mmol碱N-甲基吗啉，然后升高温度至60℃，并在该温度下充分搅拌反应12小时。
反应结束后，将反应体系过滤，滤液自然冷却到室温，调节其pH值为6-6.5，再用氯仿萃取2-3次，合并有机相，减压蒸馏，残留物过快速硅胶柱色谱，以体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚作为洗脱液，从而得到为黄色固体、熔点为152-154℃的上式(I)化合物，产率为96.5％。
1H NMR(CDCl3,500MHz)：δ9.39(s,1H),8.42(s,1H),8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.88-7.91(m,4H),7.58-7.61(m,1H),7.38-7.40(m,2H)；
13C NMR(CDCl3,125MHz)：δ160.4,158.0,150.6,143.7,142.0,140.3,134.4,128.4,127.4,127.3,126.2,125.7,124.8,124.6,123.6,122.7。
实施例2
反应式同实施例1，具体操作过程如下：
室温下，向适量有机溶剂(为DMF与苯的等体积混合物)中，加入100mmol上式(II)化合物、200mmol上式(II)化合物、6mmol催化剂[Pd(CH3CN)4](BF4)2、12mmol膦配体L1、150mmol氧化剂过硫酸钾和70mmol碱N-甲基吗啉，然后升高温度至70℃，并在该温度下充分搅拌反应10小时。
反应结束后，将反应体系过滤，滤液自然冷却到室温，调节其pH值为6-6.5，再用氯仿萃取2-3次，合并有机相，减压蒸馏，残留物过快速硅胶柱色谱，以体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚作为洗脱液，从而得到为黄色固体、熔点为152-154℃的实施例1中的所述式(I)化合物，产率为96.2％。。
表征数据同实施例1。
实施例3
反应式同实施例1，具体操作过程如下：
室温下，向适量有机溶剂(为DMF与苯的等体积混合物)中，加入100mmol上式(II)化合物、250mmol上式(II)化合物、8mmol催化剂[Pd(CH3CN)4](BF4)2、15mmol膦配体L1、200mmol氧化剂过硫酸钾和100mmol碱N-甲基吗啉，然后升高温度至80℃，并在该温度下充分搅拌反应8小时。
反应结束后，将反应体系过滤，滤液自然冷却到室温，调节其pH值为6-6.5，再用氯仿萃取2-3次，合并有机相，减压蒸馏，残留物过快速硅胶柱色谱，以体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚作为洗脱液，从而得到为黄色固体、熔点为152-154℃的实施例1中的所述式(I)化合物，产率为96.1％。。
表征数据同实施例1。
实施例4
反应式同实施例1，具体操作过程如下：
室温下，向适量有机溶剂(为DMF与苯的等体积混合物)中，加入100mmol上式(II)化合物、180mmol上式(II)化合物、5mmol催化剂[Pd(CH3CN)4](BF4)2、13mmol膦配体L1、170mmol氧化剂过硫酸钾和90mmol碱N-甲基吗啉，然后升高温度至65℃，并在该温度下充分搅拌反应9小时。
反应结束后，将反应体系过滤，滤液自然冷却到室温，调节其pH值为6-6.5，再用氯仿萃取2-3次，合并有机相，减压蒸馏，残留物过快速硅胶柱色谱，以体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚作为洗脱液，从而得到为黄色固体、熔点为152-154℃的实施例1中的所述式(I)化合物，产率为96.6％。。
表征数据同实施例1。
综上所述，本发明提供了一种苯并噻吩类衍生物的合成方法，所述方法通过合适的反应底物、催化剂、膦配体、氧化剂和碱以及有机溶剂的综合选择与协同，从而以高产率得到了目的产物，在有机化学合成领域尤其是医药中间体合成技术领域具有良好的应用潜力和工业化生产潜力。
实施例5-36
实施例5-8：除将催化剂替换为Pd(OAc)2外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例5-8。
实施例9-12：除催化剂替换为Pd(TFA)2外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例9-12。
实施例13-16：除将催化剂替换为Pd(PhCN)2Cl2外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例13-16。
实施例17-20：除将催化剂替换为Pd(acac)2外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例17-20。
实施例21-24：除将催化剂替换为硫酸钯外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例21-24。
实施例25-28：除将催化剂替换为氯化钯外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例25-28。
实施例29-32：除将催化剂替换为Pd(dba)2外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例29-32。
实施例33-36：除将催化剂替换为Pd2(dba)3外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例33-36。
结果见下表1。
表1
由此可见，[Pd(CH3CN)4](BF4)2具有最好的催化效果物，其它有机钯化合物均导致产率有明显的降低，这证明了[Pd(CH3CN)4](BF4)2是最优选的有机钯催化剂。
实施例37-48
实施例37-40：除将膦配体替换为L2外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例37-40。
实施例41-44：除膦配体替换为L3外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例41-44。
实施例45-48：除省略掉膦配体L1外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例45-48。
结果见下表2。
表2
由此可见，膦配体的存在与否严重影响着最后的产率，当不存在膦配体时，产率急剧降低。而在所有的膦配体L1-L3中，L1具有最好的效果。
实施例49-64
实施例49-52：除将氧化剂替换为TBHP外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例49-52。
实施例53-56：除氧化剂替换为过硫酸钠外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例53-56。
实施例57-60：除氧化剂替换为硝酸银外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例57-60。
实施例61-64：除氧化剂替换为DDQ外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例61-64。
结果见下表3。
表3
由此可见，氧化剂的种类对于最终的反应结果有显著的影响，其中过硫酸钾具有最好的效果，甚至要显著高于非常类似的过硫酸钠。
实施例65-73
除将其中的碱由N-甲基吗啉H替换为如下的碱外，其它操作均不变，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例65-73，所使用碱、实施例对应关系和相应产物的产率如下表4所示。
表4
由上表可看出，在所有碱中，N-甲基吗啉具有最好的效果，而其它碱均导致产率有显著的降低，其中叔丁醇钠甚至无法发生反应。
实施例74-81
除将其中的有机溶剂由等体积的DMF与苯的混合物替换如下有机溶剂外，其它操作均不变，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例74-81，所使用有机溶剂、实施例对应关系和相应产物的产率如下表5所示。
表5
由上表可看出，当使用DMF与苯的等体积混合物作为有机溶剂时，能够取得最好的产物产率，即便是将其中的苯替换为甲苯，产率也有明显的降低。
综上所述，本发明提供了一种苯并噻吩衍生物的催化合成方法，所述方法通过合适的反应底物、催化剂、膦配体、氧化剂和碱以及有机溶剂的综合选择与协同，从而以高产率得到了目的产物，在有机化学合成领域尤其是医药中间体合成技术领域具有良好的应用潜力和工业化生产潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种下式(I)所示苯并噻吩衍生物的催化合成方法，
所述方法包括：在有机溶剂中，下式(II)化合物和下式(III)化合物在催化剂、膦配体、氧化剂和碱的作用下，发生反应，从而得到所述式(I)化合物，
其中，R1、R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
所述催化剂为四乙腈四氟硼酸钯；
所述膦配体为下式L1：
所述氧化剂为过硫酸钾；
所述碱为N-甲基吗啉；
所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺与苯的等体积混合物。
2.如权利要求1所述的催化合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5。
3.如权利要求1所述的催化合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.04-0.08。
4.如权利要求1所述的催化合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与膦配体的摩尔比为1:0.1-0.15。
5.如权利要求1所述的催化合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1-2。
6.如权利要求1-5任一项所述的催化合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与碱的摩尔比为1:0.5-1。
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