CN101837302B

CN101837302B - 一种手性咪唑啉酮类离子液体催化剂的制备方法

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Publication number: CN101837302B
Application number: CN2010101798383A
Authority: CN
Inventors: 吴海虹; 李海岗; 张�焕; 刘月明
Original assignee: East China Normal University
Current assignee: East China Normal University
Priority date: 2010-05-20
Filing date: 2010-05-20
Publication date: 2011-11-02
Anticipated expiration: 2030-05-20
Also published as: CN101837302A

Abstract

本发明公开了一种手性咪唑啉酮类离子液体催化剂的制备方法，其特点是以L-羟基酪氨酸为原料，经反应得到(s)-5-(4-炔丙基苄基)-2，2，3-三甲基-4-氧咪唑烷后与3-叠氮基氯丙烷经Click反应得到催化剂的前体，然后将催化剂前体与N-甲基咪唑反应得手性咪唑啉酮离子液体催化剂的氯盐，最后将氯盐与不同阴离子的无机金属化合物通过复分解反应就得到了一系列含有不同阴离子的手性咪唑啉酮类离子液体催化剂Ⅰ-Ⅵ。本发明与现有技术相比具有工艺简单，操作方便，环保、绿色，能够在温和的反应条件下进行高产率的有机合成，极大地提高了催化剂在反应中的活性和立体选择性。

Description

一种手性咪唑啉酮类离子液体催化剂的制备方法

技术领域

本发明涉及化学催化材料及合成技术领域，具体地说是一种手性咪唑啉酮类离子液体催化剂的制备方法。

背景技术

随着医药工业的快速发展，手性化合物得到了广泛的研究与应用，在各种合成手性化合物的方法中，手性催化是最符合原子经济观点的，均相手性催化往往能得到较高的反应活性和光学选择性，酶和金属络合物是两类最主要和最有效的不对称化学催化剂，其中金属络合物是研究得最为普遍的化学催化剂，已广泛应用在许多工业生产领域。

近几年来，金属络合物催化蓬勃发展的同时，不含金属的有机小分子催化也越来越受到关注，正成为不对称催化反应研究的另一热点。有机催化剂具有以下优点：(1)不需要金属来引发，不必担心有毒的金属泄露到环境；(2)价格低廉，容易修饰和制备；(3)反应条件温和，可以在湿溶剂或空气中进行反应，无需苛刻的无水无氧条件；小分子有机催化剂的广泛应用是不对称催化反应的一个重要发展，有机催化剂已进入一个黄金发展年代。但是均相手性催化存在着体系难分离、催化剂回收困难等问题，这严重制约了它的工业化应用。非均相手性催化则因为拥有易分离、易操作、可循环使用等优势而越来越受到人们的青睐。目前所报道的非均相手性催化中，常常得到比较低的反应活性，并且反应时间都要明显长于相应的均相催化。近年来，离子液体由于其不同于传统溶剂的独特优点，在有机合成和催化反应中得到了广泛的关注和应用。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足而设计的一种手性咪唑啉酮类离子液体催化剂的制备方法，它采用点击化学(Click)反应将1，2，3-三氮唑将咪唑啉酮有机小分子催化剂构建到离子液体中，能够在温和的反应条件下进行高产率的有机合成，极大地提高了催化剂在反应中的活性和立体选择性，从而使有机合成化学的绿色、环保开拓了新的途径。

本发明的目的是这样实现的：一种手性咪唑啉酮类离子液体催化剂的制备方法，其特点是以L-羟基酪氨酸为催化剂原料，通过点击化学(Click)反应合成手性咪唑啉酮离子液体的氯盐，然后将该氯盐与不同阴离子的金属盐进行复分解反应制得如下结构式的手性咪唑啉酮类离子液体催化剂，

其中X分别为：Cl^-、PF₆ ^-、NO₃ ^-、OAc^-、BF₄ ^-、NTf₂ ^-和OTf^-，具体制备包括以下步骤：

a、在0℃温度和氩气保护下，将L-羟基酪氨酸和无水甲醇按重量比为1∶6.7搅拌混合后滴加亚硫酰氯，然后加热至65℃回流反应12小时，反应结束后经浓缩得产物为L-羟基酪氨酸的甲酯盐酸盐，L-羟基酪氨酸与亚硫酰氯的重量比为1∶1.25，L-羟基酪氨酸和亚硫酰氯为化学纯；

b、将上述产物甲酯盐酸盐与四氢呋喃/甲醇溶液、碳酸氢钠和Boc-酸酐按重量比为1∶0.72∶8.1∶0.9混合，在室温下搅拌22小时，反应结束后蒸干溶剂，然后用二氯甲烷溶解，经水洗、干燥和过滤、浓缩后再用二氯甲烷重结晶得(s)-2-叔丁基酰胺基-3-(4-(羟基)苯基)-丙酸甲酯，二氯甲烷与甲酯盐酸盐的重量比为2∶1，四氢呋喃/甲醇溶液按四氢呋喃与甲醇的体积比为1∶0.33配制；

c、将上述产物(s)-2-叔丁基酰胺基-3-(4-(羟基)苯基)-丙酸甲酯与无水碳酸钾、无水N，N-二甲基甲酰胺和3-溴丙炔按重量比为1∶1.4∶6.32∶0.63混合，在室温和氩气保护下搅拌16h，TLC跟踪，反应结束后向反应液中加纯水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后分别用饱和的碳酸氢钠和氯化钠水溶液进行洗涤，然后经无水硫酸钠干燥、浓缩和柱层析得黄色液体化合物(s)-2-叔丁基酰胺基-3-(4-(炔丙基)苯基)-丙酸甲酯；

d、将上述产物(s)-2-叔丁基酰胺基-3-(4-(炔丙基)苯基)-丙酸甲酯与二氯甲烷混合后，在0℃和氩气的保护下滴加三氟乙酸，搅拌0.5小时后常温下继续搅拌1小时，反应结束后加入与三氟乙酸等摩尔的饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相后经水洗、旋干后得产物(s)-2-胺基-3-(4-(炔丙基)苯基)-丙酸甲酯，(s)-2-叔丁基酰胺基-3-(4-(炔丙基)苯基)-丙酸甲酯与三氟乙酸和二氯甲烷的重量比为3.5∶1.3∶1；

e、将上述产物(s)-2-胺基-3-(4-(炔丙基)苯基)-丙酸甲酯与甲胺醇溶液按重量比为1∶2.12混合，在室温和氩气的保护下搅拌24小时，TLC跟踪，反应结束后蒸干溶剂后得淡黄色的固体为(s)-2-胺基-3-(4-(炔丙基)苯基)-丙酰胺，甲胺醇溶液为化学纯；

f、将上述产物(s)-2-胺基-3-(4-(炔丙基)苯基)-丙酰胺与对甲基苯磺酸、无水甲醇和无水丙酮按重量比为1∶0.008∶8.48∶1.59混合，在60℃下回流24h，反应结束后将溶液旋干，经柱层析或重结晶得到淡黄色的固体为(s)-5-(4-炔丙基苄基)-2，2，3-三甲基-4-氧咪唑烷；

g、将上述产物(s)-5-(4-炔丙基苄基)-2，2，3-三甲基-4-氧咪唑烷与碘化亚酮、N，N-二异丙基乙胺、3-叠氮基氯丙烷和叔丁醇/水溶液按重量比为1∶0.035∶2.3∶0.49∶7.6混合，在室温和氩气保护下搅拌24小时，反应结束后经过滤、水洗和乙酸乙酯萃取，合并有机相后旋干、柱层析后得黄色的粘稠状液为(s)-1-(3-氯丙基)-4-甲基-4((4-((1，2，2-三甲基-5-氧咪唑烷-4-烷基)甲基)-苯氧基)甲基)三氮唑，叔丁醇/水溶液按叔丁醇与纯水体积比为2∶1配制；

h、将上述产物(s)-1-(3-氯丙基)-4-甲基-4((4-((1，2，2-三甲基-5-氧咪唑烷-4-烷基)甲基)-苯氧基)甲基)三氮唑与无水乙腈按重量比为1∶11.2混合后，滴加N-甲基咪唑，在室温和氩气保护下回流24h，得咪唑啉酮类离子液体为(s)-1-(1-甲基-3-二氮唑丙基)-4-甲基-4((4-((1，2，2-三甲基-5-氧咪唑烷-4-烷基)甲基)-苯氧基)甲基)三氮唑氯，(s)-1-(3-氯丙基)-4-甲基-4((4-((1，2，2-三甲基-5-氧咪唑烷-4-烷基)甲基)-苯氧基)甲基)三氮唑氯与N-甲基咪唑的重量比为1∶11.2；

i、将上述产物(s)-1-(1-甲基-3-二氮唑丙基)-4-甲基-4((4-((1，2，2-三甲基-5-氧咪唑烷-4-烷基)甲基)-苯氧基)甲基)三氮唑氯与金属盐按摩尔比为1∶1进行复分解反应后得咪唑啉酮类离子液体催化剂I-VI。

所述无机金属盐是以氯为阴离子的金属盐或硝酸银、乙酸银、三氟甲磺酸钾、六氟磷酸铵、双(三氟甲烷磺酰)亚胺锂或四氟硼酸钠。

本发明与现有技术相比具有工艺简单，操作方便，原材料价廉易得，成本低，而且不污染环境，能够在温和的反应条件下进行高产率的有机合成，极大地提高了催化剂在反应中的活性和立体选择性，从而使有机合成化学的绿色、环保开拓了新的途径。

具体实施方式

本发明以L-羟基酪氨酸为起始原料，经过五步反应得到(s)-5-(4-炔丙基苄基)-2，2，3-三甲基-4-氧咪唑烷，然后与3-叠氮基氯丙烷通过Click反应得到催化剂的前体(s)-1-(3-氯丙基)-4-甲基-4((4-((1，2，2-三甲基-5-氧咪唑烷-4-烷基)甲基)-苯氧基)甲基)三氮唑，最后与N-甲基咪唑在无水乙腈中回流即可得到手性咪唑啉酮离子液体催化剂的氯盐，将氯盐与不同阴离子的金属化合物通过复分解反应就得到了-系列含有不同阴离子的手性咪唑啉酮类离子液体催化剂I-VI，其具体反应简式如下所述：

下面以具体实施例，对本发明做进一步的阐述：

实施例1

a、甲酯盐酸盐的制备

在Ar气保护下，将L-羟基酪氨酸20.0g溶于134ml无水甲醇中，并将其冷却至0℃，然后滴加24.2ml的氯化亚砜，滴完后加热回流12小时，旋干溶剂即得L-羟基酪氨酸甲酯盐酸盐，产率为99％。

b、(s)-2-叔丁基酰胺基-3-(4-(羟基)苯基)-丙酸甲酯的制备

取上述产物21g，加入15g的NaHCO₃、120ml四氢呋喃/甲醇的混合溶剂和21g Boc-酸酐，在室温下搅拌22h，然后用二氯甲烷重结晶得到19g白色固体化合物为(s)-2-叔丁基酰胺基-3-(4-(羟基)苯基)-丙酸甲酯，其产率为85％，四氢呋喃/甲醇混合溶剂按50ml/15ml配制。

c、(s)-2-叔丁基酰胺基-3-(4-(炔丙基)苯基)-丙酸甲酯的制备

取上述产物(s)-2-叔丁基酰胺基-3-(4-(羟基)苯基)-丙酸甲酯25.0g，加入35g的无水K₂CO₃、120ml的无水N，N-二甲基甲酰胺和12g的3-溴丙炔，在Ar气保护下室温搅拌16h，得到黄色液体化合物为(s)-2-叔丁基酰胺基-3-(4-(炔丙基)苯基)-丙酸甲酯，其产率为86％。

d、(s)-2-胺基-3-(4-(炔丙基)苯基)-丙酸甲酯的制备

在0℃，Ar气保护下，取上述产物(s)-2-叔丁基酰胺基-3-(4-(炔丙基)苯基)-丙酸甲酯16.8g，加入100ml的无水二氯甲烷，逐滴加入100ml化学纯的三氟乙酸，随后在室温下搅拌1h，得到产物为(s)-2-胺基-3-(4-(炔丙基)苯基)-丙酸甲酯，其产率为80％。

e、(s)-2-胺基-3-(4-(炔丙基)苯基)-丙酰胺的制备

取上述产物(s)-2-胺基-3-(4-(炔丙基)苯基)-丙酸甲酯28.4g，加入60ml甲胺的醇溶液，氩气保护下室温搅拌，TLC跟踪，反应结束后，蒸干溶剂得淡黄色的固体为(s)-2-胺基-3-(4-(炔丙基)苯基)-丙酰胺，其产率为88％，甲胺的醇溶液为化学纯。

f、(s)-5-(4-炔丙基苄基)-2，2，3-三甲基-4-氧咪唑烷的制备

取上述产物(s)-2-胺基-3-(4-(炔丙基)苯基)-丙酰胺28.3克，加入0.23克的对甲基苯磺酸、240ml的无水甲醇和45ml的无水丙酮，在60℃温度下回流24h，反应结束后，将溶液旋干后经柱层析或重结晶得到淡黄色的固体为(s)-5-(4-炔丙基苄基)-2，2，3-三甲基-4-氧咪唑烷，其产率为65％。

g、(s)-1-(3-氯丙基)-4-甲基-4((4-((1，2，2-三甲基-5-氧咪唑烷-4-烷基)甲基)-苯氧基)甲基)三氮唑的制备

取上述产物(s)-5-(4-炔丙基苄基)-2，2，3-三甲基-4-氧咪唑烷7.9克与0.277克的碘化亚酮、18.3克的N，N-二异丙基乙胺、3.84克的3-叠氮基氯丙烷，60ml的叔丁醇/水混合溶液，在氩气保护下室温搅拌24h，反应结束后，经过滤、水洗后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，旋干后经柱层析得黄色的粘稠状液体为(s)-1-(3-氯丙基)-4-甲基-4((4-((1，2，2-三甲基-5-氧咪唑烷-4-烷基)甲基)-苯氧基)甲基)三氮唑，其产率为85％，叔丁醇/水溶液按2∶1配制。

h、(s)-1-(1-甲基-3-二氮唑丙基)-4-甲基-4((4-((1，2，2-三甲基-5-氧咪唑烷-4-烷基)甲基)-苯氧基)甲基)三氮唑氯的制备

取上述产物(s)-1-(3-氯丙基)-4-甲基-4((4-((1，2，2-三甲基-5-氧咪唑烷-4-烷基)甲基)-苯氧基)甲基)三氮唑4.2克与60ml的无水乙腈混合，随后逐滴加入0.86克的N-甲基咪唑，在氩气保护下回流24h，得咪唑啉酮类离子液体的氯盐为(s)-1-(1-甲基-3-二氮唑丙基)-4-甲基-4((4-((1，2，2-三甲基-5-氧咪唑烷-4-烷基)甲基)-苯氧基)甲基)三氮唑氯，其产率为90％。

i、咪唑啉酮类离子液体催化剂I-VI的合成

取上述咪唑啉酮类离子液体的氯盐加入等当量的阴离子为氯的金属盐或硝酸银、乙酸银、三氟甲磺酸钾、六氟磷酸铵、双(三氟甲烷磺酰)亚胺锂或四氟硼酸钠的金属盐进行复分解反应，从而可以得到不同阴离子的咪唑啉酮类离子液体催化剂I-VI。

对上述不同阴离子的咪唑啉酮类离子液体催化剂I-VI经¹HNMR和ESI测定为目标产物，其结构如下：

其中X分别为：Cl^-、PF₆ ^-、NO₃ ^-、OAc^-、BF₄ ^-、NTf₂ ^-和OTf^-

以上只是对本发明作进一步的说明，并非用以限制本专利，凡为本发明等效实施，均应包含于本专利的权利要求范围之内。

Claims

1.一种手性咪唑啉酮类离子液体催化剂的制备方法，其特征在于以L-羟基酪氨酸为催化剂原料，通过点击化学反应合成手性咪唑啉酮离子液体的氯盐，然后将该氯盐与不同阴离子的金属盐进行复分解反应制得如下结构式的手性咪唑啉酮类离子液体催化剂，

2.根据权利要求1所述手性咪唑啉酮类离子液体催化剂的制备方法，其特征在于所述金属盐是以氯为阴离子的金属盐或硝酸银、乙酸银、三氟甲磺酸钾、六氟磷酸铵、双(三氟甲烷磺酰)亚胺锂或四氟硼酸钠。