CN105541685B - 一种三氟甲基取代亚砜化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种下式(III)所示三氟甲基取代亚砜化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下和有机溶剂中，于催化剂、有机膦配体和助剂的存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1选自H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、卤素或硝基；R2选自C1‑C6烷基、带有取代基或未取代的苯基，所述取代基为C1‑C6烷基或卤素。该方法采用了由催化剂、有机膦配体和助剂以及独特有机溶剂构成的新型反应体系，从而实现了亚砜化合物的直接三氟甲基化反应，可以高产率得到目的产物，具有广泛的市场前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种亚砜化合物的合成方法，更特别地涉及一种三氟甲基取代亚砜化合物的合成方法，属于有机化学合成领域。
背景技术
在有机化学中，通过向有机化合物中引入三氟甲基基团是一种常见的化学修饰方法，此种方法可有效地改善化合物的理化性质，例如亲脂性、代谢稳定性、构型转换等。
因此，开发三氟甲基化的新型反应对材料化学、药物化学等领域均具有十分重要的意义。但由于含氟化合物的特殊性质，在化学修饰的过程中对反应试剂的影响较大，不同底物可能对所需的反应条件具有特定性或专一性，因而在拓展不同底物的过程中存在极大的难度。
随着科研的深入，现有技术中已经报道了多种物质的三氟甲基化历程。例如：
Katrin Niedermann等(“A Ritter-Type Reaction:Direct ElectrophilicTrifluoromethylation at Nitrogen Atoms Using Hypervalent Iodine Reagents”,Angew.Chem.Int.Ed.,2011,50,1059-1063)报道了一种采用多价碘试剂催化的唑类化合物N原子的三氟甲基化反应方法，其反应式如下：
Katrin Niedermann等(“Direct Electrophilic N-Trifluoromethylation ofAzoles by a Hypervalent Iodine Reagent”,Angew.Chem.Int.Ed.,2012,51,6511-6515)报道了一种唑类化合物的直接三氟甲基化方法，其反应式如下：
如上所述，现有技术中公开了多种三氟甲基取代亚砜化合物的合成方法，然而，现有的工艺方法却受到应用底物范围的限制，其往往难以应用于新的反应物料中去，并且反应的收率也不够理想。
针对上述问题，本发明提出了一种三氟甲基取代亚砜化合物的合成方法，该方法通过对各类试剂如催化剂、有机配体、助剂和有机溶剂等的合适选择与协同效果，而实现了亚砜亚胺类化合物的直接三氟甲基化反应，并顺利达到了高产、高效的目的，具有出广泛的工业化价值。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(III)所示三氟甲基取代亚砜化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下和有机溶剂中，于催化剂、有机膦配体和助剂的存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或硝基；
R2选自C1-C6烷基、带有取代基或未取代的苯基，所述取代基为C1-C6烷基或卤素。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为羰基双(三苯基膦)氯化铱(其CAS号为14871-41-1)或双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱(其CAS号为35138-23-9)，最优选为双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱。
在本发明的所述合成方法中，所述有机膦配体为下式L1-L3中的任意一种，
所述有机膦配体最优选为L1(其中，t-Bu即为叔丁基)。
在本发明的所述合成方法中，所述助剂为二茂铁、氰基二茂铁或乙酰基二茂铁，最优选为乙酰基二茂铁。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为质量比为5:1的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)与1-乙酸乙酯基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的混合物。
所述有机溶剂可将1-乙酸乙酯基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐加入到为其5倍质量的DMF中，充分搅拌即得，在此不再详细描述。
所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可对其用量进行合适的选择，例如可根据使得后处理易于进行、反应顺利进行的量进行合适选择即可。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:0.4-0.8，例如可为1:0.4、1:0.6或1:0.8。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.06-0.1，例如可为1:0.06、1:0.08或1:0.1。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与有机膦配体的摩尔比为1:0.1-0.15，例如可为1:0.1、1:0.12、1:0.14或1:0.15。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.08-0.14，例如可为1:0.08、1:0.1、1:0.12或1:0.14。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-80℃，例如可为60℃、70℃或80℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为5-8小时，例如可为5小时、6小时、7小时或8小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下：反应结束后，将反应液自然冷却至室温，并调节pH值为中性，然后加入去离子水充分振荡，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，分出有机相并进行合并，用无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过硅胶柱色谱，以体积比1:3的氯仿和丙酮的混合液进行冲洗，收集洗脱液，减压蒸干，从而得到所述式(III)化合物。
综上所述，本发明提供了一种三氟甲基取代亚砜化合物的合成方法，该方法采用了由催化剂、有机膦配体和助剂以及独特有机溶剂构成的新型反应体系，从而实现了亚砜化合物的直接三氟甲基化反应，可以高产率得到目的产物，具有广泛的市场前景。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
室温下，向适量有机溶剂(为质量比为5:1的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)与1-乙酸乙酯基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、40mmol上式(II)化合物、6mmol催化剂双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱、10mmol有机配体L1和8mmol助剂乙酰基二茂铁，然后用氮气吹扫多次，保持为氮气氛围，升温至60℃，并在该温度下搅拌反应8小时；
反应结束后，将反应液自然冷却至室温，并调节pH值为中性，然后加入去离子水充分振荡，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，分出有机相并进行合并，用无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过硅胶柱色谱，以体积比1:3的氯仿和丙酮的混合液进行冲洗，收集洗脱液，减压蒸干，从而得到上式(III)化合物，产率为96.7％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ3.22(s,3H),3.88(s,3H),7.06(d,J＝8.7Hz,2H),7.90(d,J＝8.7Hz,2H)。
实施例2
室温下，向适量有机溶剂(为质量比为5:1的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)与1-乙酸乙酯基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、60mmol上式(II)化合物、8mmol催化剂双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱、13mmol有机配体L1和11mmol助剂乙酰基二茂铁，然后用氮气吹扫多次，保持为氮气氛围，升温至70℃，并在该温度下搅拌反应6小时；
反应结束后，将反应液自然冷却至室温，并调节pH值为中性，然后加入去离子水充分振荡，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，分出有机相并进行合并，用无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过硅胶柱色谱，以体积比1:3的氯仿和丙酮的混合液进行冲洗，收集洗脱液，减压蒸干，从而得到上式(III)化合物，产率为96.5％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ3.31(s,3H),8.23(d,J＝8.5Hz,2H),8.45(d,J＝8.5Hz,2H)。
实施例3
反应式同实施例1，具体反应过程如下：
室温下，向适量有机溶剂(为质量比为5:1的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)与1-乙酸乙酯基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的混合物)中，加入100mmol所述式(I)化合物、80mmol所述式(II)化合物、10mmol催化剂双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱、15mmol有机配体L1和14mmol助剂乙酰基二茂铁，然后用氮气吹扫多次，保持为氮气氛围，升温至80℃，并在该温度下搅拌反应5小时；
反应结束后，将反应液自然冷却至室温，并调节pH值为中性，然后加入去离子水充分振荡，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，分出有机相并进行合并，用无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过硅胶柱色谱，以体积比1:3的氯仿和丙酮的混合液进行冲洗，收集洗脱液，减压蒸干，从而得到所述式(III)化合物，产率为96.8％。
表征数据同实施例1。
实施例4
反应式同实施例2，具体反应过程如下：
室温下，向适量有机溶剂(为质量比为5:1的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)与1-乙酸乙酯基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的混合物)中，加入100mmol所述式(I)化合物、50mmol所述式(II)化合物、9mmol催化剂双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱、12mmol有机配体L1和12mmol助剂乙酰基二茂铁，然后用氮气吹扫多次，保持为氮气氛围，升温至75℃，并在该温度下搅拌反应7小时；
反应结束后，将反应液自然冷却至室温，并调节pH值为中性，然后加入去离子水充分振荡，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，分出有机相并进行合并，用无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过硅胶柱色谱，以体积比1:3的氯仿和丙酮的混合液进行冲洗，收集洗脱液，减压蒸干，从而得到所述式(III)化合物，产率为96.2％。
表征数据同实施例2。
申请人还对其中R2为带有取代基或未取代的苯基时进行了实验，发现当其为位阻较大的苯基时，产物产率有显著的降低，具体见下面的参照例1-4。
参照例1
室温下，向适量有机溶剂(为质量比为5:1的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)与1-乙酸乙酯基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、80mmol上式(II)化合物、6mmol催化剂双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱、15mmol有机配体L1和8mmol助剂乙酰基二茂铁，然后用氮气吹扫多次，保持为氮气氛围，升温至60℃，并在该温度下搅拌反应8小时；
反应结束后，将反应液自然冷却至室温，并调节pH值为中性，然后加入去离子水充分振荡，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，分出有机相并进行合并，用无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过硅胶柱色谱，以体积比1:3的氯仿和丙酮的混合液进行冲洗，收集洗脱液，减压蒸干，从而得到上式(III)化合物，产率为74.9％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ2.38(s,6H),7.32(d,J＝8.0Hz,4H),7.86(d,J＝8.0Hz,4H)。
参照例2
室温下，向适量有机溶剂(为质量比为5:1的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)与1-乙酸乙酯基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、40mmol上式(II)化合物、10mmol催化剂双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱、10mmol有机配体L1和14mmol助剂乙酰基二茂铁，然后用氮气吹扫多次，保持为氮气氛围，升温至70℃，并在该温度下搅拌反应7小时；
反应结束后，将反应液自然冷却至室温，并调节pH值为中性，然后加入去离子水充分振荡，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，分出有机相并进行合并，用无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过硅胶柱色谱，以体积比1:3的氯仿和丙酮的混合液进行冲洗，收集洗脱液，减压蒸干，从而得到上式(III)化合物，产率为73.5％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.51(d,J＝8.6Hz,4H),7.91(d,J＝8.6Hz,4H)。
参照例3
反应式同参照例1，具体反应过程如下：
室温下，向适量有机溶剂(为质量比为5:1的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)与1-乙酸乙酯基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的混合物)中，加入100mmol所述式(I)化合物、60mmol所述式(II)化合物、8mmol催化剂双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱、12mmol有机配体L1和11mmol助剂乙酰基二茂铁，然后用氮气吹扫多次，保持为氮气氛围，升温至80℃，并在该温度下搅拌反应5小时；
反应结束后，将反应液自然冷却至室温，并调节pH值为中性，然后加入去离子水充分振荡，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，分出有机相并进行合并，用无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过硅胶柱色谱，以体积比1:3的氯仿和丙酮的混合液进行冲洗，收集洗脱液，减压蒸干，从而得到所述式(III)化合物，产率为74.3％。
表征数据同参照例1。
参照例4
反应式同参照例2，具体反应过程如下：
室温下，向适量有机溶剂(为质量比为5:1的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)与1-乙酸乙酯基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的混合物)中，加入100mmol所述式(I)化合物、50mmol所述式(II)化合物、9mmol催化剂双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱、11mmol有机配体L1和10mmol助剂乙酰基二茂铁，然后用氮气吹扫多次，保持为氮气氛围，升温至75℃，并在该温度下搅拌反应6小时；
反应结束后，将反应液自然冷却至室温，并调节pH值为中性，然后加入去离子水充分振荡，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，分出有机相并进行合并，用无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过硅胶柱色谱，以体积比1:3的氯仿和丙酮的混合液进行冲洗，收集洗脱液，减压蒸干，从而得到所述式(III)化合物，产率为74.5％。
表征数据同参照例2。
由此可见，当R2为位阻较大的取代苯基时，产物产率有了显著的降低，这应该是由于位阻的增大，增大了反应进行的难度。针对该问题，发明人进行了继续研究，发现在反应体系中加入特定的活化剂时，能够显著提高此时的产物产率，该成果公开在同日申请的另个专利申请中。
下面，针对实施例1-4进行了重复测试，以考察各个技术特征对最终产物产率的影响。
实施例5-8：催化剂的考察
除将催化剂由双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱替换为羰基双(三苯基膦)氯化铱外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例5-8。
结果发现，实施例5-8的产物产率为88.5-89.4％，相比于实施例1-4有着显著的降低，由此证明了双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱具有最好的催化效果。
实施例9-20
实施例9-12：除将有机L1替换为L2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例9-12。
实施例13-16：除将有机L1替换为L3外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例13-16。
实施例17-20：除将有机L1予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例17-20。
结果见下表1。
表1
由此可见，有机配体L1的效果要显著优于L2和L3，以及当不使用任何有机配体时，产率降低更为显著，这证明了使用有机配体L1能够取得最好的技术效果。
实施例21-32
实施例21-24：除将助剂由乙酰基二茂铁替换为用量为二茂铁外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例21-24。
实施例25-28：除将助剂由乙酰基二茂铁替换为用量为氰基二茂铁外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例25-28。
实施例29-32：除将助剂予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例29-32。
结果见下表2。
表2
由此可见，在所有的助剂中，乙酰基二茂铁具有最好的效果，而二茂铁和氰基二茂铁的产率有明显的降低。还可以看出，当不使用助剂时，降低更为明显，这证明了使用乙酰基二茂铁可以取得意想不到的技术效果。
实施例33-36
除将有机溶剂由质量比为5:1的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)与1-乙酸乙酯基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的混合物替换为单一溶剂DMF外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例33-36。
结果发现，实施例33-36的产物产率为88.6-89.3％，远远小于实施例1-4的产率。这证明当使用DMF与1-乙酸乙酯基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的混合物作为溶剂时，能够取得最好的溶剂效果，对反应有显著的正面促进和改善效果。这是非显而易见的，所取得的效果是令人惊讶的。
综上所述，本发明提供了一种三氟甲基取代亚砜化合物的合成方法，该方法采用了由催化剂、有机膦配体和助剂以及独特有机溶剂构成的新型反应体系，从而实现了亚砜化合物的直接三氟甲基化反应，可以高产率得到目的产物，具有广泛的市场前景。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种下式(III)所示三氟甲基取代亚砜化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下和有机溶剂中，于催化剂、有机膦配体和助剂的存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或硝基；
R2选自C1-C6烷基、带有取代基或未取代的苯基，所述取代基为C1-C6烷基或卤素；
所述催化剂为双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱；
所述有机膦配体为下式L1，
所述助剂为乙酰基二茂铁；
所述有机溶剂为质量比为5:1的N,N-二甲基甲酰胺与1-乙酸乙酯基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的混合物。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:0.4-0.8。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.06-0.1。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与有机膦配体的摩尔比为1:0.1-0.15。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.08-0.14。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：反应温度为60-80℃；反应时间为5-8小时。
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