CN105481768A - 一种药物中间体二芳基酮化合物的合成方法 - Google Patents
一种药物中间体二芳基酮化合物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种可用作药物中间体的下式(III)所示二芳基酮类化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围和有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、碱和促进剂存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1-R3各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或硝基；X为卤素。所述方法通过合适底物的选择，以及使用由催化剂、氧化剂、碱、促进剂以及有机溶剂组成的反应体系，从而可以高产率得到目的产物，为该类化合物提供了全新的合成方法，具有广阔的市场应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及酮化合物的合成方法，更特别地涉及一种二芳基酮化合物的合成方法，属于有机合成尤其是医药中间体合成领域。
背景技术
有机合成领域尤其是药物合成领域中，酮类结构是许多药物、功能材料中所必须的结构，酮类化合物的结构修饰或改造方法也是科学工作者所普遍关注的热点问题。
在酮类化合物中，芳基酮由于兼具羰基和芳基的双重反应活性，从而具有非常重要的地位和作用，其经常作为药物中间体来应用。也正是由于芳基酮类化合物的如此重要的作用，人们对其合成方法进行了大量的深入研究，例如：
KiranMatcha等(“Metal-FreeCross-DehydrogenativeCouplingofHeterocycleswithAldehydes”,Angew.Chem.Int.Ed.,2013,52,2082–2086)报道了一种杂环化合物与醛的脱氢偶联反应方法，其反应式如下：
YogeshSiddaraju等(“ATransitionMetal-FreeMinisciReaction:AcylationofIsoquinolines,Quinolines,andQuinoxaline”,J.Org.Chem.,2014,79,3856-3865)报道了一种异喹啉、喹啉或喹喔啉酰化反应方法，其反应式如下：
如上所述，现有技术中已经存在合成芳基酮类化合物的多种方法，但这些方法仍存在一些缺陷，例如产率过低等。
因此，如何简单、高产率的合成芳基酮类化合物，仍是目前的研究热点和重点，这也正是本发明的出发点。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷以及寻求合成芳基酮类化合物的新型合成方法，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种可用作药物中间体的下式(III)所示二芳基酮类化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围和有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、碱和促进剂存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1-R3各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或硝基；
X为卤素。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为二(三苯基膦)氯化镍(NiCl2(PPh3)2)、二(三环己基膦)氯化镍(NiCl2(PCy3)2)、双(1,5-环辛二烯)镍(Ni(COD)2)或乙酰丙酮镍(Ni(acac)2)中的任意一种，最优选为NiCl2(PCy3)2。
在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为叔丁基过氧化氢(TBHP)、双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)、过硫酸钾、过氧化二苯甲酰或硝酸铈铵中的任意一种，最优选为硝酸铈铵。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为NaOH、二甲氨基吡啶(DMPA)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、四甲基乙二胺(TMEDA)、碳酸钠、叔丁醇钾、乙醇钠或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)中的任意一种，最优选为二甲氨基吡啶(DMPA)。
在本发明的所述合成方法中，所述促进剂为摩尔比为1:3-4的乙酸镉与硝酸锶的混合物。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、甲苯、苯、乙醇、乙腈或乙二醇中的任意一种，最优选为乙二醇。
其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.2-1.8，例如可为1:1.2、1:1.4、1:1.6或1:1.8。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.1-0.14，例如可为1:0.1、1:0.12或1:0.14。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1.5-2，例如可为1:1.5、1:1.7、1:1.9或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与促进剂的摩尔比为1:0.1-0.2，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述促进剂的乙酸镉与硝酸锶的总摩尔用量的比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-80℃，例如可为60℃、70℃或80℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为6-10小时，例如可为6小时、8小时或10小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下：反应结束后，将反应液趁热过滤，调节滤液的pH值至中性，然后用饱和食盐水充分洗涤，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过硅胶柱色谱，以等体积比的丙酮和石油醚的混合液进行淋洗，从而得到所述式(III)化合物。
综上所述，本发明提供了一种可用作药物中间体的二芳基酮类化合物的合成，所述方法通过合适底物的选择，以及使用由催化剂、氧化剂、碱、促进剂以及有机溶剂组成的反应体系，从而可以高产率得到目的产物，为该类化合物提供了全新的合成方法，具有广阔的市场应用前景。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
室温下，于氮气氛围中，向适量有机溶剂乙二醇中，加入100mmol上式(I)化合物、120mmol上式(II)化合物、10mmol催化剂NiCl2(PCy3)2、150mmol氧化剂硝酸铈铵、150mmol碱DMPA和10mmol促进剂(为2.5mmol乙酸镉与7.5mmol硝酸锶的混合物)，然后升温至60℃，并在该温度下搅拌反应10小时；
反应结束后，将反应液趁热过滤，调节滤液的pH值至中性，然后用饱和食盐水充分洗涤，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过硅胶柱色谱，以等体积比的丙酮和石油醚的混合液进行淋洗，从而得到上式(III)化合物，产率为95.6％。
1HNMR(CDCl3,600MHz):δ2.52(s,3H),7.21(t,1H,J＝7.8Hz),7.33(d,1H,J＝7.8Hz),7.40(d,1H,J＝7.8Hz),7.44(t,1H,J＝8.4Hz),7.67(t,1H,J＝6.6Hz),7.76(t,1H,J＝7.8Hz),7.78(d,1H,J＝6.0Hz),7.91(d,1H,J＝7.8Hz),8.63(d,1H,J＝8.4Hz),8.86(d,1H,J＝5.4Hz)。
实施例2
室温下，于氮气氛围中，向适量有机溶剂乙二醇中，加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、12mmol催化剂NiCl2(PCy3)2、200mmol氧化剂硝酸铈铵、175mmol碱DMPA和15mmol促进剂(为3mmol乙酸镉与12mmol硝酸锶的混合物)，然后升温至70℃，并在该温度下搅拌反应8小时；
反应结束后，将反应液趁热过滤，调节滤液的pH值至中性，然后用饱和食盐水充分洗涤，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过硅胶柱色谱，以等体积比的丙酮和石油醚的混合液进行淋洗，从而得到上式(III)化合物，产率为95.4％。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.42(d,2H,J＝8.4Hz),7.62(t,1H,J＝8.0Hz),7.73(t,1H,J＝8.0Hz),7.81(d,1H,J＝5.2Hz),7.89-7.93(m,3H),8.23(d,1H,J＝8.4Hz),8.59(d,1H,J＝5.6Hz)。
实施例3
室温下，于氮气氛围中，向适量有机溶剂乙二醇中，加入100mmol上式(I)化合物、180mmol上式(II)化合物、14mmol催化剂NiCl2(PCy3)2、250mmol氧化剂硝酸铈铵、200mmol碱DMPA和20mmol促进剂(为4.5mmol乙酸镉与15.5mmol硝酸锶的混合物)，然后升温至80℃，并在该温度下搅拌反应6小时；
反应结束后，将反应液趁热过滤，调节滤液的pH值至中性，然后用饱和食盐水充分洗涤，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过硅胶柱色谱，以等体积比的丙酮和石油醚的混合液进行淋洗，从而得到上式(III)化合物，产率为95.7％。
1HNMR(CDCl3,600MHz):δ7.49(t,2H,J＝7.8Hz),7.62(t,1H,J＝7.2Hz),7.69(t,1H,J＝7.8Hz),7.86(t,1H,J＝8.4Hz),7.95(d,2H,J＝7.8Hz),8.22(d,1H,J＝9.0Hz),8.29(d,1H,J＝9.0Hz),8.81(s,1H)。
实施例4
室温下，于氮气氛围中，向适量有机溶剂乙二醇中，加入100mmol上式(I)化合物、140mmol上式(II)化合物、13mmol催化剂NiCl2(PCy3)2、180mmol氧化剂硝酸铈铵、190mmol碱DMPA和18mmol促进剂(为4.5mmol乙酸镉与13.5mmol硝酸锶的混合物)，然后升温至75℃，并在该温度下搅拌反应7小时；
反应结束后，将反应液趁热过滤，调节滤液的pH值至中性，然后用饱和食盐水充分洗涤，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过硅胶柱色谱，以等体积比的丙酮和石油醚的混合液进行淋洗，从而得到上式(III)化合物，产率为95.3％。
1HNMR(CDCl3,600MHz):δ7.48(t,2H,J＝7.8Hz),7.65(t,1H,J＝7.2Hz),7.72(t,1H,J＝7.8Hz),7.92(d,2H,J＝7.8Hz)8.55(t,2H,J＝7.2Hz),8.61(d,1H,J＝6.0Hz),8.83(d,1H,J＝6.6Hz)。
实施例5-16
实施例5-8：除将催化剂替换为NiCl2(PPh3)2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例5-8。
实施例9-12：除将催化剂替换为Ni(COD)2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例9-12。
实施例13-16：除将催化剂替换为Ni(acac)2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例13-16。
结果见下表1。
表1
由此可见，在所有的催化剂中，NiCl2(PCy3)2具有最好的催化效果，其它催化剂均导致产率有显著降低，即便是与NiCl2(PCy3)2非常类似的NiCl2(PPh3)2的产率也有明显降低。
实施例17-36
实施例17-20：除将氧化剂替换为TBHP外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例17-20。
实施例21-24：除将氧化剂替换为PhI(TFA)2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例21-24。
实施例25-28：除将氧化剂替换为PhI(OAc)2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例25-28。
实施例29-32：除将氧化剂替换为过硫酸钾外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例29-32。
实施例33-36：除将氧化剂替换为过氧化二苯甲酰外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例33-36。
结果见下表2。
表2
由此可见，在所有的氧化剂中，硝酸铈铵具有最好的氧化效果，其它氧化剂均导致产率有明显降低。
实施例37-64
实施例37-40：除将碱替换为NaOH外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例37-40。
实施例41-44：除将碱替换为DABCO外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例41-44。
实施例45-48：除将碱替换为TMEDA外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例45-48。
实施例49-52：除将碱替换为碳酸钠外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例49-52。
实施例53-56：除将碱替换为叔丁醇钾外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例53-56。
实施例57-60：除将碱替换为乙醇钠外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例57-60。
实施例61-64：除将碱替换为DIPEA外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例61-64。
结果见下表3。
表3
由此可见，在所有的碱中，DMPA具有最好的效果，NaOH和DABCO也具有高于90％的产率，而其它碱则有着显著的降低，尤其是叔丁醇钾、乙醇钠和DIPEA。
实施例65-76
实施例65-68：除将促进剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分乙酸镉外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例65-68
实施例69-72：除将促进剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分硝酸锶外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例69-72。
实施例73-76：除将促进剂予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例73-76。
结果见下表4。
表4
由此可见，当使用单一组分作为促进剂时，产率均有明显降低。也可以看出，当不使用任何促进剂时，其产率反而略高于仅仅使用硝酸锶时的产率，这证明硝酸锶未起到任何促进效果。所有的这些都说明了当同时使用乙酸镉和硝酸锶时，两者能够发挥协同促进作用，从而得到了实施例1-4的高产率。
实施例77-82
除使用如下的有机溶剂外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，所使用的有机溶剂、实施例对应关系和产物产率见下表5。
表5
由此可见，在所有的有机溶剂中，乙二醇具有最好的效果，其它有机溶剂均导致产率有明显降低。
综上所述，本发明提供了一种可用作药物中间体的二芳基酮类化合物的合成，所述方法通过合适底物的选择，以及使用由催化剂、氧化剂、碱、促进剂以及有机溶剂组成的反应体系，从而可以高产率得到目的产物，为该类化合物提供了全新的合成方法，具有广阔的市场应用前景。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种下式(III)所示二芳基酮类化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围和有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、碱和促进剂存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1-R3各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或硝基；
X为卤素。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为二(三苯基膦)氯化镍(NiCl2(PPh3)2)、二(三环己基膦)氯化镍(NiCl2(PCy3)2)、双(1,5-环辛二烯)镍(Ni(COD)2)或乙酰丙酮镍(Ni(acac)2)中的任意一种，最优选为NiCl2(PCy3)2。
3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述氧化剂为叔丁基过氧化氢(TBHP)、双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)、过硫酸钾、过氧化二苯甲酰或硝酸铈铵中的任意一种，最优选为硝酸铈铵。
4.如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述碱为NaOH、二甲氨基吡啶(DMPA)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、四甲基乙二胺(TMEDA)、碳酸钠、叔丁醇钾、乙醇钠或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)中的任意一种，最优选为二甲氨基吡啶(DMPA)。
5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述促进剂为摩尔比为1:3-4的乙酸镉与硝酸锶的混合物。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.2-1.8。
7.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.1-0.14。
8.如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.5-2.5。
9.如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1.5-2。
10.如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与促进剂的摩尔比为1:0.1-0.2。
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