CN105294518B - 一种医药中间体芳基磺酰化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种可用作医药中间体的下式(III)所示磺酰类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、助剂和酸化合物存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1、R2各自独立地选自H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基或硝基；X为卤素。该方法创造性地采用了独特的复合催化剂、氧化剂、助剂和酸化合物的新型反应体系，并通过合适有机溶剂的选择，从而大幅提高了物料的反应性，加快了反应进程，具有反应收率高的优点，工业应用前景广阔。
Description
技术领域
本发明涉及一种含硫化合物的合成方法，更特别地涉及一种芳基磺酰化合物的合成方法，属于有机化合成尤其是医药中间体合成领域。
背景技术
在有机合成化学尤其是医药领域，芳基磺酰化合物是一类重要的医药中间体，其由于含有高反应活性的磺酰基，从而可进一步进行反应，从而得到多种活性药物。
正是由于磺酰类化合物的如此重要的作用，人们对其合成方法进行了大量的深入研究，并取得了诸多成果，例如：
CN104761548A公开了一种同位素标记的二苯基磺酰胺类药物的制备方法，该方法以3-甲基4-溴苯甲酸为起始原料，氘标记的碘乙烷为氘标记起始物，经六步反应合成得到。
CN104892470A公开了一种制备N-烷基对甲苯磺酰胺的方法，包括以下步骤：1、将无水对甲苯磺酸溶于溶剂二氯甲烷中，加入催化剂和分子筛5A型，控制温度在0-40℃；2、加入伯胺，在0-40℃条件下反应；3、反应结束后抽滤除去分子筛；4、滤液经酸、碱、盐溶液各洗涤一次，分离得到有机相，用无水硫酸钠干燥后除去干燥剂，经蒸馏回收二氯甲烷，并得到N-烷基对甲苯磺酰胺粗品；5、用50％的乙醇水溶液洗涤、干燥后称重。所述方法由于使用了催化剂，可在低温下使无水对甲苯磺酸与伯胺在有机溶剂二氯甲烷中直接反应，反应中加入吸水剂分子筛5A型，吸收反应生成的水，使反应能顺利进行。经液相色谱分析产品纯度98％以上，收率40％左右。
CN103980165A公开了一种制备光活性磺酰胺的方法。该方法，包括如下步骤：以对甲苯磺酰胺作为亲核试剂、手性磷酸磺酰胺为催化剂，使式芳基烯丙醇进行烯丙基取代反应，反应完毕得到光活性磺酰胺。所述方法以手性磷酸磺酰胺为催化剂，以不同结构的芳基烯丙醇为底物，高产率的合成光活性芳基磺酰胺。具有原料价格低廉、反应条件温和、无重金属参与、底物使用范围广等特点，具有较大的工业化潜力。
CN104151214A公开了一种合成2-磺酰基酮类化合物的方法，步骤为：将取代N-乙烯基乙酰胺、磺酰肼类化合物、催化剂、氧化剂和溶剂混合得到混合液，在20-120℃下反应2-12小时，再经减压脱除溶剂后分离得到所述的2-磺酰基酮类化合物；所述的催化剂为有机胺盐，氧化剂为过氧化物；所述的磺酰肼类化合物与取代N-乙烯基乙酰胺的摩尔比为1-3:1。
如上所述，现有技术中公开了合成磺酰类化合物的多种方法，但这些方法还不能完全满足有机、医药合成领域的需求，对其新型的合成方法仍存在继续研究的必要，这也正是本发明的动力所在。
发明内容
为了寻求合成磺酰类化合物的全新合成方法，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种可用作医药中间体的下式(III)所示磺酰类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、助剂和酸化合物存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1、R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或硝基；
X为卤素。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为三氯化铝(AlCl3)与碘化锌(ZnI2)的混合物，其中三氯化铝(AlCl3)与碘化锌(ZnI2)的摩尔比为4:1。
在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为叔丁基过氧化氢(TBHP)、过氧化二苯甲酰、二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)、双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)或过氧苯甲酸叔丁酯中的任意一种，最优选为PhI(TFA)2。
在本发明的所述合成方法中，所述助剂为五氯化铌。
在本发明的所述合成方法中，所述酸化合物为乙酸、三氟乙酸、甲磺酸或三氟甲磺酸，最优选为三氟甲磺酸。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)或聚乙二醇200(PEG-200)中的任意一种或任意多种的混合物，最优选为DMAC与PEG-200的混合物，其中，DMAC与PEG-200的体积比为1:2。
其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.4-2，例如可为1:1.4、1:1.6、1:1.8或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.08-0.15，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的三氯化铝(AlCl3)与碘化锌(ZnI2)的总摩尔用量的比为1:0.08-0.15，例如可为1:0.08、1:0.1、1:0.12、1:0.14或1:0.15。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:0.4-0.8，例如可为1:0.4、1:0.6或1:0.8。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与酸化合物的摩尔比为1:0.5-1，例如可为1:0.5、1:0.7、1:0.9或1:1。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-80℃，例如可为60℃、70℃或80℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为2-4小时，例如可为2小时、3小时或4小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下：反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，然后加入硫代硫酸钠的饱和水溶液进行充分洗涤，再加入丙酮萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥、减压浓缩，残留物过快速硅胶柱色谱，以等体积比的乙酸乙酯有石油醚混合物为洗脱液，从而得到所述式(III)化合物。
综上所述，本发明提供了一种磺酰类化合物的合成方法，该方法创造性地采用了独特的复合催化剂、氧化剂、助剂和酸化合物的新型反应体系，并通过合适有机溶剂的选择，从而大幅提高了物料的反应性，加快了反应进程，具有反应收率高的优点，工业应用前景广阔。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
室温下，向适量有机溶剂(为体积比为1:2的DMAC与PEG-200的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、140mmol上式(II)化合物、8mmol催化剂(为6.4mmol三氯化铝(AlCl3)与1.6mmol碘化锌(ZnI2)的混合物)、40mmol氧化剂PhI(TFA)2、10mmol助剂五氯化铌和50mmol酸三氟甲磺酸；然后升温至60℃，并在该温度下搅拌反应4小时；
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，然后加入硫代硫酸钠的饱和水溶液进行充分洗涤，再加入丙酮萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥、减压浓缩，残留物过快速硅胶柱色谱，以等体积比的乙酸乙酯有石油醚混合物为洗脱液，从而得到上式(III)化合物，产率为97.2％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.27(d,J＝8.7Hz,2H),7.85(d,J＝8.1Hz,2H),7.73(d,J＝15.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.01(d,J＝15.3Hz,1H),2.45(s,3H)。
实施例2
室温下，向适量有机溶剂(为体积比为1:2的DMAC与PEG-200的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、170mmol上式(II)化合物、12mmol催化剂(为9.6mmol三氯化铝(AlCl3)与2.4mmol碘化锌(ZnI2)的混合物)、60mmol氧化剂PhI(TFA)2、15mmol助剂五氯化铌和75mmol酸三氟甲磺酸；然后升温至70℃，并在该温度下搅拌反应3小时；
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，然后加入硫代硫酸钠的饱和水溶液进行充分洗涤，再加入丙酮萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥、减压浓缩，残留物过快速硅胶柱色谱，以等体积比的乙酸乙酯有石油醚混合物为洗脱液，从而得到上式(III)化合物，产率为97.4％。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.85(d,J＝8.1Hz,2H),7.65(d,J＝15.3Hz,1H),7.39(t,J＝8.7Hz,4H),7.22(d,J＝7.8Hz,2H),6.83(d,J＝15.3Hz,1H),2.45(s,3H),2.38(s,3H)。
实施例3
室温下，向适量有机溶剂(为体积比为1:2的DMAC与PEG-200的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、15mmol催化剂(为12mmol三氯化铝(AlCl3)与3mmol碘化锌(ZnI2)的混合物)、80mmol氧化剂PhI(TFA)2、20mmol助剂五氯化铌和100mmol酸三氟甲磺酸；然后升温至80℃，并在该温度下搅拌反应2小时；
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，然后加入硫代硫酸钠的饱和水溶液进行充分洗涤，再加入丙酮萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥、减压浓缩，残留物过快速硅胶柱色谱，以等体积比的乙酸乙酯有石油醚混合物为洗脱液，从而得到上式(III)化合物，产率为96.9％。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.87(d,J＝8.7Hz,2H),7.60(d,J＝15.3Hz,1H),7.44(d,J＝8.7Hz,2H),7.01(d,J＝9.0Hz,2H),6.91(d,J＝8.7Hz,2H),6.72(d,J＝15.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.83(s,3H)。
实施例4
室温下，向适量有机溶剂(为体积比为1:2的DMAC与PEG-200的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、10mmol催化剂(为8mmol三氯化铝(AlCl3)与2mmol碘化锌(ZnI2)的混合物)、50mmol氧化剂PhI(TFA)2、18mmol助剂五氯化铌和85mmol酸三氟甲磺酸；然后升温至75℃，并在该温度下搅拌反应2.5小时；
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，然后加入硫代硫酸钠的饱和水溶液进行充分洗涤，再加入丙酮萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥、减压浓缩，残留物过快速硅胶柱色谱，以等体积比的乙酸乙酯有石油醚混合物为洗脱液，从而得到上式(III)化合物，产率为97.3％。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(d,J＝15.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(d,J＝8.1Hz,2H),6.75(d,J＝15.0Hz,1H),3.81(s,3H),1.34(s,9H)。
实施例5-12
实施例5-8：除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分AlCl3外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例5-8。
实施例9-12：除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分ZnI2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例9-12。
结果见下表1。
表1
由此可见，当单独使用任何一种催化剂组分时，产率均有显著降低，尤其是仅仅使用碘化锌时，产率急剧降低至12.6-13.5％。这证明了只有同时使用三氯化铝(AlCl3)与碘化锌(ZnI2)的混合物作为催化剂，才能取得本发明的优异效果，也证明了此时两者之间发挥协同催化效果。
实施例13-28
实施例13-16：除将氧化剂替换为TBHP外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例13-16。
实施例17-20：除将氧化剂替换为过氧化二苯甲酰外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例17-20。
实施例21-24：除将氧化剂替换为PhI(OAc)2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例21-24。
实施例25-28：除将氧化剂替换为过氧苯甲酸叔丁酯外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例25-28。
结果见下表2。
表2
由此可见，在所有的氧化剂中，PhI(TFA)2具有最好的效果，其它氧化剂均导致产率有显著降低，即便是与PhI(TFA)2非常类似的PhI(OAc)2。
实施例29-32
除将助剂五氯化铌予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例29-32。结果发现产率为91.5-92.3％，要显著低于实施例1-4。
这证明五氯化铌的存在，能够明显改善产物产率。
实施例33-48
实施例33-36：除将酸化合物替换为乙酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例33-36。
实施例37-40：除将酸化合物替换为三氟乙酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例37-40。
实施例41-44：除将酸化合物替换为甲磺酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例41-44。
实施例45-48：除将酸化合物予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例45-48。
结果见下表3。
表3
由此可见，三氟甲磺酸具有最好的效果，即便是与其非常类似的甲磺酸，其产率也要显著低于三氟甲磺酸。而且，也可以看出，当不使用任何酸化合物时，其产率反而要高于三氟乙酸，这证明三氟乙酸未起到任何的促进效果。
实施例49-64
实施例49-52：除将双组分有机溶剂替换为单一溶剂DMF外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例49-52。
实施例53-56：除将双组分有机溶剂替换为单一溶剂乙腈外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例53-56。
实施例57-60：除将双组分有机溶剂替换为单一溶剂DMAC外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例57-60。
实施例61-64：除将双组分有机溶剂替换为单一溶剂PEG-200外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例61-64。
结果见下表4。
表4
由此可见，当使用任何一种单一组分溶剂时，产率均有显著降低。而当使用DMAC与PEG-200的混合物时，反应得到了最为优异的产物产率。
实施例65-68
为了进一步考察溶剂组分的影响，发明人继续对溶剂组分进行了详细考察，将其中的DMAC定义为A组分、PEG-200定义为B组分，从而选择不同的A组合和B组分，两两进行组合，考察了双组分溶剂系统对产物产率的影响(其中除改变A组分和B组分外，其它操作均不变)。
分别选择不同的A组分和B组分，并对应不同的实施例进行了重复操作，所使用的不同组分、对应实施例和产物产率见下表5所示。
表5
由此可见，即便是与DAMC非常类似的DMF，其与PEG-200的混合溶剂的产率也要显著降低(见实施例67)。由这些数据证明了只有DMAC与PEG-200的特定组分的混合溶剂，才能取得本发明的最好的产物产率。
综上所述，本发明提供了一种磺酰类化合物的合成方法，该方法创造性地采用了独特的复合催化剂、氧化剂、助剂和酸化合物的新型反应体系，并通过合适有机溶剂的选择，从而大幅提高了物料的反应性，加快了反应进程，具有反应收率高的优点，工业应用前景广阔。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种下式(III)所示磺酰类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、助剂和酸化合物存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1、R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或硝基；
X为卤素；
所述催化剂为三氯化铝与碘化锌的混合物，其中三氯化铝与碘化锌的摩尔比为4:1；
所述氧化剂为叔丁基过氧化氢、过氧化二苯甲酰、二乙酸碘苯、双(三氟乙酸)碘苯或过氧苯甲酸叔丁酯中的任意一种；
所述助剂为五氯化铌；
所述酸化合物为乙酸、三氟乙酸、甲磺酸或三氟甲磺酸。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述氧化剂为双(三氟乙酸)碘苯。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述酸化合物为三氟甲磺酸。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.4-2。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.08-0.15。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:0.4-0.8。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.1-0.2。
8.如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与酸化合物的摩尔比为1:0.5-1。
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