CN105601553B - 一种药物中间体吡咯酮类化合物的合成方法 - Google Patents
一种药物中间体吡咯酮类化合物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种可用作药物中间体的下式(III)所示吡咯酮类化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，于有机溶剂中，在催化剂、有机配体、氧化剂、助剂和碱存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，其中，R为H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、卤素或硝基。所述方法通过通过采用催化剂、配体、氧化剂、碱以及溶剂的综合反应体系，从而可以高产率获得目的产物，在有机合成尤其是医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
Description
技术领域
本发明涉及一种杂环酮类化合物的合成方法，更尤其是涉及一种可用作药物中间体的吡咯酮类化合物的合成方法，属于医药中间体合成领域。
背景技术
吡咯类的结构片段普遍存在于各种具有生物活性的天然产物、药物化合物之中，因此，吡咯类衍生物的构建或化学修饰引起了科研人员的广泛关注。
吡咯酮类化合物在有机合成中常被用作合成中间体，且此类结构因具备生物活性而可作为药物设计的母核。因此，这些结构的吡咯衍生物的合成更加引人注目。
传统的合成吡咯酮类化合物的方法有F-C酰基化反应、 Vilsmeier-Haack反应、格氏反应等。但这些方法往往涉及额外的保护和脱保护过程，且反应条件较为严苛。
迄今为止，有关通过C-C键的构筑来实现吡咯酮类化合物的合成方法已在现有技术中多有报道，例如：
Stephen Raines等(“The Formation of 2-Aroylpyrroles from Sodiopyrroleand Aromatic Aldehydes”,J.Org.Chem.,1967,32, 227–228)报道了一种吡咯钠盐与苯甲醛类化合物反应制备吡咯酮类化合物的方法，其反应式如下：
Ratnesh Sharma等(“A novel one-pot synthesis of 2-benzoylpyrroles frombenzaldehydes”,Tetrahedron Letters,2010,51,2039-2043)报道了一种采用苯甲醛类化合物和吡咯为原料、一锅法合成吡咯酮类化合物的方法，其反应式如下：
如上所述，现有技术中公开了吡咯酮类化合物的多种合成方法，然而这些这些方法仍存在诸多固有缺陷，例如反应收率不够高、物料消耗量大而造成原子经济性不好等。
为改进上述缺陷，本发明提供了一种吡咯酮类化合物的合成方法，所述方法通过通过采用催化剂、配体、氧化剂、碱以及溶剂的综合反应体系，从而可以高产率获得目的产物，在有机合成尤其是医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种可用作药物中间体的下式(III)所示吡咯酮类化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，于有机溶剂中，在催化剂、有机配体、氧化剂、助剂和碱存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或硝基；
X为卤素。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6 个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、 Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为PdCl2(cod)(1,5-环辛二烯氯化钯)、三氟乙酰丙酮钯、Pd(OAc)2(乙酸钯)、Pd(TFA)2(三氟乙酸钯)、Pd(dba)2(双(二亚苄基丙酮)钯)或Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮) 二钯)中的任意一种，最优选为Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯)。
在本发明的所述合成方法中，所述有机配体为下式L1-L3中的任意一种，
所述有机配体最优选为L1。
在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为过硫酸钾、过氧化二叔丁基(DTBP)、二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)、叔丁基过氧化氢(TBHP)或硝酸铈铵中的任意一种，最优选为硝酸铈铵。
在本发明的所述合成方法中，所述助剂为摩尔比1:1的三乙醇胺硼酸酯与丁基三苯基溴化膦的混合物。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为NaOH、碳酸钠、甲醇钠、二甲胺、二乙醇胺、乙酸钠或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)中的任意一种，最优选为1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、乙醇、甲苯、1,4-二氧六环、聚乙二醇200(PEG-200)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或苯中的任意一种，最优选为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)。
其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.2-2，例如可为1:1.2、1:1.6或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.06-0.12，例如可为1:0.06、1:0.08、1:0.1或1:0.12。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与有机配体的摩尔比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:2-3，例如可为1:2、1:1.5或1:3。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为 1:0.2-0.3，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述助剂的三乙醇胺硼酸酯与丁基三苯基溴化膦的总摩尔用量的比为:10.2-0.3，例如可为 1:0.2、1:0.25或1:0.3。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与碱的摩尔比为 1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-80℃，例如可为60 ℃、70℃或80℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为3-5小时，例如可为3 小时、4小时或5小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下：反应结束后，将反应体系pH值调节至中性，然后用饱和食盐水充分洗涤2-3次，再加入丙酮充分振荡萃取，分出有机层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱，以等体积比的丙酮和正己烷的混合液进行淋洗，从而得到所述式(III)化合物。
综上所述，本发明提供了一种吡咯酮类化合物的合成方法，所述方法通过通过采用催化剂、配体、氧化剂、碱以及溶剂的综合反应体系，从而可以高产率获得目的产物，在有机合成尤其是医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
在氮气氛围和室温下，向适量有机溶剂DMF中，加入100mmol 上式(I)化合物、120mmol上式(II)化合物、6mmol催化剂Pd2(dba)3、 10mmol有机配体L1、200mmol氧化剂硝酸铈铵、20mmol助剂(为 10mmol三乙醇胺硼酸酯与10mmol丁基三苯基溴化膦的混合物)和150mmol碱DABCO，然后升温至60℃，并在该温度下搅拌反应5 小时；
反应结束后，将反应体系pH值调节至中性，然后用饱和食盐水充分洗涤2-3次，再加入丙酮充分振荡萃取，分出有机层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱，以等体积比的丙酮和正己烷的混合液进行淋洗，从而得到上式(III)化合物，产率为95.5％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.61(br,1H),7.94(d,J＝8.4,2H), 7.11(s,1H),6.99(d,J＝8.4,2H),6.89(s,1H),6.34(s,1H),3.88(s, 3H)。
实施例2
在氮气氛围和室温下，向适量有机溶剂DMF中，加入100mmol 上式(I)化合物、160mmol上式(II)化合物、9mmol催化剂Pd2(dba)3、 15mmol有机配体L1、250mmol氧化剂硝酸铈铵、25mmol助剂(为 12.5mmol三乙醇胺硼酸酯与12.5mmol丁基三苯基溴化膦的混合物)和200mmol碱DABCO，然后升温至70℃，并在该温度下搅拌反应4 小时；
反应结束后，将反应体系pH值调节至中性，然后用饱和食盐水充分洗涤2-3次，再加入丙酮充分振荡萃取，分出有机层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱，以等体积比的丙酮和正己烷的混合液进行淋洗，从而得到上式(III)化合物，产率为95.3％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.81(br,1H),7.83(d,J＝7.8,2H), 7.28(d,J＝7.5,2H),7.15(s,1H),6.89(s,1H),6.33(s,1H),2.45(s, 3H)。
实施例3
在氮气氛围和室温下，向适量有机溶剂DMF中，加入100mmol 上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、12mmol催化剂Pd2(dba)3、 20mmol有机配体L1、300mmol氧化剂硝酸铈铵、30mmol助剂(为 15mmol三乙醇胺硼酸酯与15mmol丁基三苯基溴化膦的混合物)和250mmol碱DABCO，然后升温至80℃，并在该温度下搅拌反应3 小时；
反应结束后，将反应体系pH值调节至中性，然后用饱和食盐水充分洗涤2-3次，再加入丙酮充分振荡萃取，分出有机层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱，以等体积比的丙酮和正己烷的混合液进行淋洗，从而得到上式(III)化合物，产率为95.6％。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ9.93(br,1H),7.85(d,J＝8.7,2H), 7.45(d,J＝8.4,2H),7.18(s,1H),6.87(s,1H),6.34(s,1H)。
实施例4
在氮气氛围和室温下，向适量有机溶剂DMF中，加入100mmol 上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、8mmol催化剂Pd2(dba)3、 15mmol有机配体L1、250mmol氧化剂硝酸铈铵、25mmol助剂(为12.5mmol三乙醇胺硼酸酯与12.5mmol丁基三苯基溴化膦的混合物)和180mmol碱DABCO，然后升温至75℃，并在该温度下搅拌反应4 小时；
反应结束后，将反应体系pH值调节至中性，然后用饱和食盐水充分洗涤2-3次，再加入丙酮充分振荡萃取，分出有机层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱，以等体积比的丙酮和正己烷的混合液进行淋洗，从而得到上式(III)化合物，产率为94.9％。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ9.62(br,1H),8.39(d,J＝8.7,2H), 8.05(d,J＝8.4,2H),7.29(s,1H),6.88(s,1H),6.42(s,1H)。
实施例5-24
实施例5-8：除将催化剂Pd2(dba)3替换为PdCl2(cod)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例5-8。
实施例9-12：除将催化剂Pd2(dba)3替换为三氟乙酰丙酮钯外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例9-12。
实施例13-16：除将催化剂Pd2(dba)3替换为Pd(OAc)2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例13-16。
实施例17-20：除将催化剂Pd2(dba)3替换为Pd(TFA)2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例17-20。
实施例21-24：除将催化剂Pd2(dba)3替换为Pd(dba)2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例21-24。
结果见下表1。
表1
由此可见，在所有的催化剂中，Pd2(dba)3具有最好的催化效果，即便是与其非常类似的Pd(dba)2，其产率也有显著降低，而其它催化剂则降低更为明显。这些都显示了催化剂种类选择的不可预测性和效果上的非显而易见性。
实施例25-36
实施例25-28：除将有机配体L1替换为L2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例25-28。
实施例29-32：除将有机配体L1替换为L3外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例29-32。
实施例33-36：除将有机配体L1予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例33-36。
结果见下表2。
表2
由此可见，在配体L1-L3中，L1具有最好的效果，即便是与其非常类似的L2，产物产率有显著降低，而L3的产率更低。还可以看出，当不使用任何有机配体时，产率降低最为明显。由此证明了有机配体的存在可以显著的提高产物产率。
实施例37-52
实施例37-40：除将氧化剂硝酸铈铵替换为过硫酸钾外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例37-40。
实施例41-44：除将氧化剂硝酸铈铵替换为DTBP外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例41-44。
实施例45-48：除将氧化剂硝酸铈铵替换为PhI(OAc)2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例45-48。
实施例49-52：除将氧化剂硝酸铈铵替换为TBHP外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例49-52。
结果见下表3。
表3
由此可见，在所有的氧化剂中，硝酸铈铵具有最好的效果，其它氧化剂的产物产率要显著低于硝酸铈铵(TBHP最低)。
实施例53-64
实施例53-56：除将助剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分三乙醇胺硼酸酯外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例53-56。
实施例57-60：除将助剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分丁基三苯基溴化膦外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例57-60。
实施例61-64：除将助剂予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例61-64。
结果见下表4。
表4
由此可见，当仅仅使用单一组分的助剂时，产物产率要显著低于使用两者的混合物时的产率；而出人意料的是，当不使用任何助剂时，产物产率却要高于仅仅使用丁基三苯基溴化膦时的产率，也与仅仅使用乙醇胺硼酸酯时的产率相差不多。这证明了任何一种单一组分都没有起到证明促进效果，但当使用两者的混合物时，却能够相互协同促进，取得了最好的技术效果，这是出人意料的。
实施例65-70
除使用如下的碱代替DABCO外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，所使用的碱、对应实施例和产物产率见下表5。
表5
由此可见，在所有的碱中，DABCO具有最好的效果，能够取得最高的产物产率，其他碱均导致产率有显著的降低，尤其是碳酸钠。
实施例71-76
除使用如下的有机溶剂代替DMF外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，所使用的有机溶剂、对应实施例和产物产率见下表6 。
表6
由此可见，在所有的有机溶剂中，DMF能够取得最好的产物产率，此外DMSO和1,4-二氧六环也能取得高于90％的良好产率。
综合上述，本发明提供了一种吡咯酮类化合物的合成方法，所述方法通过通过采用催化剂、配体、氧化剂、碱以及溶剂的综合反应体系，从而可以高产率获得目的产物，在有机合成尤其是医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种下式(III)所示吡咯酮类化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，于有机溶剂中，在催化剂、有机配体、氧化剂、助剂和碱存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或硝基；
X为卤素；
所述催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯；
所述有机配体为下式L1，
所述氧化剂为硝酸铈铵；
所述助剂为摩尔比1:1的三乙醇胺硼酸酯与丁基三苯基溴化膦的混合物；
所述碱为1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；
所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.2-2。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.06-0.12。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与有机配体的摩尔比为1:0.1-0.2。
5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:2-3。
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Inventor after: Wang Kunpeng Inventor after: Hu Zhihong Inventor after: Yang Yang Inventor before: Fu Zhengyun |
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| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
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