CN101830784A - 制备α-芳基酮类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种α-芳基酮类化合物制备方法。本发明提供了以廉价易得的芳香醛和卤代烃为起始原料，在有机小分子N-杂环卡宾的参与下，采用“一锅法”直接合成α-芳基酮类化合物的方法，该方法具有操作简单、制备条件温和及易于规模化商业制备等优点，克服了现有技术中存在的需使用贵金属为催化剂及制备条件苛刻等缺陷。
Description
技术领域
本发明涉及一种α-芳基酮类化合物制备方法。
背景技术
α-芳基酮类化合物作为一种重要的医药、香精香料中间体，主要用在解热镇痛抗炎药以及雌激素类药物的合成。
α-芳基酮类化合物的合成方法较多，如苯乙酸的酰氯化和傅-克酰基化(化学世界2003，9，481-483)；苯乙腈与苯甲酸甲酯的Claisen缩合、氢溴酸水解脱羧(化学试剂2005，27，759-760)；钯(Ⅱ)催化下的偶联反应等等(Tetrahedron Letters 2006，47，6765-6768；Organic Letters 2006，8，5987-5990)。现有方法存在：合成条件苛刻、操作步骤繁琐、需用价格昂贵的催化剂或试剂及污染环境等缺陷。
鉴于此，本领域迫切需要能克服现有技术中存在的缺陷的α-芳基酮类化合物的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种合成路线简洁、合成条件温和、制备成本较低及及易于规模化商业制备的α-芳基酮类化合物的制备方法。
本发明所说的α-芳基酮类化合物具有式Ⅰ所示结构：
式Ⅰ中，R为H，卤素(F、Cl、Br或I)，-NO2或C1～C6全氟烷基；取代基R的个数(n)为1～5；
R1为C6～C10的芳环基或取代的C6～C10的芳环基，所说的取代的C6～C10的芳环基的取代基选自：卤素(F、Cl、Br或I)、-NO2、-CN、C1～C6全氟烷基或H中一种、二种或二种以上。
一种制备结构如式Ⅰ所示化合物的方法，其特征在于，所说方法的主要步骤是：在有惰性气体、有机碱及式Ⅳ所示化合物(催化剂)存在条件下，由式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ化合物反应得目标化合物(式Ⅰ所示化合物)；
其中：R2为H或C1～C6烷基，R3为C1～C6烷基，Y为卤素。
在本发明中，所用起始原料(式Ⅱ和式Ⅲ所示化合物)均为市售品，式Ⅳ所示化合物的制备方法参见Tetrahedron.2008，64，8797-8800。
在本发明对所用的有机碱无特别要求，只要其能催化剂生成N-杂环卡宾即可。
此外，需要指出的是：当在反应中加入的有机碱的量超过2当量时，则产物α-芳基酮类化合物能够进一步在苄位形成碳负离子，与过量的卤代烃反应得到式V所示化合物。
式Ⅳ中，R，R1和n的定义与前文所述相同。
在本发明一个优选的技术方案中，R为H、卤素或C1～C3全氟烷基，更优选的R为H、Cl、Br或三氟甲基；
n为1～3，更优选的n为1～2，最佳n为1。
本发明推荐使用的芳醛(原料之一)具有式Ⅱa所示结构
式Ⅱa中，R为H、Cl、Br或三氟甲基。
最佳的芳醛(原料之一)是：苯甲醛、4-溴苯甲醛、4-氯苯甲醛或4-三氟甲基苯甲醛。
在本发明另一个优选的技术方案中，R1为苯基、取代苯基、萘基或取代萘基，所说的取代苯基和取代萘基的取代基选自：卤素、C1～C3全氟烷基或-CN中一种、二种或三种，取代基个数为1～3；
更优选R1为苯基、萘基或单取代苯基，所说单取代苯基的取代基是三氟甲基(-CF3)、-CN或Br。
在本发明又一个优选的技术方案中，R2为H或C1～C3烷基，R3为C1～C3烷基，Y为Br或I。
更优选的技术方案是：R2和R3均为甲基，Y为I。
本发明提供了以廉价易得的芳香醛和卤代烃为起始原料，在有机小分子N-杂环卡宾的参与下，采用“一锅法”直接合成α-芳基酮类化合物的方法，该方法具有操作简单、制备条件温和及易于规模化商业制备等优点，克服了现有技术中存在的需使用贵金属为催化剂及制备条件苛刻等缺陷。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步阐述，其目的仅在于更好理解本发明的内容。因此，所举之例并不限制本发明的保护范围。
实施例1
1-(4’-溴苯基)-2-苯基乙酮的合成方法
在氮气保护下，向干燥的反应管中依次加入55.5mg(0.3mmol)对溴苯甲醛，2mL干燥的乙腈，71μL(0.6mmol)溴化苄，72.3mg(0.3mmol)噻唑盐，搅拌待噻唑盐完全溶解，加入56μL(0.375mmol)1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7(DBU)，反应液颜色瞬间突变，室温反应5min，以旋转蒸发仪将溶剂蒸干，干法上样以柱层析[乙酸乙酯∶石油醚＝1∶200(v/v)]分离得产物(式Ⅰa所示化合物)52.0mg，收率63％。Mp：113-115℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(d，J＝8.7Hz，2H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39-7.33(m，2H)，7.30-7.27(m，3H)，4.27(s，2H)。
实施例2
1-(4’-溴苯基)-2-(2’-(三氟甲基)苯基)乙酮Ⅱb的合成
在氮气保护下，向干燥的反应管中依次加入55.5mg(0.3mmol)对溴苯甲醛，2mL干燥的乙腈，91μL(0.6mmol)2-三氟甲基溴化苄，72.3mg(0.3mmol)噻唑盐，搅拌待噻唑盐完全溶解，加入56μL(0.375mmol)DBU，反应液颜色瞬间突变，室温反应5min，以旋转蒸发仪将溶剂蒸干，干法上样以柱层析[乙酸乙酯∶石油醚＝1∶200(v/v)]分离，得产物(式Ⅰb所示化合物)48.3mg，收率47％。Mp：98-99C。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.71(d，J＝7.9Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(t，J＝7.5Hz，1H)，7.42(t，J＝7.6Hz，1H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，4.46(s，2H).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ195.4，135.1，132.8，132.1，131.9，129.8，129.0(q，J＝29.6Hz)，128.6，127.4，126.2(q，J＝5.4Hz)，125.7，123.0，42.36.
HRMS(ESI)：理论值(calcd for)C15H11OF3Br+，[M+H]+，342.9945.实验值(Found)342.9932。
实施例3
1-(4’-溴苯基)-2-(萘-1-基)乙酮的合成
在氮气保护下，向干燥的反应管中依次加入55.5mg(0.3mmol)对溴苯甲醛，2mL干燥的乙腈，132.6mg(0.6mmol)溴甲基萘，72.3mg(0.3mmol)噻唑盐，搅拌待噻唑盐完全溶解，加入56μL(0.375mmol)DBU，反应液颜色瞬间突变，室温反应5min，以旋转蒸发仪将溶剂蒸干，干法上样以柱层析[乙酸乙酯∶石油醚＝1∶200(v/v)]分离，得产物(式Ⅰc所示化合物)41.0mg，收率42％。Mp：153-155℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(d，J＝8.6Hz，2H)，7.91(dd，J＝6.7，2.8Hz，1H)，7.87(dd，J＝5.4，4.3Hz，1H)，7.83(d，J＝8.2Hz，1H)，7.63(d，J＝8.6Hz，2H)，7.56-7.50(m，2H)，7.48-7.43(m，1H)，7.37(d，J＝6.9Hz，1H)，4.72(s，2H).
13CNMR(101MHz，CDCl3)δ196.7，135.4，133.9，132.2，132.1，131.0，130.1，128.9，128.5，128.1，128.0，126.5，125.9，125.5，123.7，43.2.
HRMS(ESI)：calcd for C18H14OBr+，[M+H]+，325.0228.Found 325.0222。
实施例4
1-(4’-氯苯基)-2-苯基乙酮的合成
在氮气保护下，向干燥的反应管中依次加入42.3mg(0.3mmol)对氯苯甲醛，2mL干燥的乙腈，71μL(0.6mmol)溴化苄，72.3mg(0.3mmol)噻唑盐，搅拌待噻唑盐完全溶解，加入56μL(0.375mmol)DBU，反应液颜色瞬间突变，室温反应5min，以旋转蒸发仪将溶剂蒸干，干法上样以柱层析[乙酸乙酯∶石油醚＝1∶200(v/v)]分离，得产物(式Ⅰd所示化合物)34.5mg，收率50％。Mp：108-109℃.
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(d，J＝6.8Hz，2H)，7.45(d，J＝6.8Hz，2H)，7.38-7.35(m，2H)，7.32-7.24(m，3H)，4.28(s，2H)。
实施例5
1-(4’-三氟甲基)-2-苯基乙酮的合成
在氮气保护下，向干燥的反应管中依次加入41μL(0.3mmol)4-三氟甲基苯甲醛，2mL干燥的乙腈，71μL(0.6mmol)溴化苄，72.3mg(0.3mmol)噻唑盐，搅拌待噻唑盐完全溶解，加入56μL(0.375mmol)DBU，反应液颜色瞬间突变，室温反应5min，以旋转蒸发仪将溶剂蒸干，干法上样以柱层析[乙酸乙酯∶石油醚＝1∶200(v/v)]分离，得白色固体(式Ⅰe所示化合物)43.6mg，收率55％。Mp：132-135℃.
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(d，2H，J＝8.2Hz)，7.73(d，2H，J＝8.3Hz)，7.37-7.26(m，5H)，4.31(s，2H).
实施例6
1-(4’-溴苯基)-2-(2’-氰基苯基)乙酮及1-(4-溴苯基)-2，3-二(2-氰基苯基)丙-1-酮合成
在氮气保护下，向干燥的反应管中依次加入55.5mg(0.3mmol)对溴苯甲醛，2mL干燥的乙腈，117.6mg(0.6mmol)邻氰基溴化苄，72.3mg(0.3mmol)噻唑盐，搅拌待噻唑盐完全溶解，加入56μL(0.375mmol)DBU，反应液颜色瞬间突变，室温反应5min，以旋转蒸发仪将溶剂蒸干，干法上样以柱层析[乙酸乙酯∶石油醚＝1∶40(v/v)]分离，得11.9mg产物(式If所示化合物)，Mp：117-118℃.收率18％，得42.3mg产物(式Ig所示化合物)，Mp：152-154℃，收率34％。
式If所示化合物
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(d，2H，J＝8.5Hz)，7.69(d，1H，J＝7.8Hz)，7.64(d，2H，J＝8.5Hz)，7.55-7.59(m，1H)，7.36-7.42(m，2H)，4.51(s，2H).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ194.5，138.1，134.9，132.9，132.8，132.2，131.0，129.9，128.9，127.7，117.8，113.6，43.5.HRMS(ESI)：calcd for C15H14N2OBr+，[M+NH4]+，317.0829.Found317.03l7.
式If所示化合物
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(d，J＝8.6Hz，2H)，7.63-7.48(m，6H)，7.47-7.38(m，1H)，7.38-7.26(m，2H)，7.18(d，J＝7.8Hz，1H)，5.38(dd，J＝8.6，6.2Hz，1H)，3.77(dd，J＝14.0，6.2Hz，1H)，3.38(dd，J＝14.0，8.6Hz，1H).13CNMR(101MHz，CDCl3)δ196.1，141.6，140.8，134.3，133.8，133.2，133.0，132.8，132.3，130.4，130.1，129.1，128.6，128.4，127.5，117.8，117.4，113.2，112.9，51.7，38.0.HRMS(ESI)：calcd for C23H15N2ONaBr+，[M+Na]+，437.0265.Found 437.0250.
实施例7
1-(4’-溴苯基)-2-(2’-(三氟甲基)苯基)乙酮的合成
在氮气保护下，向干燥的反应管中依次加入55.5mg(0.3mmol)对溴苯甲醛，2mL干燥的乙腈，150mg(0.6mmol)4-溴溴化苄，72.3mg(0.3mmol)噻唑盐，搅拌待噻唑盐完全溶解，加入56μL(0.375mmol)DBU，反应液颜色瞬间突变，室温反应5min，以旋转蒸发仪将溶剂蒸干，干法上样以柱层析[乙酸乙酯∶石油醚＝1∶200(v/v)]分离，得产物(式Ih所示化合物)为白色固体31.9mg，Mp：142-144℃.收率30％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(d，2H，J＝8.7Hz)，7.63(d，2H，J＝8.6Hz)，7.48(d，2H，J＝8.4Hz)，7.14(d，2H，J＝8.4Hz)，4.23(s，2H).
实施例8
1，2-二苯基乙酮的合成
在氮气保护下，向干燥的反应管中依次加入31μL(0.3mmol)苯甲醛，2mL干燥的乙腈，71μL(0.6mmol)溴化苄，72.3mg(0.3mmol)噻唑盐，搅拌待噻唑盐完全溶解，加入56μL(0.375mmol)DBU，反应液颜色瞬间突变，室温反应5min，以旋转蒸发仪将溶剂蒸干，干法上样以柱层析[乙酸乙酯∶石油醚＝1∶200(v/v)]分离，得产物(式Ii所示化合物)白色固体20.0mg，Mp：58-59℃，收率34％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝7.4Hz，2H)，7.56(t，J＝7.4Hz，1H)，7.48-7.45(m，2H)，7.33(t，J＝7.4Hz，2H)，7.28-7.24(m，3H)，4.29(s，2H)。
Claims (9)
1.一种制备结构如式I所示化合物的方法，其特征在于，所说方法的主要步骤是：在有惰性气体、有机碱及式IV所示化合物存在条件下，由式II所示化合物与式III化合物反应得目标化合物；
式中：R为H，卤素，-NO2或C1～C6全氟烷基；n为1～5；
R1为C6～C10的芳环基或取代的C6～C10的芳环基，所说的取代的C6～C10的芳环基的取代基选自：卤素、-NO2、-CN、C1～C6全氟烷基或H中一种、二种或二种以上；
R2为H或C1～C6烷基，R3为C1～C6烷基，Y为卤素。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中R为H、卤素或C1～C3全氟烷基，n为1～3。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，其中R为H、Cl、Br或三氟甲基，n为1。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，其中所用的芳醛是苯甲醛、4-溴苯甲醛、4-氯苯甲醛或4-三氟甲基苯甲醛。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中R1为苯基、取代苯基、萘基或取代萘基，所说的取代苯基和取代萘基的取代基选自：卤素、C1～C3全氟烷基或-CN中一种、二种或三种，取代基个数为1～3。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，其中R1为苯基、萘基或单取代苯基，所说单取代苯基的取代基是-CF3、-CN或Br。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中R2为H或C1～C3烷基，R3为C1～C3烷基，Y为Br或I。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，其中R2和R3均为甲基，Y为I。
9.如权利要求1～8中任意一项所述的方法，其特征在于，其中所用有机碱是1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7，且反应温度为15℃～25℃。
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