CN104876809B - 一种芳酮类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种下式(III)所示芳酮类化合物的合成方法，所述方法步骤如下：在有机溶剂中，于催化剂、反应助剂和碱存在下，下式(I)化合物和式(II)化合物发生反应，从而得到的所述式(III)化合物，其中，R为H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基或卤素；X为卤素。所述方法通过催化剂、反应助剂、碱以及有机溶剂的协同组合和促进作用，从而可以高产率得到目的产物，为该类化合物的合成提供了一种全新的方法，在工业上具有良好的应用价值和市场潜力。
Description
技术领域
本发明涉及一种双键化合物的合成方法，更尤其是涉及一种芳酮化合物的合成方法，属于有机合成领域。
背景技术
酮类化合物由于其中包含了可以进行反应的双键以及活性较强的氧原子，因此一直是化学反应中的常用反应物或中间体，甚至也经常为最终产物。
而在酮类化合物中，芳酮类化合物由于还含有芳基，因此在药物领域具有重要的地位，通常可作为药物中间体等。
也正是由于芳酮类化合物的如此重要作用和用途，人们对其合成方法进行了大量的深入研究，例如一种方法是可采用廉价、易得的醇化合物为原料，其通过多步反应的间接氧化，从而最终形成酮类化合物，该反应通常需要经历醇的离子化、炔烃的亲核进攻和烯碳正离子的形成、烯碳正离子与水的插入反应和酮醇互变这几个步骤，例如可见如下的现有技术报道：
R.Kumar等(“Recent approaches for C-C bond formation via directdehydrative coupling strategies”,Chem.Soc.Rev.,2013,42,1121-1146)对最近的C-C键构建策略进行了分类讨论，其中过渡金属催化的途径如下示例：
此外，另种非常公知的方法是醇的直接催化氧化，在强氧化条件下，可将醇直接氧化成相应的-C＝O，从而得到各种酮类化合物。
然而，这些方法也在一些方面受到了诸多局限，如仅有少数催化剂可适用于该类反应、物料反应活性较低而造成反应进程较长、目标产物的收率较低等等。因此，研究此类反应的新型催化方法受到广大科研人员的普遍重视与关注。
有鉴于此，本发明人通过阅读大量科技文献、参阅许多学术文集和理论参考书，在实验探索的基础上，旨在提供一种芳酮类化合物的合成方法，该方法通过多个要素如催化剂、反应助剂、碱等各种试剂的优化组合，实现了芳酮类化合物的顺利合成，并且取得了高收率的技术效果，表现出十分显著的技术潜力和应用前景。
发明内容
针对上述存在的诸多缺陷，本发明人在付出了大量的创造性劳动后，经过深入研究而提出了一种芳酮类化合物的合成方法。
具体而言，本发明提供了一种下式(III)所示芳酮类化合物的合成方法，
所述方法步骤如下：在有机溶剂中，于催化剂、反应助剂和碱存在下，下式(I)化合物和式(II)化合物发生反应，从而得到的所述式(III)化合物，
其中，R为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
X为卤素。
在本发明的所述方法中，所述C1-C6烷基是指具有1-6个碳原子的烷基，例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。
在本发明的所述方法中，所述C1-C6烷氧基是上述C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
在本发明的所述方法中，所述卤素例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述方法中，所述催化剂为有机铜化合物与卟啉的混合物，其中，有机铜化合物与卟啉的摩尔比为1:0.1-0.4，例如可为1:0.1、1:0.2、1:0.3或1:0.4。
其中，所述有机铜化合物为乙酰丙酮铜(Cu(acac)2)、酞菁铜、六氟乙酰丙酮铜或4,4’,4”,4”’-四叔丁基酞菁铜中的任意一种或多种，优选为4,4’,4”,4”’-四叔丁基酞菁铜或六氟乙酰丙酮铜，最优选为4,4’,4”,4”’-四叔丁基酞菁铜。
在本发明的所述方法中，所述反应助剂为NH4PF6、Bu4NPF6、三甲基苯基六氟磷酸铵或乙基六氟磷酸铵中的任意一种，最优选为三甲基苯基六氟磷酸铵。
在本发明的所述方法中，所述碱为三乙胺、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、二异丙基氨基锂(LDA)、二乙醇胺、三乙醇胺、二异丙醇胺、三异丙醇胺的任意一种，优选为1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、三乙醇胺或三异丙醇胺，最优选为三异丙醇胺。
在本发明的所述方法中，所述有机溶剂为体积比为8:1的第一组分与第二组分的混合物。
其中，所述第一组分为二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或甲苯中的任意一种，最优选为DMSO。
其中，所述第二组分为聚乙二醇400(PEG-400)或聚乙二醇600(PEG-600)，最优选为聚乙二醇400(PEG-400)。
其中，所述有机溶剂的用量并没有特别的限定，本领域技术人员可根据常规技术知识进行合适的选择或者确定，例如可以选择使得反应能够充分进行且易于后处理的使用量，在此不再一一赘述。
在本发明的所述方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:2-2.5，例如可为1:2、1:2.2、1:2.4或1:2.5。
在本发明的所述方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.02-0.05，即所述式(I)化合物的摩尔用量与有机铜化合物和卟啉两者的摩尔用量之和的比为1:0.02-0.05，例如可为1:0.02、1:0.03、1:0.05或1:0.05。
在本发明的所述方法中，所述式(I)化合物与反应助剂的摩尔比为1:0.05-0.07，例如可为1:0.05、1:0.06或1:0.07。
在本发明的所述方法中，所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1.2-2，例如可为1:1.2、1:1.4、1:1.6、1:1.8或1:2。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-80℃，例如可为60℃、70℃或80℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为4-8小时，例如可为4小时、6小时或8小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理如下：反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，然后用质量百分比浓度为10％的HCl水溶液调节体系pH值为6.5-7，然后充分振荡，并用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，减压蒸馏，得到残留物；将残留物过300-400目的硅胶柱色谱，以体积比为1:0.5-1的丙酮和氯仿的混合液为洗脱剂，从而得到所述式(III)化合物。
如上所述，本发明创造性地提出了一种芳酮类化合物的合成方法，所述方法通过催化剂、反应助剂、碱以及有机溶剂的协同组合和促进作用，从而可以高产率得到目的产物，为该类化合物的合成提供了一种全新的方法，在工业上具有良好的应用价值和市场潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
向适量有机溶剂(体积比为8:1的DMSO与PEG-400的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、200mmo上式(II)化合物、2mmol催化剂(为1.5mmol 4,4’,4’,4’-四叔丁基酞菁铜与0.5mmol卟啉的混合物)、5mmol三甲基苯基六氟磷酸铵和120mmol三异丙醇胺，然后升温至60℃，并在该温度下搅拌反应8小时。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，然后用质量百分比浓度为10％的HCl水溶液调节体系pH值为6.5-7，然后充分振荡，并用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，减压蒸馏，得到残留物；将残留物过300-400目的硅胶柱色谱，以体积比为1:0.5的丙酮和氯仿的混合液为洗脱剂，从而得到所述式(III)化合物，产率为98.2％。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.98-7.92(m,2H),7.57-7.52(m,1H),7.49-7.44(m,2H),7.24-7.17(m,2H),6.88-6.81(m,2H),3.76(s,3H),3.51-3.44(m,1H),3.24(dd,J＝16.4,5.9Hz,1H),3.13(dd,J＝16.4,8.1Hz,1H),1.34(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例2
向适量有机溶剂(体积比为8:1的DMSO与PEG-400的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、250mmo上式(II)化合物、4mmol催化剂(为3.6mmol 4,4’,4’,4’-四叔丁基酞菁铜与0.4mmol卟啉的混合物)、6mmol三甲基苯基六氟磷酸铵和160mmol三异丙醇胺，然后升温至70℃，并在该温度下搅拌反应6小时。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，然后用质量百分比浓度为10％的HCl水溶液调节体系pH值为6.5-7，然后充分振荡，并用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，减压蒸馏，得到残留物；将残留物过300-400目的硅胶柱色谱，以体积比为1:1的丙酮和氯仿的混合液为洗脱剂，从而得到所述式(III)化合物，产率为97.8％。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.96-7.91(m,2H),7.59-7.53(m,1H),7.48-7.43(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.17-7.12(m,2H),3.54-3.44(m,1H),3.25(dd,J＝16.7,6.3Hz,1H),3.16(dd,J＝16.7,7.7Hz,1H),1.34(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例3
向适量有机溶剂(体积比为8:1的DMSO与PEG-400的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、230mmo上式(II)化合物、5mmol催化剂(为4.3mmol 4,4’,4’,4’-四叔丁基酞菁铜与0.7mmol卟啉的混合物)、7mmol三甲基苯基六氟磷酸铵和200mmol三异丙醇胺，然后升温至80℃，并在该温度下搅拌反应4小时。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，然后用质量百分比浓度为10％的HCl水溶液调节体系pH值为6.5-7，然后充分振荡，并用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，减压蒸馏，得到残留物；将残留物过300-400目的硅胶柱色谱，以体积比为1:1的丙酮和氯仿的混合液为洗脱剂，从而得到所述式(III)化合物，产率为97.7％。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.94-7.88(m,2H),7.57-7.51(m,1H),7.45-7.41(m,2H),7.27-7.22(m,2H),7.2-7.14(m,2H),3.52-3.41(m,1H),3.25(dd,J＝16.6,6.3Hz,1H),3.13(dd,J＝16.6,7.7Hz,1H),1.32(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例4-12：催化剂中有机铜化合物的考察
实施例4-6：分别将实施例1-3的催化剂中的有机铜化合物替换为乙酰丙酮铜(Cu(acac)2)外，其它均不变，从而分别按照实施例1-3的方法顺次得到了实施例4-6。
实施例7-8：分别将实施例1-3的催化剂中的有机铜化合物替换为酞菁铜外，其它均不变，从而分别按照实施例1-3的方法顺次得到了实施例7-9。
实施例10-12：分别将实施例1-3的催化剂中的有机铜化合物替换为六氟乙酰丙酮铜外，其它均不变，从而分别按照实施例1-3的方法顺次得到了实施例10-12。
结果见下表1。
表1：有机铜化合物的考察
由此可见，有机铜化合物的种类对反应结果有显著影响，其中4,4’,4’,4’-四叔丁基酞菁铜具有最好的效果。从该表中也可以看出，即便是非常类似的乙酰丙酮铜(Cu(acac)2)和六氟乙酰丙酮铜，其产率也有着显著的不同，六氟乙酰丙酮铜的产率要显著高于乙酰丙酮铜(Cu(acac)2)，这进一步证明了有机铜化合物的种类的重要性和非显而易见性。
实施例13-21：反应助剂的考察
实施例13-15：分别将实施例1-3中的反应助剂替换为NH4PF6外，其它均不变，从而分别按照实施例1-3的方法顺次得到了实施例13-15。
实施例16-18：分别将实施例1-3中的反应助剂替换为Bu4NPF6外，其它均不变，从而分别按照实施例1-3的方法顺次得到了实施例16-18。
实施例19-21：分别将实施例1-3中的反应助剂替换为乙基六氟磷酸铵外，其它均不变，从而分别按照实施例1-3的方法顺次得到了实施例19-21。
结果见下表2。
表2：反应助剂的考察
由此可见，反应助剂的种类对反应结果也有着显著影响，其中三甲基苯基六氟磷酸铵具有最好的效果。从该表中也可以看出，即便是与三甲基苯基六氟磷酸铵非常类似的乙基六氟磷酸铵，其产率也有着明显的降低，这证明了三甲基苯基六氟磷酸铵能够与催化剂一起发挥最好的协同作用。
实施例22-27：碱的考察
除分别使用下述碱代替三异丙醇胺外，其它操作均不变，从而得到了实施例22-27，所使用的碱、对应实施例和产率见下表3。
表3：碱的考察
由此可见，在所有的碱中，三异丙醇胺、DABCO和三乙醇胺具有优异的效果，而三异丙醇胺效果最好；此外，也可以看出，与三异丙醇胺非常类似的二异丙醇胺，以及与三乙醇胺非常类似的二乙醇胺，其产率均有着明显的降低，可能是与其所导致的整个体系的pKa值有着密切的关系，发明人意欲进行进一步的深入研究。
实施例28-32：溶剂的考察
分别替换溶剂中第一组分或第二组分的种类，并按照实施例1-3的相同方式实施了实施例28-32，以此来考察溶剂的影响，所使用溶剂、对应关系和产率见下表4。
表4：溶剂的考察
由此可见，在复合有机溶剂中，DMSO与PEG-400所组成的有机溶剂体系具有最好的溶剂效果，当改变其中任何一种时，都将导致产率有所降低。
实施例33-38：使用单一组分催化剂的考察
实施例33-35：除只使用4,4’,4’,4’-四叔丁基酞菁铜作为催化剂外(即未使用卟啉，且4,4’,4’,4’-四叔丁基酞菁铜的摩尔用量为原来两种组分的总摩尔用量)，分别以实施例1-3的相同方式，得到了实施例33-35。
实施例36-38：除只使用卟啉作为催化剂外(即未使用4,4’,4’,4’-四叔丁基酞菁铜，且卟啉的摩尔用量为原来两种组分的总摩尔用量)，分别以实施例1-3的相同方式，得到了实施例36-38。
结果见下表5。
表5：使用单一组分催化剂时的结果
由此可见，当使用单一组分催化剂时，反应产率急剧降低，甚至是不能反应，此时已经失去了工业化生产的基础。这证明了当使用本发明的双组分催化剂时，两者之间能够协同作用，从而起到优异的催化效果。
如上所述，本发明创造性地提供了一种芳酮类化合物的合成方法，所述方法通过催化剂、反应助剂、碱以及有机溶剂的协同组合和促进作用，从而可以高产率得到目的产物，为该类化合物的合成提供了一种全新的方法，在工业上具有良好的应用价值和市场潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种下式(III)所示芳酮类化合物的合成方法，
所述方法步骤如下：在有机溶剂中，于催化剂、反应助剂和碱存在下，下式(I)化合物和式(II)化合物发生反应，从而得到的所述式(III)化合物，
其中，R为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
X为卤素；
所述催化剂为有机铜化合物与卟啉的混合物，其中，有机铜化合物与卟啉的摩尔比为1:0.1-0.4；
所述有机铜化合物为4,4’,4’,4’-四叔丁基酞菁铜或六氟乙酰丙酮铜；
所述反应助剂为NH4PF6、Bu4NPF6、三甲基苯基六氟磷酸铵或乙基六氟磷酸铵中的任意一种；
所述碱为1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、三乙醇胺或三异丙醇胺；
所述有机溶剂为体积比为8:1的第一组分与第二组分的混合物；
其中，所述第一组分为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或甲苯中的任意一种；所述第二组分为聚乙二醇400或聚乙二醇600。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述有机铜化合物为4,4’,4’,4’-四叔丁基酞菁铜。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述反应助剂为三甲基苯基六氟磷酸铵。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述碱为三异丙醇胺。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述第一组分为二甲基亚砜；所述第二组分为聚乙二醇400。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:2-2.5。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.02-0.05。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与反应助剂的摩尔比为1:0.05-0.07。
9.根据权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1.2-2。
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