CN105237372A - 一种药物中间体芳基酮类化合物的催化合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种下式(III)所示芳基酮类化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，于铜-铼复合催化剂、有机配体、氧化剂和促进剂存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物在有机溶剂中发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；R2选自H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R3选自H或C1-C6烷基；X为碱金属原子。所述方法通过特定底物选择，以及催化剂、有机配体、氧化剂、促进剂以及有机溶剂的综合使用，从而使得各个组分之间发挥了独特的协同作用，可以高产率得到目的产物，在医药中间体合成领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
Description
技术领域
本发明涉及一种酮类化合物的合成方法，更特别地涉及一种可用作药物中间体的芳基酮类化合物的合成方法，属于医药中间体合成领域。
背景技术
在有机化学尤其是药物化学领域中，芳基酮类是重要的结构单元，其存在于大量的天然产物之中，并且可作为合成单元用于制备药物化合物、农业制剂、染料以及其他功能材料。
正是由于芳酮类化合物的如此重要的作用，因此，如何开发芳基酮类化合物的高效合成方法受到了科研人员的普遍关注。
经过大量的研究，迄今为止，现有技术中已经报道了许多合成芳基酮类化合物的方法，例如：
AndrewJ.Wommacki等(“DiverseAlkanonesbyCatalyticCarbonInsertionintotheFormylC-HBond.ConciseAccesstotheNaturalPrecursorofAchyrofuran”,OrganicLetters,2009,11,3202-3205)报道了一种采用重氮甲烷类化合物与醛反应制备酮类化合物的方法，其反应式如下：
GuLijun等(“Copper/Palladium-CocatalyzedAerobicSynthesisofBisarylKetonesfromOlefinsviaC-CDoubleBondsCleavage”,Chin.J.Chem.,2014,32,1267-1270)报道了一种采用钯/铜共催化的二芳基酮类化合物的合成方法，其采用1,2-二芳基烯烃为原料，凭借C-C双键裂分的方法实现反应，其反应式如下：
如上所述，尽管现有技术已经公开了该类化合物的一些相关合成方法，但这些方法往往需要较为苛刻的反应条件，反应时间较长，原子经济性较差以及反应试剂较为不稳定等等。
为了解决此类困扰本领域的问题，本发明人在阅览了许多文献资料的基础上，设计了科学的实验，并对各种试剂的种类进行了优化选择，从而提供了一种芳基酮类化合物的合成方法，该方法具有反应收率高、反应时间短的优点，能够在一定程度上满足工业化生产的需求，表现出广泛的市场前景。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷和寻求合成可用作药物中间体的芳酮类化合物的新型合成方法，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(III)所示芳基酮类化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，于铜-铼复合催化剂、有机配体、氧化剂和促进剂存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物在有机溶剂中发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
R2选自H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R3选自H或C1-C6烷基；
X为碱金属原子。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族原子，例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述碱金属原子例如可为Li、Na或K。
在本发明的所述合成方法中，所述铜-铼复合催化剂为有机铜化合物与三氯化铼的混合物，其中，所述有机铜化合物与三氯化铼的摩尔比为3-4:1。
其中，所述有机铜化合物为Cu(acac)2(乙酰丙酮铜)、[(CH3CN)4Cu]PF6(六氟磷酸四乙腈铜)、三苯基膦溴化亚铜(Cu(PPh3)Br)、双(三苯基膦)硝酸亚铜(Cu(PPh3)2NO3)或三氟乙酰丙酮铜中的任意一种，最优选为[(CH3CN)4Cu]PF6。
在本发明的所述合成方法中，所述有机配体为下式L1-L3中的任意一种，
最优选为L1。
在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)、间氯过氧苯甲酸、叔丁基过氧化氢、过氧苯甲酸叔丁酯、硝酸铈铵或二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)中的任意一种，最优选为PhI(OAc)2。
在本发明的所述合成方法中，所述促进剂为溴化苄基二丁基碲或对甲氧苯基氧化碲，最优选为溴化苄基二丁基碲。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为体积比2:1的乙二醇与吡啶的混合物。
其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.4-2，例如可为1:1.4、1:17或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与铜-铼复合催化剂的摩尔比为1:0.1-0.2，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述铜-铼复合催化剂的有机铜化合物与三氯化铼的总摩尔用量的比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与有机配体的摩尔比为1:0.1-0.16，例如可为1:0.1、1:0.12、1:0.14或1:0.16。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1-1.5，例如可为1:1、1:1.3或1:1.5。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与促进剂的摩尔比为1:0.15-0.25，例如可为1:0.15、1:0.2或1:0.25。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为50-70℃，例如可为50℃、60℃或70℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为5-8小时，例如可为5小时、6小时、7小时或8小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束的后后处理具体如下：反应结束后，自然冷却至室温，过滤，滤液用饱和食盐水充分洗涤，再加入乙酸乙酯充分萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱，以等体积比的氯仿和石油醚的混合物为洗脱液，从而得到所述式(III)化合物。
如上所述，本发明提供了一种可用作药物中间体的芳酮类化合物的合成方法，所述方法通过特定底物选择，以及催化剂、有机配体、氧化剂、促进剂以及有机溶剂的综合使用，从而使得各个组分之间发挥了独特的协同作用，从而可以高产率得到目的产物，在医药中间体合成领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
在室温和氮气氛围下，向适量有机溶剂(体积比为2:1的乙二醇和吡啶的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、140mmol上式(II)化合物、10mmol铜-铼复合催化剂(为7.5mmol[(CH3CN)4Cu]PF6和2.5mmol三氯化铼的混合物)、10mmol有机配体L1、100mmol氧化剂PhI(OAc)2和15mmol促进剂溴化苄基二丁基碲，然后升温至50℃，并在该温度下充分搅拌反应8小时；
反应结束后，自然冷却至室温，过滤，滤液用饱和食盐水充分洗涤，再加入乙酸乙酯充分萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱，以等体积比的氯仿和石油醚的混合物为洗脱液，从而得到上式(III)化合物，产率为97.2％。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.77(t,J＝7.2Hz,4H),7.63(t,J＝7.4Hz,1H),7.51(dd,J＝7.6Hz,J＝8.4Hz,4H)。
实施例2
在室温和氮气氛围下，向适量有机溶剂(体积比为2:1的乙二醇和吡啶的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、170mmol上式(II)化合物、15mmol铜-铼复合催化剂(为12mmol[(CH3CN)4Cu]PF6和3mmol三氯化铼的混合物)、13mmol有机配体L1、120mmol氧化剂PhI(OAc)2和20mmol促进剂溴化苄基二丁基碲，然后升温至60℃，并在该温度下充分搅拌反应7小时；
反应结束后，自然冷却至室温，过滤，滤液用饱和食盐水充分洗涤，再加入乙酸乙酯充分萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱，以等体积比的氯仿和石油醚的混合物为洗脱液，从而得到上式(III)化合物，产率为97.1％。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.77(d,J＝7.2Hz,2H),7.54-7.50(m,1H),7.43-7.34(m,2H),7.31-7.27(m,1H),7.25-7.19(m,3H)；2.34(s,3H)。
实施例3
在室温和氮气氛围下，向适量有机溶剂(体积比为2:1的乙二醇和吡啶的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、20mmol铜-铼复合催化剂(为15.5mmol[(CH3CN)4Cu]PF6和4.5mmol三氯化铼的混合物)、16mmol有机配体L1、150mmol氧化剂PhI(OAc)2和25mmol促进剂溴化苄基二丁基碲，然后升温至70℃，并在该温度下充分搅拌反应5小时；
反应结束后，自然冷却至室温，过滤，滤液用饱和食盐水充分洗涤，再加入乙酸乙酯充分萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱，以等体积比的氯仿和石油醚的混合物为洗脱液，从而得到上式(III)化合物，产率为97.4％。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.78(d,J＝7.2Hz,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(t,J＝7.4Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H),2.43(s,3H)。
实施例4
在室温和氮气氛围下，向适量有机溶剂(体积比为2:1的乙二醇和吡啶的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、180mmol上式(II)化合物、18mmol铜-铼复合催化剂(为14mmol[(CH3CN)4Cu]PF6和4mmol三氯化铼的混合物)、12mmol有机配体L1、140mmol氧化剂PhI(OAc)2和17mmol促进剂溴化苄基二丁基碲，然后升温至55℃，并在该温度下充分搅拌反应6小时；
反应结束后，自然冷却至室温，过滤，滤液用饱和食盐水充分洗涤，再加入乙酸乙酯充分萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱，以等体积比的氯仿和石油醚的混合物为洗脱液，从而得到上式(III)化合物，产率为96.9％。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.53-7.47(m,3H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),3.92(s,3H)。
实施例5-28
实施例5-8：除将催化剂中的[(CH3CN)4Cu]PF6替换为Cu(acac)2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例5-8。
实施例9-12：除将催化剂中的[(CH3CN)4Cu]PF6替换为Cu(PPh3)Br外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例9-12。
实施例13-16：除将催化剂中的[(CH3CN)4Cu]PF6替换为Cu(PPh3)2NO3外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例13-16。
实施例17-20：除将催化剂中的[(CH3CN)4Cu]PF6替换为三氟乙酰丙酮铜外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例17-20。
实施例21-24：除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分[(CH3CN)4Cu]PF6外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例21-24。
实施例25-28：除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分三氯化铼外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例25-28。
结果见下表1。
表1
由此可见，在所有的有机铜化合物中，[(CH3CN)4Cu]PF6具有最好的催化效果；也可以看出，当单独使用[(CH3CN)4Cu]PF6或三氯化铼时，产物产率均有显著降低，尤其是单独使用三氯化铼时急剧降低至30％左右。这些均证明了只有同时使用[(CH3CN)4Cu]PF6和三氯化铼组成的复合催化剂，两者之间发挥了独特的协同催化效果，从而取得了实施例1-4的优异产率。
实施例29-40
实施例29-32：除将有机配体L1替换为L2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例29-32。
实施例33-36：除将有机配体L1替换为L3外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例33-36。
实施例37-40：除将有机配体予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例37-40。
结果见下表2。
表2
由此可见，有机配体L1的效果要显著优于L2和L3，以及当不使用任何有机配体时，产率降低更为显著，这证明了使用有机配体的重要性。
实施例41-60
实施例41-44：除将氧化剂PhI(OAc)2替换为DDQ外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例41-44。
实施例45-48：除将氧化剂PhI(OAc)2替换为间氯过氧苯甲酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例45-48。
实施例49-52：除将氧化剂PhI(OAc)2替换为叔丁基过氧化氢外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例49-52。
实施例53-56：除将氧化剂PhI(OAc)2替换为过氧苯甲酸叔丁酯外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例53-56。
实施例57-60：除将氧化剂PhI(OAc)2替换为硝酸铈铵外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例57-60。
结果见下表3。
表3
由此可见，在所有的氧化剂中，PhI(OAc)2具有最好的效果。
实施例61-68
实施例61-64：除将促进剂溴化苄基二丁基碲替换为对甲氧苯基氧化碲外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例61-64。
实施例65-68：除将促进剂溴化苄基二丁基碲予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例65-68。
结果见下表4。
表4
由此可见，当不使用促进剂时，产物产率有显著降低，而溴化苄基二丁基碲得效果也明显优于对甲氧苯基氧化碲。
实施例69-76
实施例69-72：除将有机溶剂替换为单一溶剂乙二醇外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例69-72。
实施例73-76：除将有机溶剂替换为单一溶剂吡啶外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例73-76。
结果见下表5。
表5
由此可见，当使用单一溶剂组分时，产率均有一定程度的降低，这证明当使用两者的混合物时，意想不到的取得了最好的溶剂效果。
综合上述，本发明提供了一种可用作药物中间体的芳酮类化合物的合成方法，所述方法通过特定底物选择，以及催化剂、有机配体、氧化剂、促进剂以及有机溶剂的综合使用，从而使得各个组分之间发挥了独特的协同作用，从而可以高产率得到目的产物，在医药中间体合成领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种下式(III)所示芳基酮类化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，于铜-铼复合催化剂、有机配体、氧化剂和促进剂存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物在有机溶剂中发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
R2选自H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R3选自H或C1-C6烷基；
X为碱金属原子。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述铜-铼复合催化剂为有机铜化合物与三氯化铼的混合物，其中，所述有机铜化合物与三氯化铼的摩尔比为3-4:1。
3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述有机配体为下式L1-L3中的任意一种，
最优选为L1。
4.如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述氧化剂为2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)、间氯过氧苯甲酸、叔丁基过氧化氢、过氧苯甲酸叔丁酯、硝酸铈铵或二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)中的任意一种，最优选为PhI(OAc)2。
5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述促进剂为溴化苄基二丁基碲或对甲氧苯基氧化碲，最优选为溴化苄基二丁基碲。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.4-2。
7.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与铜-铼复合催化剂的摩尔比为1:0.1-0.2。
8.如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与有机配体的摩尔比为1:0.1-0.16。
9.如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1-1.5。
10.如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与促进剂的摩尔比为1:0.15-0.25。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20160113 |