CN109928933A - 2-氯-5-醛基嘧啶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了2‑氯‑5‑醛基嘧啶及其制备方法，其中，制备方法包括如下步骤：步骤1，将Arnold盐加入溶剂中，得到Arnold盐溶液，其中，所述Arnold盐的化学结构式如下述式(I)所示；步骤2，在所述Arnold盐溶液中加入所述氯甲脒盐酸盐以及碱进行关环反应，得到所述2‑氯‑5‑醛基嘧啶。

Description

2-氯-5-醛基嘧啶及其制备方法
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域，具体涉及2-氯-5-醛基嘧啶及其制备方法。
背景技术
2-氯-5-醛基嘧啶是重要的药物中间体，可以用来合成含有嘧啶的一系列药物。
关于2-氯-5-醛基嘧啶的合成方法，目前合成路线很少，其中一条合成路线，路线如下式所示：
该路线经两步反应合成目标化合物2-氯-5-醛基嘧啶，但合成过程需要高温，部分原料价格较昂贵，性质不稳定，危险系数高，不仅提高了生产成本，还增加了生产风险，例如反应所用的酰氯中间体稳定性较差。而且反应总体收率低，例如第二步的反应收率约为45％。
其他方法都存在着原料昂贵、不易获得且反应总收率较低的缺点，使这类合成方法应用受到限制，不适用于工业化生产。
随着国内外对中间体2-氯-5-醛基嘧啶的需求越来越大，因此设计和开发高效、经济、绿色的符合工业化生产合成路线，具有较大经济价值和意义。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种成本低、合成方法路线短、操作简便、能够得到较好的收率的2-氯-5-醛基嘧啶的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
根据本发明第一方面实施例的2-氯-5-醛基嘧啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1，将Arnold盐加入溶剂中，得到Arnold盐溶液，其中，所述Arnold 盐的化学结构式如下述式(I)所示；
步骤2，在所述Arnold盐溶液中加入所述氯甲脒盐酸盐以及碱进行关环反应，得到所述2-氯-5-醛基嘧啶。
其中，根据本发明的一些实施例，所述步骤1中，所述Arnold盐与所述氯甲脒盐酸盐的摩尔比为1.0:1.0。
根据本发明的一些实施例，所述步骤1中，所述溶剂为乙腈、或甲醇与水的混合溶剂。
根据本发明的一些实施例，所述碱为三乙胺、碳酸钾或碳酸氢钠中的任一种或2种以上。
根据本发明的一些实施例，所述Arnold盐与所述碱的摩尔比为1.0:1.0～2.0。
根据本发明的一些实施例，所述关环反应的反应温度为25℃～60℃；反应时间4h-8h。
根据本发明的一些实施例，还包括如下步骤：
步骤3，在所述关环反应结束后，向体系中加入水终止反应。
根据本发明的一些实施例，进一步地，还包括如下步骤：
步骤4，在所述步骤3之后，使用乙酸乙酯进行萃取，并进行水相反萃，合并有机相进行水洗，得到提纯的2-氯-5-醛基嘧啶。
根据本发明的一些实施例，更进一步地，还包括如下步骤：
步骤5，对水洗后的2-氯-5-醛基嘧啶进行干燥，得到精制的2-氯-5- 醛基嘧啶。
根据本发明第二方面实施例的2-氯-5-醛基嘧啶，是通过上述任一项所述的制备方法制备得到。
本发明的有益效果在于：
1.本发明以廉价易得的Arnold盐和氯甲脒盐酸盐为起始原料，经过一步反应得到化合物2-氯-5-醛基嘧啶，合成路线简短，收率较高，可达83％；
2.本发明不涉及昂贵试剂的使用，成本低；
3.本发明的合成方法涉及的操作简便、条件易控，易于工业化生产。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下面首先具体描述根据本发明的2-氯-5-醛基嘧啶的制备方法。
根据本发明的2-氯-5-醛基嘧啶的制备方法，包括如下步骤：
步骤1，将Arnold盐加入溶剂中，得到Arnold盐溶液，其中，所述Arnold 盐的化学结构式如下述式(I)所示；
其中，优选地，所述Arnold盐与所述氯甲脒盐酸盐的摩尔比为1.0:1.0。
其中，所述溶剂优选为有机溶剂，例如可以为乙腈、或甲醇与水的混合溶剂，优选地，所述溶剂为甲醇与水的混合溶剂，进一步优选地，所述甲醇与水的混合溶剂中甲醇与水的质量比为3:1。
步骤2，在所述Arnold盐溶液中加入所述氯甲脒盐酸盐以及碱进行关环反应，得到所述2-氯-5-醛基嘧啶。
在碱性条件下，所述Arnold盐与所述氯甲脒盐酸盐发生关环反应，反应式下述式(II)所示：
其中，所述碱可以为三乙胺、碳酸钾、或碳酸氢钠中的任一种或2种以上。优选地，所述碱为碳酸氢钠。
所述Arnold盐与所述碱的摩尔比，由选为1.0:1.0～2.0。
所述关环反应的反应温度，优选为25℃～60℃，进一步优选为50℃；反应时间优选为4h-8h，进一步优选为6h。
为了进一步提高反应效率、提高产物的品质，还可以包括如下步骤：
步骤3，在所述关环反应结束后，向体系中加入水终止反应。
步骤4，在所述步骤3之后，使用乙酸乙酯进行萃取，并进行水相反萃，合并有机相进行水洗，得到提纯的2-氯-5-醛基嘧啶。
步骤5，对水洗后的2-氯-5-醛基嘧啶进行干燥，得到精制的2-氯-5- 醛基嘧啶。
通过上述制备方法，能够制备得到2-氯-5-醛基嘧啶。根据上述描述可知，根据本发明的2-氯-5-醛基嘧啶的制备方法：
1.以廉价易得的Arnold盐和氯甲脒盐酸盐为起始原料，经过一步反应得到化合物2-氯-5-醛基嘧啶，合成路线简短，收率较高，可达83％；
2.不涉及昂贵试剂的使用，成本低；
3.根据本发明的制备方法涉及的操作简便、条件易控，易于工业化生产。
下面，结合具体实施例，进一步详细描述本发明。
实施例1
将3.0g Arnold盐溶于20ml乙腈中，此后在其中加入0.73g氯甲脒盐酸盐和 0.64g三乙胺，升温至50℃反应。反应6h后，向体系中加入水，乙酸乙酯萃取，水相反萃，合并有机相水洗，通过无水硫酸钠进行干燥，蒸干后得到白色固体 0.38g，收率42％。
将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
1H-NMR(600MHz,CDCl3):9.07(s,2H),10.15(s,1H)，检测结果与文献值吻合。
实施例2
将3.0g Arnold盐加入15ml甲醇和5ml水中，此后在其中加入0.73g氯甲脒盐酸盐和1.1g碳酸钾，升温至50℃反应。反应6h后，向体系中加入水，乙酸乙酯萃取，水相反萃，合并有机相水洗，通过无水硫酸钠干燥，蒸干得到白色固体 0.57g，收率63％。
将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
1H-NMR(600MHz,CDCl3):9.07(s,2H),10.15(s,1H)，检测结果与文献值吻合。
实施例3
将3.0g Arnold盐加入15ml甲醇和5ml水中，此后在其中加入0.73g氯甲脒盐酸盐和0.53g碳酸氢钠，升温至50℃反应。反应6h后，向体系中加入水，乙酸乙酯萃取，水相反萃，合并有机相水洗，通过无水硫酸钠干燥，蒸干得到白色固体0.74g，收率83％。
将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
1H-NMR(600MHz,CDCl3):9.07(s,2H),10.15(s,1H)，检测结果与文献值吻合。
实施例4
将3.0g Arnold盐加入15ml甲醇和5ml水中，此后在其中加入0.73g氯甲脒盐酸盐和0.53g碳酸氢钠，25℃反应。反应6h后，向体系中加入水，乙酸乙酯萃取，水相反萃，合并有机相水洗，通过无水硫酸钠干燥，蒸干得到白色固体0.46g，收率51％。
将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
1H-NMR(600MHz,CDCl3):9.07(s,2H),10.15(s,1H)，检测结果与文献值吻合。
实施例5
将3.0g Arnold盐加入15ml甲醇和5ml水中，此后在其中加入0.73g氯甲脒盐酸盐和1.06g碳酸氢钠，50℃反应。反应6h后，向体系中加入水，乙酸乙酯萃取，水相反萃，合并有机相水洗，通过无水硫酸钠干燥，蒸干得到白色固体0.63g，收率71％。
将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
1H-NMR(600MHz,CDCl3):9.07(s,2H),10.15(s,1H)，测结果与文献值吻合。
综上所述，本发明的2-氯-5-醛基嘧啶的合成方法具有合成路线简短、操作简便、成本低、产率高、易于工业化生产的优点。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉该领域的技术人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种2-氯-5-醛基嘧啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1，将Arnold盐加入溶剂中，得到Arnold盐溶液，其中，所述Arnold盐的化学结构式如下述式(I)所示；
步骤2，在所述Arnold盐溶液中加入所述氯甲脒盐酸盐以及碱进行关环反应，得到所述2-氯-5-醛基嘧啶。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，所述Arnold盐与所述氯甲脒盐酸盐的摩尔比为1.0:1.0。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，所述溶剂为乙腈、或甲醇与水的混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱为三乙胺、碳酸钾或碳酸氢钠中的任一种或2种以上。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述Arnold盐与所述碱的摩尔比为1.0:1.0～2.0。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述关环反应的反应温度为25℃～60℃；反应时间4h-8h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：
步骤3，在所述关环反应结束后，向体系中加入水终止反应。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：
步骤4，在所述步骤3之后，使用乙酸乙酯进行萃取，并进行水相反萃，合并有机相进行水洗，得到提纯的2-氯-5-醛基嘧啶。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：
步骤5，对水洗后的2-氯-5-醛基嘧啶进行干燥，得到精制的2-氯-5-醛基嘧啶。
10.一种2-氯-5-醛基嘧啶，其特征在于，由权利要求1至9的任一项所述的制备方法制备得到。
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