CN103551193A

CN103551193A - N2取代1,2,3-三唑配体/Cu（I）复合催化剂及其合成与应用

Info

Publication number: CN103551193A
Application number: CN201310516738.9A
Authority: CN
Inventors: 陈云峰; 马姗; 潘志权; 郭嘉; 沈鸿云; 宣璐
Original assignee: Wuhan Institute of Technology
Current assignee: Wuhan Institute of Technology
Priority date: 2013-10-28
Filing date: 2013-10-28
Publication date: 2014-02-05
Anticipated expiration: 2033-10-28
Also published as: CN103551193B

Abstract

本发明涉及N2取代1,2,3-三唑配体/Cu（I）复合催化剂及其合成和在叠氮化合物与端炔反应中的应用，包括有按下述方法制备所得产物：1）按摩尔比N2取代1,2,3-三唑配体：Cu（I）盐=1:0.5～1:3称取原料，选取溶剂，室温下混合搅拌20～60min，析出大量固体；2）常温下静置步骤1）所得的反应液，过滤得到固体，用甲醇反复洗涤；3）取步骤2）所得的固体，真空干燥备用。本发明具有以下优点：具有合成简单、性质稳定的优点，能在有氧有水的环境中高效催化反应。少量N2取代1,2,3-三唑配体/Cu（I）盐复合物即可进行催化，且催化效率高，普遍适用于含有特殊取代基底物的合成。

Description

N2取代1,2,3-三唑配体/Cu(I)复合催化剂及其合成与应用

技术领域

本发明涉及一类配体、催化剂及其应用，具体的是涉及一类N2取代1,2,3-三唑配体/Cu（I）复合催化剂及其合成和在叠氮化合物与端炔反应中的应用。

背景技术

早期1,2,3-三唑的合成主要基于有机叠氮化合物和端炔的1,3-偶极Huisgen环加成反应，但是该反应需要在叠氮化合物或者炔基上有活化基团，同时该反应需要高温或高压，且反应时间长，反应选择性不高，收率低，因此1,2,3-三唑化合物的应用受到很大限制。在2002年，Sharpless和Meldal分别报道了Cu(I)能够高效促进端炔与叠氮化合物的Huisgen[3+2]环加成反应，这一发现推动了基于此反应的点击化学(click chemistry)的发展以及促进了1,2,3-三唑化合物的广泛应用，随着端炔与叠氮化合物的点击化学的发展，研究和发现更加高效，清洁，底物普适性强，选择性高的催化体系受到广泛关注并成为研究的热点。目前该催化体系主要分为四种：

（1）Cu(II)盐还原产生Cu(I)催化合成1,2,3-三唑，即CuSO₄·5H₂O，Cu(OAc)₂，CuSO₄等都可与铜金属或其它还原剂(抗坏血酸钠)相互作用产生Cu(I)化合物，然后起催化作用；但它多数是在含水体系中的应用，一些水敏感性基团却需要在有机溶剂中进行反应，同时该体系的反应后处理过程相对较复杂，对一些要求严格的体系（如生物化学及药物研究领域）使用不方便。

（2）Cu(0)氧化产生Cu(I)催化合成1,2,3-三唑，即金属铜在一些氧化剂(CuSO₄，FeCl₃)存在下生成Cu(I)催化反应；但用金属铜和其它催化体系相比需要较长的反应时间和较大的量，这就需要对铜金属催化体系加以改进。

（3）Cu(I)盐催化合成1,2,3-三唑，即CuI，CuBr，CuCl，CuCN，CuOAc等铜盐在一定的溶剂体系中可用来催化并能取得很好的产率；但Cu(I)盐容易歧化或被氧化，且Cu(I)盐催化的反应体系需利用特定的溶剂甚至需要加入碱，使得其应用有一定的局限性。

（4）配体辅助Cu(I)催化合成1,2,3-三唑，其中发现和开发高效的配体的研究最受关注。配体不仅能促进Cu(I)中间体的转化，而且能和Cu(I)形成较稳定的复合物，起到稳定Cu(I)和加强Cu(I)催化活性的作用，从而大大提高了反应的效率。目前用于Cu(I)催化的配体的研究主要基于多胺，多1,2,3-三唑取代的胺等结构复杂的配体，不易合成，应用方面受到一定的限制。

因此设计合成一种结构简单、新颖的1,2,3-三唑配体能够辅助Cu(I)高效催化叠氮化合物与端炔的Huisgen[3+2]环加成反应具有重要的研究意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术而提供一种易于合成、结构简单新颖的N2取代1,2,3-三唑配体，其能辅助Cu(I)高效催化叠氮化合物与端炔的Huisgen[3+2]环加成反应合成1,2,3-三唑，同时N2取代1,2,3-三唑配体与Cu(I)形成的复合物也能稳定Cu(I)并加强Cu(I)的催化叠氮化合物与端炔的Huisgen[3+2]环加成反应活性。

本发明解决上述提出的问题所采用解决方案之一为：N2取代1,2,3-三唑配体/Cu（I）复合催化剂，包括有按下述方法制备所得产物：1）按摩尔比N2取代1,2,3-三唑配体：Cu（I）盐=1:0.5～1:3称取原料，选取溶剂，室温下混合搅拌20～60min，析出大量固体；2）常温下静置步骤1）所得的反应液，过滤得到固体，用甲醇反复洗涤；3）取步骤2）所得的固体，真空干燥备用。

按上述方案，所述的溶剂为醇类、水、腈类和DMF中的任意一种或它们的混合。

按上述方案，所述的N2取代1,2,3-三唑配体，其结构通式如下：

其中R或R′为H原子，烷基或芳基，所述的氮杂环包括吡啶、嘧啶、喹啉或异喹啉。

按上述方案，所述的烷基包括有甲基、乙基、丙基、正丁基或苄基。

按上述方案，所述的芳基为苯基或取代苯基。

上述氮杂环结构式如下：

按上述方案，所述的N2取代1,2,3-三唑配体的制备方法，包括有以下步骤：取NH-1,2,3-三唑、氮杂环、CuCl、L-proline、K₂CO₃混合，以DMSO为溶剂，在氩气保护的条件下加热80～95℃，反应4～8h，反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩得到粗产品，经薄层硅胶柱层析分离提纯。

反应方程式如下：

其中，X为Br或I。

所述的N2取代1,2,3-三唑配体/Cu（I）复合催化剂的合成方法，包括有以下步骤：1）按摩尔比N2取代1,2,3-三唑配体：Cu（I）盐=1:0.5～1:3称取原料，选取溶剂，室温下混合搅拌20～60min，析出大量固体；2）常温下静置步骤1）所得的反应液，过滤得到固体，用甲醇反复洗涤；3）取步骤2）所得的固体，真空干燥备用。

所述的N2取代1,2,3-三唑配体/Cu（I）复合催化剂作为促进叠氮化合物与端炔的Huisgen[3+2]环加成反应的催化剂的应用。

按上述方案，N2取代1,2,3-三唑配体/Cu（I）复合催化剂的用量为端炔的0.01%-5%，以物质的量计。

按上述方案，所述的Huisgen[3+2]环加成反应所用溶剂为醇类、水、腈类和DMF中的任意一种或它们的混合。

按上述方案，所述的叠氮化合物包括烷基叠氮化合物、芳基叠氮化合物、TMSN₃或TsN₃，所述的端炔为芳基取代端炔或烷基端炔以及硅基取代的端炔。

本发明针对的叠氮化合物与端炔的Huisgen[3+2]环加成反应，其反应通式如下：

R¹为烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，酯基，醛基，羰基等，R²为烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，取代硅基，磺酸基等。

本发明与现有技术相比具有以下优点：N2取代1,2,3-三唑配体/Cu（I）盐复合物和其它配体及复合物相比较，具有合成简单、性质稳定的优点，能在有氧有水的环境中高效催化反应。少量N2取代1,2,3-三唑配体/Cu（I）盐复合物即可进行催化，且催化效率高，普遍适用于含有特殊取代基底物的合成。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不能作为对本发明的限定。

实施例1

N2取代1,2,3-三唑配体1的合成

于250mL圆底烧瓶中依次加入NH-1,2,3-三唑（14.5g，100mmoL），邻溴吡啶（17.4g，110mmmoL），氯化亚铜（0.99g，10mmoL），L-proline（2.3g，20mmoL），碳酸钾（20.7g，150mmoL），DMSO（180mL），氩气保护，油浴加热85～95℃约6小时反应完全。反应结束后，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩得到粗产品经薄层硅胶柱层析分离提纯，得到白色的固体，13.5g，收率为61%。该化合物的结构表征如下：¹H NMR(400MHz,CDCl3₎δ8.57-8.67(m,1H),8.09-8.19(m,2H),7.84-7.99(m,3H),7.37-7.50(m,3H),7.35-7.29(m,1H).

N2取代1,2,3-三唑配体/Cu（I）复合催化剂1的合成

于100mL圆底烧瓶中加入N2取代1,2,3-三唑配体（2.22g，10mmoL）和CuI（2.29g,12mmoL），以甲醇（40mL）为溶剂，常温搅拌约20分钟，有大量亮黄色固体析出；常温静置反应液，过滤得到黄色固体，用无水甲醇洗涤，而后真空干燥得到N2取代1,2,3-三唑配体/Cu（I）复合催化剂1，3.92g，收率为95%（按照N2取代1,2,3-三唑配体与Cu1:1摩尔比组成）。

催化反应

于50mL圆底烧瓶中依次加入苯乙炔（1.02g,10mmoL），叠氮化苄（1.47g,11mmoL），N2取代1,2,3-三唑配体/Cu（I）复合催化剂1（8.26mg,0.02mmoL，按照N2取代1,2,3-三唑配体与Cu1:1摩尔比组成计算），以无水甲醇（20mL）为反应溶剂，常温搅拌约30分钟，过滤浓缩反应液，重结晶即可得到2.33g白色固体，即为产物1,2,3-三唑，收率为99%。对该1,2,3-三唑的表征如下：m.p:125-127℃,¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.79(d,J=3.6Hz,2H),7.66(s,1H),7.23-7.45(m,8H),5.57(s,2H);¹³C NMR(150MHz,DMSO)δ148.1,134.6,130.4,129.0,128.7,128.1,128.0,125.6,123.9,119.5,54.1;HRMS(ESI):calcd.(M+H⁺)236.1182,found236.1181.

用实施例1制得的N2取代1,2,3-三唑配体/Cu（I）复合催化剂1在不同的催化量和温度下催化苯乙炔和叠氮化苄的反应情况如下表（其中溶剂为甲醇）：

序号	催化剂(moL%)	温度[℃]	反应时间	收率（%）
					1	0.5	25	30min	99
2	0.5	50	10min	99
					3	0.1	25	2h	99
4	0.1	50	25min	99
					5	0.05	25	8h	99

从上表可以看出，在催化剂的用量为0.5%时候，催化的反应速率较快，25℃与50℃的差别不大，都能在30分钟达到100%的转化，得到定量的收率。在催化剂的量为0.1%时候，50℃的条件下也很快的促进反应完全，在25℃下只要延长反应时间也可以得到定量收率的效果，甚至在0.05%的催化量时，只需要延长反应时间也可以得到定量收率。因此，该类复合物具有较高的催化效率。

实施例2

N2取代1,2,3-三唑配体2的合成

于100mL圆底烧瓶中依次加入NH-1,2,3-三唑（1.45g,10mmoL），邻溴嘧啶（1.75g,11mmoL），氯化亚铜（99mg,1mmoL），L-proline（0.23g,2mmoL），碳酸钾（2.07g,15mmoL），DMSO（35mL），氩气保护，油浴加热85～95℃约8小时反应完全，TLC监测反应过程。反应结束后，用乙酸乙酯和NH₄Cl溶液萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩得到粗产品经薄层硅胶柱层析分离提纯，得到白色的固体，1.23g,收率为55%。该化合物的结构表征如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.81(s,1H),8.52(d,J=4.0Hz,1H),8.25(d,J=8.0Hz,1H),7.85-8.00(m,2H),7.44-7.50(m,2H),7.31-7.41(m,2H).

N2取代1,2,3-三唑配体/Cu（I）复合催化剂2的合成

于100mL圆底烧瓶中加入N2取代1,2,3-三唑配体（2.23g,10mmoL）和CuI（2.86g,15mmoL），以乙腈（40mL）为溶剂，常温搅拌约25分钟，有大量亮黄色固体析出；常温静置反应液，过滤得到黄色国体，用无水甲醇反复洗涤，而后真空干燥得到黄色N2取代1,2,3-三唑配体/Cu（I）复合催化剂2，3.93g,收率为95%。

催化反应

于100mL圆底烧瓶中依次加入苯乙炔（2.04g,20mmoL），叠氮化苄（2.93g,22mmoL），N2取代1,2,3-三唑配体/Cu（I）复合催化剂2（41.4mg,0.1mmoL，按照N2取代1,2,3-三唑配体与Cu1:1摩尔比组成计算），以无水甲醇（35mL）为反应溶剂，常温搅拌约30分钟，过滤浓缩反应液，重结晶即可得到4.66g白色固体，,即为1,2,3-三唑，收率为99%。

实施例3

用实施例1制得的N2取代1,2,3-三唑配体1，原位形成N2取代1,2,3-三唑配体/Cu（I）复合催化剂的催化活性

于50mL圆底烧瓶中依次加入N2取代1,2,3-三唑配体1（4.45mg，0.02mmol），CuI（3.81mg，0.02mmol），室温搅拌15分钟后，直接再依次苯乙炔（1.02g,10mmoL），叠氮化苄（1.47g,11mmoL），以无水甲醇（25mL）为反应溶剂，常温搅拌约20分钟，过滤浓缩反应液，重结晶即可得到2.34g白色固体，即为产物1,2,3-三唑，收率为99%。

实施例4

复合物的催化活性

于1000mL圆底烧瓶中依次加入苯乙炔（28g,0.5moL），叠氮化苄（73.23g,0.55moL），N2取代1,2,3-三唑配体/Cu（I）复合催化剂2（1.03g,2.5mmoL，N2取代1,2,3-三唑配体与Cu1:1摩尔比组成），以无水甲醇（400mL）为反应溶剂，常温搅拌约30分钟，过滤浓缩反应液，重结晶即可得到白色固体93.6g，收率为99%。该化合物的结构表征如下：m.p:69-71℃, ¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.46(s,1H),7.31-7.38(m,3H),7.23-7.27(m,2H),5.45-5.51(m,2H),4.69-4.75(m,2H);¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ148.2,134.4,128.9,128.5,127.9,121.9,55.7,53.9;HRMS(ESI):calcd.(M+H⁺)190.0975,found190.0974。

Claims

1.N2取代1,2,3-三唑配体/Cu（I）复合催化剂，包括有按下述方法制备所得产物：1）按摩尔比N2取代1,2,3-三唑配体：Cu（I）盐=1:0.5～1:3称取原料，选取溶剂，室温下混合搅拌20～60min，析出大量固体；2）常温下静置步骤1）所得的反应液，过滤得到固体，用甲醇反复洗涤；3）取步骤2）所得的固体，真空干燥备用。

2.按权利要求1所述的N2取代1,2,3-三唑配体/Cu（I）复合催化剂，其特征在于所述的溶剂为醇类、水、腈类和DMF中的任意一种或它们的混合。

3.按权利要求1所述的N2取代1,2,3-三唑配体/Cu（I）复合催化剂，其特征在于所述的N2取代1,2,3-三唑配体，其结构通式如下：

4.按权利要求3所述的N2取代1,2,3-三唑配体/Cu（I）复合催化剂，其特征在于所述的烷基包括有甲基、乙基、丙基、正丁基或苄基。

5.按权利要求3所述的N2取代1,2,3-三唑配体/Cu（I）复合催化剂，其特征在于所述的芳基为苯基或取代苯基。

6.按权利要求3所述的N2取代1,2,3-三唑配体/Cu（I）复合催化剂，其特征在于所述的N2取代1,2,3-三唑配体的制备方法，包括有以下步骤：取NH-1,2,3-三唑、氮杂环、CuCl、L-proline、K₂CO₃混合，以DMSO为溶剂，在氩气保护的条件下加热80～95℃，反应4～8h，反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩得到粗产品，经薄层硅胶柱层析分离提纯。

7.权利要求1所述的N2取代1,2,3-三唑配体/Cu（I）复合催化剂的合成方法，包括有以下步骤：1）按摩尔比N2取代1,2,3-三唑配体：Cu（I）盐=1:0.5～1:3称取原料，选取溶剂，室温下混合搅拌20～60min，析出大量固体；2）常温下静置步骤1）所得的反应液，过滤得到固体，用甲醇反复洗涤；3）取步骤2）所得的固体，真空干燥备用；

所述的溶剂为醇类、水、腈类和DMF中的任意一种或它们的混合。

所述的N2取代1,2,3-三唑配体，其结构通式如下：

其中R或R′为H原子，烷基或芳基，所述的氮杂环包括吡啶、嘧啶、喹啉或异喹啉；

所述的N2取代1,2,3-三唑配体的制备方法，包括有以下步骤：取NH-1,2,3-三唑、氮杂环、CuCl、L-proline、K₂CO₃混合，以DMSO为溶剂，在氩气保护的条件下加热80～95℃，反应4～8h，反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩得到粗产品，经薄层硅胶柱层析分离提纯。

8.权利要求1所述的N2取代1,2,3-三唑配体/Cu（I）复合催化剂作为促进叠氮化合物与端炔的Huisgen[3+2]环加成反应的催化剂的应用。

9.按权利要求8所述的应用，其特征在于N2取代1,2,3-三唑配体/Cu（I）复合催化剂的用量为端炔的0.01%-5%，以物质的量计。

10.按权利要求8所述的应用，其特征在于所述的Huisgen[3+2]环加成反应所用溶剂为醇类、水、腈类和DMF中的任意一种或它们的混合。

11.按权利要求8所述的应用，其特征在于所述的叠氮化合物包括烷基叠氮化合物、芳基叠氮化合物、TMSN₃或TsN₃，所述的端炔为芳基取代端炔或烷基端炔以及硅基取代的端炔。