CN106045924B - 一种芳基取代喹唑啉胺衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种下式(III)所示芳基取代喹唑啉胺衍生物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂和氮配体存在下，下式(I)化合物和式(II)化合物在70‑80℃下反应6‑8小时，然后加入酸性助剂，并升温至90‑100℃继续反应4‑6小时，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)衍生物，其中，R1、R2各自独立地选自H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基或卤素；X为卤素。所述方法通过合适的底物选择，并通过催化剂、氧化剂、氮配体和酸性助剂以及有机溶剂组成的独特反应体系，以及经过独特的两段式升温反应，从而可以高产率得到目的产物，具有良好的科研价值和工业化应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种含氮稠环化合物的合成方法，更特别地涉及一种芳基取代喹唑啉胺衍生物的合成方法，属于有机化学合成技术领域。
背景技术
在有机化学领域中，喹唑啉类结构是一类十分重要的含氮杂环，其广泛存在于有机化合物尤其是药物化合物的分子结构之中，从而常常作为药物设计的先导分子使用，表现出了良好的生物活性。此外，喹唑啉类化合物在药物合成中也是常用的合成中间体。
因此，涉及喹唑啉化合物的合成方法得到了科研人员的重点关注，并引起了有机合成例如药物设计工作者强烈的研究兴趣。
到目前为止，现有技术中已经开发了多种与唑啉类化合物相关的合成工艺，例如：
Julio A.Seijas等(“Microwave enhanced synthesis of 4-aminoquinazolines”,Tetrahedron Letters,2000,41,2215-2217)报道了一种4-氨基喹唑啉类化合物的微波合成方法，其反应式如下：
中国专利申请CN201310219956.6公开了一种喹唑啉类化合物的合成方法，是在Cu和Ce的双组分催化剂存在下，下式(II)和(III)化合物以及铵源化合物发生反应，从而得到目的产物：
如上所述，现有技术中公开了合成喹唑啉类化合物的多种方法，但这些现有合成工艺却仍然存在或多或少的弊端，例如底物来源较窄、反应条件较苛刻、取代多样性较差等，尤其是产物产率较低。
基于上述原因，开发新型的喹唑啉类化合物的合成方法成为一种迫切需求。
有鉴于此，本发明提供了一种芳基取代喹唑啉胺衍生物的合成方法，所述方法通过特定的底物，以及独特催化反应体系的使用和两段式升温反应，从而可以高产率得到目的产物，为该类化合物的合成提供了全新方法，具有极强的科研价值和应用价值，且有着良好的工业化生产潜力。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷和寻求芳基取代喹唑啉胺衍生物的新型合成方法，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(III)所示芳基取代喹唑啉胺衍生物的合成方法，
所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂和氮配体存在下，下式(I)化合物和式(II)化合物在70-80℃下反应6-8小时，然后加入酸性助剂，并升温至90-100℃继续反应4-6小时，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)衍生物，
其中，R1、R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
X为卤素。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为双(1,5-环辛二烯)镍(Ni(COD)2)、四羰基镍、二(三环己基膦)氯化镍(NiCl2(PCy3)2)、二(三苯基膦)氯化镍(NiCl2(PPh3)2)或乙酰丙酮镍(Ni(acac)2)中的任意一种，最优选为二(三环己基膦)氯化镍(NiCl2(PCy3)2)。
在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为2-碘酰基苯甲酸(IBX)、叔丁基过氧化氢(TBHP)、过硫酸铵、二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)或过氧化二叔丁基(DTBP)中的任意一种，最优选为2-碘酰基苯甲酸(IBX)。
在本发明的所述合成方法中，所述氮配体为下式L1-L3中的任意一种，
所述氮配体最优选为L1。
在本发明的所述合成方法中，所述酸性助剂为甲基磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸或对硝基苯磺酸，优选为甲基磺酸或三氟甲磺酸，最优选为三氟甲磺酸。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、苯、乙醇、乙腈、氯苯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等中的任意一种或任意多种的混合物，最优选为体积比1:3的乙腈与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合物。
其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.4-2，例如可为1:1.4、1:1.6、1:1.8或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.06-0.1，例如可为1:0.06、1:0.08或1:0.1。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与氮配体的摩尔比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与酸性助剂的摩尔比为1:0.8-1.4，例如可为1:0.8、1:1、1:1.2或1:1.4。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应结束后，趁热过滤，调节滤液的pH值至中性，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液进行充分振荡，分离出有机层，再加入等体积的饱和食盐水，并用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过快速硅胶柱色谱，以体积比1:2的丙酮和氯仿的混合液进行洗脱，收集洗脱液并减压浓缩，从而得到所述式(III)化合物。
综上所述，本发明提供了一种芳基取代喹唑啉胺衍生物的合成方法，所述方法通过合适的底物选择，并通过催化剂、氧化剂、氮配体和酸性助剂以及有机溶剂组成的独特反应体系，以及经过独特的两段式升温反应，从而可以高产率得到目的产物，具有良好的科研价值和工业化应用前景。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
室温下，向适量有机溶剂(为体积比1:3的乙腈与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、140mmol上式(II)化合物、10mmol催化剂二(三环己基膦)氯化镍(NiCl2(PCy3)2)、150mmol氧化剂2-碘酰基苯甲酸(IBX)和20mmol氮配体L1，搅拌升温至70℃，并在该温度下搅拌反应8小时；然后加入80mmol酸性助剂三氟甲磺酸，并升温至90℃，以及在该温度下继续搅拌反应6小时；
反应结束后，趁热过滤，调节滤液的pH值至中性，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液进行充分振荡，分离出有机层，再加入等体积的饱和食盐水，并用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过快速硅胶柱色谱，以体积比1:2的丙酮和氯仿的混合液进行洗脱，收集洗脱液并减压浓缩，从而得到上式(III)化合物产率为96.3％。
1H NMR(CDCl3,600MHz):δ7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(t,J＝7.8Hz,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,2H),7.40(t,J＝7.8Hz,1H),7.32(t,J＝7.2Hz,1H),7.28-7.25(m,2H),6.57(br,2H),2.51(s,3H)。
实施例2
室温下，向适量有机溶剂(为体积比1:3的乙腈与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、6mmol催化剂二(三环己基膦)氯化镍(NiCl2(PCy3)2)、250mmol氧化剂2-碘酰基苯甲酸(IBX)和10mmol氮配体L1，搅拌升温至80℃，并在该温度下搅拌反应6小时；然后加入140mmol酸性助剂三氟甲磺酸，并升温至100℃，以及在该温度下继续搅拌反应4小时；
反应结束后，趁热过滤，调节滤液的pH值至中性，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液进行充分振荡，分离出有机层，再加入等体积的饱和食盐水，并用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过快速硅胶柱色谱，以体积比1:2的丙酮和氯仿的混合液进行洗脱，收集洗脱液并减压浓缩，从而得到上式(III)化合物产率为95.9％。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz):δ8.52(d,J＝8.4Hz,2H),8.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(br,2H),7.83-7.78(m,2H),7.49(t,J＝6.6Hz,1H),7.09(d,J＝9.0Hz,2H),3.88(s,3H)。
实施例3
室温下，向适量有机溶剂(为体积比1:3的乙腈与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、170mmol上式(II)化合物、8mmol催化剂二(三环己基膦)氯化镍(NiCl2(PCy3)2)、200mmol氧化剂2-碘酰基苯甲酸(IBX)和15mmol氮配体L1，搅拌升温至75℃，并在该温度下搅拌反应7小时；然后加入110mmol酸性助剂三氟甲磺酸，并升温至95℃，以及在该温度下继续搅拌反应5小时；
反应结束后，趁热过滤，调节滤液的pH值至中性，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液进行充分振荡，分离出有机层，再加入等体积的饱和食盐水，并用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过快速硅胶柱色谱，以体积比1:2的丙酮和氯仿的混合液进行洗脱，收集洗脱液并减压浓缩，从而得到上式(III)化合物产率为96.4％。
1H NMR(CDCl3,600MHz):δ8.47(d,J＝7.2Hz,2H),7.73(s,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.50-7.44(m,3H),7.27(d,J＝7.2Hz,1H),5.75(s,2H),2.54(s,3H)。
实施例4
室温下，向适量有机溶剂(为体积比1:3的乙腈与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、7mmol催化剂二(三环己基膦)氯化镍(NiCl2(PCy3)2)、180mmol氧化剂2-碘酰基苯甲酸(IBX)和18mmol氮配体L1，搅拌升温至70℃，并在该温度下搅拌反应8小时；然后加入90mmol酸性助剂三氟甲磺酸，并升温至100℃，以及在该温度下继续搅拌反应5小时；
反应结束后，趁热过滤，调节滤液的pH值至中性，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液进行充分振荡，分离出有机层，再加入等体积的饱和食盐水，并用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过快速硅胶柱色谱，以体积比1:2的丙酮和氯仿的混合液进行洗脱，收集洗脱液并减压浓缩，从而得到上式(III)化合物产率为95.7％。
1H NMR(CDCl3,600MHz):δ8.4(d,J＝7.2Hz,2H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.73-7.67(m,2H),7.55-7.45(m,3H),5.71(s,2H)。
实施例5-20
实施例5-8：除将催化剂NiCl2(PCy3)2替换为双(1,5-环辛二烯)镍(Ni(COD)2)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例5-8。
实施例9-12：除将催化剂NiCl2(PCy3)2替换为四羰基镍外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例9-12。
实施例13-16：除将催化剂NiCl2(PCy3)2替换为二(三苯基膦)氯化镍(NiCl2(PPh3)2)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例13-16。
实施例17-20：除将催化剂NiCl2(PCy3)2替换为乙酰丙酮镍(Ni(acac)2)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例17-20。
结果见下表1。
表1
由此可见，在所有催化剂中，二(三环己基膦)氯化镍的催化效果最为优异，即便是结构非常类似的二(三苯基膦)氯化镍(NiCl2(PPh3)2)，产物产率也降低明显。而其它镍化合物则降低更为明显。
实施例21-36
实施例21-24：除将氧化剂2-碘酰基苯甲酸(IBX)替换为叔丁基过氧化氢(TBHP)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例21-24。
实施例25-28：除将氧化剂2-碘酰基苯甲酸(IBX)替换为过硫酸铵外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例25-28。
实施例29-32：除将氧化剂2-碘酰基苯甲酸(IBX)替换为二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例29-32。
实施例33-36：除将氧化剂2-碘酰基苯甲酸(IBX)替换为过氧化二叔丁基(DTBP)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例33-36。
结果见下表2。
表2
由此可见，在所有的氧化剂中，2-碘酰基苯甲酸(IBX)具有最好的效果，其它氧化剂均导致产率有显著降低，尤其是DTBP降低最为显著。
实施例37-48
实施例37-40：除将氮配体L1替换为L2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例37-40。
实施例41-44：除将氮配体L1替换为L3外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例41-44。
实施例45-48：除将氮配体L1予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例45-48。
结果见下表3。
表3
由此可见，当使用氮配体时，能够显著的改善产率(见实施例1-4、37-40以及41-44与实施例45-48的对比)，而同样令人惊讶的是，虽然配体L1-L3结构非常接近，但L1的效果最好，可能是苯环上的烷基链长度以及中间氮环的电子云密度能够显著地影响其对反应的正向影响和改善程度。
实施例49-64
实施例49-52：除将酸性助剂三氟甲磺酸替换为甲基磺酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例49-52。
实施例53-56：除将酸性助剂三氟甲磺酸替换为对甲苯磺酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例53-56。
实施例57-60：除将酸性助剂三氟甲磺酸替换为对硝基苯磺酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例57-60。
实施例61-64：除将酸性助剂三氟甲磺酸予以省略外(即仅仅进行了进一步的升温反应，而未加入酸性助剂)，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例61-64。
结果见下表4。
表4
由此可见，甲基磺酸或三氟甲磺酸能够产生优异的产物产率，而三氟甲磺酸效果最好。还可以看出，对甲苯磺酸或对硝基苯磺酸的改善效果要远逊于甲基磺酸或三氟甲磺酸，甚至对硝基苯磺酸相对于不使用酸性助剂的实施例61-64改善并不是很大。
实施例65-72
除将双组分溶剂替换为如下的单一组分溶剂外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例65-72，所使用的溶剂、对应实施例关系和产物产率见下表5。
表5
由此可见，当使用单一组分溶剂时，产率有着明显的降低，这证明溶剂的选择和复配能够不可预测地影响反应结果。
实施例73-84
除将双组分溶剂中的乙腈与DMF进行如下的改变并组合外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例73-84，所使用的溶剂、对应实施例关系和产物产率见下表6，其中将乙腈命名为组分A、将DMF命名为组分B。
表6
由此可见，在所有的双组分复配组合中，只有乙腈与DMF的组合才能取得本发明的最高产率，其它的任何组合都将导致产率有一定程度降低，甚至是明显的降低。
发明人发现，阶段式升温反应同样对于最终的反应结果有显著的影响，如下考察了未进行两段式升温下的最终产物产率，具体如下：
实施例85-92
实施例85-88：除将“式(I)化合物和式(II)化合物在第一温度下反应一定时间后，然后加入酸性助剂，继续反应(但未进行升温)”外，其它操作均不变(也即改变之处仅仅在于始终在第一温度下进行反应)，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例85-88。
更具体而言，以对应实施例1的实施例85为例，除完全相同的后处理之外，其具体反应如下：
室温下，向适量有机溶剂(为体积比1:3的乙腈与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、140mmol上式(II)化合物、10mmol催化剂二(三环己基膦)氯化镍(NiCl2(PCy3)2)、150mmol氧化剂2-碘酰基苯甲酸(IBX)和20mmol氮配体L1，搅拌升温至70℃，并在该温度下搅拌反应8小时；然后加入80mmol酸性助剂三氟甲磺酸，并继续在该温度(即70℃)下继续搅拌反应6小时。
实施例86-88也分别对其所对应的实施例进行相同的上述相应改变。
实施例89-92：除将“式(I)化合物和式(II)化合物在第二温度下反应一定时间后，然后加入酸性助剂，继续反应”外，其它操作均不变(也即改变之处仅仅在于始终在第二温度下进行反应)，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例89-92。
更具体而言，以对应实施例1的实施例89为例，除完全相同的后处理之外，其具体反应如下：
室温下，向适量有机溶剂(为体积比1:3的乙腈与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、140mmol上式(II)化合物、10mmol催化剂二(三环己基膦)氯化镍(NiCl2(PCy3)2)、150mmol氧化剂2-碘酰基苯甲酸(IBX)和20mmol氮配体L1，搅拌升温至90℃，并在该温度下搅拌反应8小时；然后加入80mmol酸性助剂三氟甲磺酸，并继续在该温度(即90℃)下继续搅拌反应6小时。
实施例90-92也分别对其所对应的实施例进行相同的上述相应改变。
所得结果见下表7。
表7
由此可见，温度的两段式反应，能够取得实施例1-4的高产率。而当仅仅始终在一个温度下进行反应时，产率有一定程度的降低，尤其是仅仅在第二段的高温下进行时，产物产率的降低要大于仅仅在第一段的较低温度的产率降低。由此证明了当采用先低温、后高温的两段式反应时，能够取得最好的效果。原因据推测应是式(I)化合物和式(II)适宜于在较低温度下反应，直至达到反应平衡，但当后续升高温度并配合酸性助剂使用时，则能打破平衡而促使反应继续正向进行，从而显著提高产物产率，发明人下一步欲进行继续研究。
综上所述，本发明提供了一种芳基取代喹唑啉胺衍生物的合成方法，所述方法通过合适的底物选择，并通过催化剂、氧化剂、氮配体和酸性助剂以及有机溶剂组成的独特反应体系，以及经过独特的两段式升温反应，从而可以高产率得到目的产物，具有良好的科研价值和工业化应用前景。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种下式(III)所示芳基取代喹唑啉胺衍生物的合成方法，
所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂和氮配体存在下，下式(I)化合物和式(II)化合物在70-80℃下反应6-8小时，然后加入酸性助剂，并升温至90-100℃继续反应4-6小时，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)衍生物，
其中，R1、R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
X为卤素；
所述催化剂为二(三环己基膦)氯化镍；所述氧化剂为2-碘酰基苯甲酸；所述氮配体为下式L1：
所述酸性助剂为三氟甲磺酸；所述有机溶剂为体积比1:3的乙腈与N,N-二甲基甲酰胺的混合物。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.4-2。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.06-0.1。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.5-2.5。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与氮配体的摩尔比为1:0.1-0.2。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与酸性助剂的摩尔比为1:0.8-1.4。
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