CN105384710B - 一种药物中间体呋喃类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种下式(III)所示呋喃类化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、碱、助剂和活化剂的存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物在60‑80℃下搅拌反应8‑12小时，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1选自H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基或卤素；R2为苯基；R3、R4各自独立地选自C1‑C6烷基；X为卤素。该方法选择合适的反应物，并通过催化剂、氧化剂、碱和助剂、活化剂以及有机溶剂的综合选择，从而可以高产率得到目的产物，在有机化学合成领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
Description
技术领域
本发明涉及一种呋喃类化合物的合成方法，更特别地涉及一种可用作药物中间体的呋喃类化合物的合成方法，属于有机化学合成技术领域，尤其是医药中间体合成领域。
背景技术
在有机化学尤其是药物化学领域中，杂环类化合物是众多天然产物、药物或功能材料的最重要构建单元之一，尤其是在药物中通常都含有特定功能性的杂环。
因此，有关杂环化合物的合成方法研究一直是科学工作者的重要工作。
随着科技的进步和社会的发展，符合原子经济、可持续化学理念的方法学研究日益受到人们的普遍重视，因而采用两种不同的碳氢化合物来构建新化学键的方法也越来越得到人们的重视。
其中，针对呋喃类化合物的合成方法，人们已经开发出了多条合成路线，例如：
Enrico Baciocchi等(“Electronic and Steric Effects in the Addition ofElectrophilic 1,3-Dicarbonylalkyl Radicals to Styrenes”,J.Org.Chem.,1991,56,4772–4778)报道了一种由Ce(IV)催化的1,3-二羰基烷基自由基与苯乙烯的氧化环化反应，其反应式如下：
但该类方法的后处理复杂、原子经济性较差，不适合量产。
碘类催化剂具有价廉易得的优势，且已经有报道关于碘类催化剂催化的氧化环化反应，如：
Dimitra Kalpogiannaki等(“Fused dihydrofurans from the one-pot,three-component reaction of 1,3-cyclohexanedione,iodobenzene diacetate andalkenes”,Tetrahedron,2013,69,1566-1575)报道了一种1,3-环己烷二酮与烯烃类化合物的高效氧化环化反应方法，其反应式如下：
如上所述，现有技术中已经公开了呋喃类化合物的多种合成方法，但为了探寻呋喃类化合物的新型合成方法，提高物料的利用率，同时符合绿色原子经济的需求，仍存在继续进行研究的必要和需求，正是基于该考虑，本发明人从而完成了本发明。
需要注意的是，本申请是对申请人同日提交的另篇专利申请的进一步研究，两者的内容互为参考。
发明内容
为了克服上述所指出的缺陷以及寻求合成呋喃类化合物的合成方法，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种可用作药物中间体的下式(III)所示呋喃类化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、碱、助剂和活化剂的存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物在60-80℃下搅拌反应8-12小时，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
R2为苯基；
R3、R4各自独立地选自C1-C6烷基；
X为卤素。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为钌化合物与三氟甲磺酸钪(Sc(OTf)3)的混合物，其中钌化合物与三氟甲磺酸钪(Sc(OTf)3)的摩尔比为2-3:1，例如可为2:1、2.5:1或3:1。
其中，所述钌化合物为二茂钌、三苯基膦氯化钌、四羰基二氯化二钌或十二羰基三钌中的任意一种，最优选为三苯基膦氯化钌。
在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为叔丁基过氧化氢(TBHP)、二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)、过氧化二苯甲酰、过氧苯甲酸叔丁酯或硝酸铈铵中的任意一种，最优选为硝酸铈铵。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为磷酸钾、乙酸钠、碳酸氢钠、叔丁醇钾、三异丙醇胺、二乙醇胺或四甲基乙二胺(TMEDA)中的任何一种，最优选为三异丙醇胺。
在本发明的所述合成方法中，所述助剂为硼酸三正丁酯或硼酸三环己基酯，优选为硼酸三环己基酯。
在本发明的所述合成方法中，所述活化剂为氟代有机铜化合物，具体为Cu(OTf)2(三氟甲磺酸铜)、三氟乙酰丙酮铜或六氟乙酰丙酮铜中的任意一种，最优选为六氟乙酰丙酮铜。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为体积比为1:3的1,2-二氯乙烷与DMF(N,N-二甲基甲酰胺)的混合物。
其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.4-2，例如可为1:1.4、1:1.6、1:1.8或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.08-0.14，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的钌化合物与三氟甲磺酸钪(Sc(OTf)3)的总摩尔用量的比为1:0.08-0.14，例如可为1:0.08、1:0.1、1:0.12或1:0.14。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.5-2，例如可为1:1.5、1:1.7、1:1.9或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:2-3，例如可为1:2、1:2.5或1:3。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与活化剂的摩尔比为1:0.15-0.3，例如可为1:0.15、1:0.2、1:0.25或1:0.3。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应结束后，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，然后过滤，调节滤液pH值为中性，再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的丙酮和氯仿的混合溶剂进行冲洗，从而得到所述式(III)化合物。
综上所述，本发明提供了一种可用作药物中间的呋喃类化合物的合成方法，该方法选择合适的反应物，并通过催化剂、氧化剂、碱和助剂、活化剂以及有机溶剂的综合选择，从而可以高产率得到目的产物，在有机化学合成领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
室温下和在氮气氛围下，向适量有机溶剂(为体积比为1:3的1,2-二氯乙烷与DMF(N,N-二甲基甲酰胺)的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、140mmol上式(II)化合物、8mmol催化剂(为5.4mmol三苯基膦氯化钌与2.6mmol三氟甲磺酸钪的混合物)、150mmol氧化剂硝酸铈铵、200mmol碱三异丙醇胺、10mmol助剂硼酸三环己基酯和15mmol活化剂六氟乙酰丙酮铜；然后升温至60℃，并在该温度下搅拌反应12小时；
反应结束后，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，然后过滤，调节滤液pH值为中性，再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的丙酮和氯仿的混合溶剂进行冲洗，从而得到上式(III)化合物，产率为92.3％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.39(d,J＝7.4Hz,4H),7.32(t,J＝7.6Hz,4H),7.29-7.23(m,2H),3.68(s,3H),3.61(s,2H),2.34(s,3H)。
实施例2
反应式同实施例1，具体操作过程如下：
室温下和在氮气氛围下，向适量有机溶剂(为体积比为1:3的1,2-二氯乙烷与DMF(N,N-二甲基甲酰胺)的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、170mmol上式(II)化合物、10.5mmol催化剂(为7.5mmol三苯基膦氯化钌与3mmol三氟甲磺酸钪的混合物)、175mmol氧化剂硝酸铈铵、250mmol碱三异丙醇胺、15mmol助剂硼酸三环己基酯和23mmol活化剂六氟乙酰丙酮铜；然后升温至70℃，并在该温度下搅拌反应10小时；
反应结束后，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，然后过滤，调节滤液pH值为中性，再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的丙酮和氯仿的混合溶剂进行冲洗，从而得到上式(III)化合物，产率为92.5％。
表征数据同实施例1。
实施例3
反应式同实施例1，具体操作过程如下：
室温下和在氮气氛围下，向适量有机溶剂(为体积比为1:3的1,2-二氯乙烷与DMF(N,N-二甲基甲酰胺)的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、14mmol催化剂(为10.5mmol三苯基膦氯化钌与3.5mmol三氟甲磺酸钪的混合物)、200mmol氧化剂硝酸铈铵、300mmol碱三异丙醇胺、20mmol助剂硼酸三环己基酯和30mmol活化剂六氟乙酰丙酮铜；然后升温至80℃，并在该温度下搅拌反应8小时；
反应结束后，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，然后过滤，调节滤液pH值为中性，再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的丙酮和氯仿的混合溶剂进行冲洗，从而得到上式(III)化合物，产率为92.6％。
表征数据同实施例1。
实施例4
反应式同实施例1，具体操作过程如下：
室温下和在氮气氛围下，向适量有机溶剂(为体积比为1:3的1,2-二氯乙烷与DMF(N,N-二甲基甲酰胺)的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、12mmol催化剂(为8mmol三苯基膦氯化钌与4mmol三氟甲磺酸钪的混合物)、180mmol氧化剂硝酸铈铵、220mmol碱三异丙醇胺、18mmol助剂硼酸三环己基酯和20mmol活化剂六氟乙酰丙酮铜；然后升温至65℃，并在该温度下搅拌反应11小时；
反应结束后，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，然后过滤，调节滤液pH值为中性，再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的丙酮和氯仿的混合溶剂进行冲洗，从而得到上式(III)化合物，产率为92.2％。
表征数据同实施例1。
由实施例1-4可见(尤其是结合同日提交的另篇申请的实施例4)，当R2为苯基时，在活化剂的存在下，可以显著改善产物产率。
实施例5-24
实施例5-8：除将催化剂中的三苯基膦氯化钌替换为二茂钌外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例5-8。
实施例9-12：除将催化剂中的三苯基膦氯化钌替换为四羰基二氯化二钌外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例9-12。
实施例13-16：除将催化剂中的三苯基膦氯化钌替换为十二羰基三钌外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例13-16。
实施例17-20：除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分三苯基膦氯化钌外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例17-20。
实施例21-24：除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分三氟甲磺酸钪外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例21-24。
结果见下表1。
表1
由此可见，在所有的钌化合物中，三苯基膦氯化钌具有最好的催化效果；也可以看出，当单独使用三苯基膦氯化钌或三氟甲磺酸钪时，产物产率均有显著降低，尤其是单独使用三氟甲磺酸钪时急剧降低至43％左右。这证明了同时使用三苯基膦氯化钌和三氟甲磺酸钪，能够发挥意想不到的协同催化效果。
实施例25-40
实施例25-28：除将氧化剂替换为TBHP外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例25-28。
实施例29-32：除将氧化剂替换为PhI(OAc)2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例29-32。
实施例33-36：除将氧化剂替换为过氧化二苯甲酰外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例33-36。
实施例37-40：除将氧化剂替换为过氧苯甲酸叔丁酯外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例37-40。
结果见下表2。
表2
由此可见，在氧化剂中，硝酸铈铵能够取得最好的产物产率，其它氧化剂均导致产率有明显降低。
实施例41-64
实施例41-44：除将碱替换为磷酸钾外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例41-44。
实施例45-48：除将碱替换为乙酸钠外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例45-48。
实施例49-52：除将碱替换为碳酸氢钠外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例49-52。
实施例53-56：除将碱替换为叔丁醇钾外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例53-56。
实施例57-60：除将碱替换为二乙醇胺外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例57-60。
实施例61-64：除将碱替换为TMED外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例61-64。
结果见下表3。
表3
由此可见，在所有的碱中，三异丙醇胺能够取得最好的产率，即便是与其非常类似的二乙醇胺，其产率也有明显的降低，而其它碱的降低幅度更大。
实施例65-72
实施例65-68：除将助剂替换为硼酸三正丁酯外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例65-68。
实施例69-72：除将助剂予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例69-72。
结果见下表4。
表4
由此可见，与不使用任何助剂相比，硼酸三环己基酯能够显著的改善产物产率，而当使用硼酸三正丁酯时，产率改善的程度要远低于硼酸三环己基酯的改善程度。
实施例73-84
实施例73-76：除将活化剂替换为Cu(OTf)2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例73-76。
实施例77-80：除将活化剂替换为三氟乙酰丙酮铜外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例77-80。
实施例81-84：除将活化剂予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例81-84。
结果见下表5。
表5
注：“*”表示对应于实施例4的实施例84的产率为76.9％。
由此可见，在所有的活化剂中，六氟乙酰丙酮铜具有最好的效果，即便是与其非常类似的三氟乙酰丙酮铜，其产率也有着显著的降低。
实施例85-92
实施例85-88：除将其中的有机溶剂仅仅替换为单一组分1,2-二氯乙烷外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例85-88。
实施例89-92：除将其中的有机溶剂仅仅替换为单一组分DMF外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例89-92。
结果见下表6。
表6
由此可见，当使用单一组分有机溶剂时，产率要比使用复合有机溶剂有明显降低，这证明当使用两者的混合物时，能够提供最好的溶剂效果，这是意想不到的。
综上所述，本发明提供了一种可用作药物中间的呋喃类化合物的合成方法，该方法选择合适的反应物，并通过催化剂、氧化剂、碱和助剂、活化剂以及有机溶剂的综合选择，从而可以高产率得到目的产物，在有机化学合成领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种下式(III)所示呋喃酯化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、碱、助剂和活化剂的存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物在60-80℃下搅拌反应8-12小时，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
R2为苯基；
R3、R4各自独立地选自C1-C6烷基；
X为卤素；
所述催化剂为钌化合物与三氟甲磺酸钪的混合物，其中钌化合物与三氟甲磺酸钪的摩尔比为2-3:1；
其中，所述钌化合物为三苯基膦氯化钌；
所述氧化剂为叔丁基过氧化氢、二乙酸碘苯、过氧化二苯甲酰、过氧苯甲酸叔丁酯或硝酸铈铵中的任意一种；
所述碱为三异丙醇胺；
所述助剂为硼酸三环己基酯；
所述活化剂为六氟乙酰丙酮铜；
所述有机溶剂为体积比为1:3的1,2-二氯乙烷与N,N-二甲基甲酰胺的混合物。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述氧化剂为硝酸铈铵。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.4-2。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.08-0.14。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.5-2。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:2-3。
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