CN101707952B - 一种制备利伐斯的明的方法及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种制备利伐斯的明的方法及其中间体。本发明提供了一种制备式(1)所示的化合物的方法，由式(2)所示化合物与CH3X或CH3CH2X在碱存在条件下反应，其中：X为合适的离去基团；R为甲基或乙基；当R为甲基时，式(2)所示化合物与CH3CH2X反应；当R为乙基时，式(2)所示化合物与CH3X反应。本发明提供的制备方法没有使用乙基甲基氨甲酰氯。

Description

一种制备利伐斯的明的方法及其中间体
技术领域
本发明涉及一种制备利伐斯的明的方法及其中间体。
背景技术
利伐斯的明(Rivastigmine，又称作卡巴拉汀)的化学名称是：(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]氨基甲酸苯酯，是由诺华(Novartis)制药有限公司开发的一种用于治疗阿尔茨海默症的药物，其通过选择性抑制大脑皮层及海马区的乙酰胆碱酯酶，达到治疗目的。FDA于2000年4月批准上市。其结构如图1所示：
Figure GPA00000702598100011
DE 3805744公开了其合成方法：
Figure GPA00000702598100012
方法中利用了乙基甲基氨基甲酰氯与二甲氨基乙基苯酚反应得到消旋产物，然后用(+)-O，O′-二对甲苯甲酰-(D)-酒石酸拆分得到S构型化合物。
WO2005061446公开了另一种制备方法，主要是3-乙酰基苯酚经过缩合，还原，甲基化，然后与乙基甲基氨甲酰氯再拆分得到S构型利伐斯的明。
WO03101917公开了利用二甲氨基乙基苯酚与N-乙基-N-甲基-4-硝基苯甲酰胺反应，得到产物，同样采用了(+)-O，O′-二对甲苯甲酰-(D)-酒石酸进行拆分。
WO2004037771公开了首先利用S-(+)-樟脑磺酸将反应中间体二甲氨基乙基苯酚拆分得到S构型的产物，然后与乙基甲基氨甲酰氯反应得到产物的方法。
CN1486973同样是利用S构型的二甲氨基乙基苯酚与乙基甲基氨甲酰氯得到较高光学纯度的利伐斯的明。
现有方法中大都采用了乙基甲基氨甲酰氯，乙基甲基氨甲酰氯的制备操作手续复杂，化学稳定性较差，对反应条件和设备要求较高，因此，制备成本高，在工业化生产中有一定的局限性。
发明内容
为了解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种制备利伐斯的明的方法，还提供制备利凡斯的新化合物中间体。本发明提供的制备利伐斯的明的新方法，没有使用制备成本高、化学稳定性差的乙基甲基氨甲酰氯，降低了制备成本，在工业生产中具有很大的应用价值。
本发明的技术方案如下：
本发明提供一种制备式(1)所示化合物的方法，由式(2)所示化合物与CH3X或CH3CH2X在碱存在条件下反应。
Figure GPA00000702598100021
其中：X为合适的离去基团；R为甲基或乙基；R为甲基时，与CH3CH2X反应；R为乙基时，与CH3X反应。
所述X优选卤素，进一步优选为Cl、Br或I。
所述碱为醇或胺的金属盐、金属氢化物、氢氧化物、金属氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐，优选为钠氢或碳酸钾。
作为更进一步优化，所述反应在有机溶剂中进行。所述有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷中的一种或其任意比混合物。
上述反应中，所述式(2)所示化合物由式(3)所示化合物拆分制得，或由光学活性的式(7)所示化合物制得。
Figure GPA00000702598100031
R为甲基或乙基。
由式(3)所示化合物拆分制得式(2)所示化合物的反应过程中，拆分剂为S-(+)-樟脑磺酸或(+)-O，O′-二对甲苯甲酰-(D)-酒石酸；溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、水中的一种或其混合物。
由式(7)所示化合物制得式(2)所示化合物的方法是，式(7)所示化合物与式(5)所示化合物或式(6)所示化合物反应制得。
式(7)所示化合物与式(5)所示化合物反应过程，反应溶剂为苯、甲苯，二氯甲烷或三氯甲烷，反应温度为30℃-120℃，优选50℃-100℃。
式(7)所示化合物与式(6)所示化合物反应过程，在碱存在的惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂为苯、甲苯、二甲苯、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷中的一种或其任意比混合物；所述碱为金属氢化物、氢氧化物、金属氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、有机碱或其组合。所述有机碱为有机胺类、胺的金属盐或其组合。
所述式(3)所示化合物由式(4)所示化合物反应制得
Figure GPA00000702598100032
方法如下：式(4)所示化合物与式(5)所示化合物反应制得，或式(4)所示化合物与式(6)反应制得。
R为甲基或乙基。
式(4)所示化合物与式(5)所示化合物反应过程，反应溶剂为四氢呋喃、DMF、苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷，反应温度为30℃-120℃，优选60℃-100℃。
式(4)所示化合物与式(6)所示化合物反应过程，在碱存在的惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂为苯、甲苯、二甲苯、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷中的一种或其任意比混合物；所述碱为金属氢化物、氢氧化物、金属氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、有机碱或其组合。
所述有机碱为有机胺类、胺的金属盐或其组合。
本发明还提供一种式(2)所示化合物：
Figure GPA00000702598100042
R为乙基。
本发明还提供一种式(3)所示化合物：
Figure GPA00000702598100043
R为乙基。
本发明所涉及结构式(4)化合物可以参照文献(华东师范大学学报自然科学版，2001，1，61-65)制得，方法如下：
Figure GPA00000702598100051
本发明所涉及结构式(5)化合物和结构式(6)化合物均可以商购得到。
本发明所涉及结构式(7)化合物可以参照文献(J.Chem.Soc，1932，2513-2519)得到。
本发明实现的技术效果如下：
本发明提供的制备利伐斯的明的方法，没有使用制备成本高、化学稳定性差的乙基甲基氨甲酰氯，降低了制备成本，在工业生产中具有很大的应用价值。
具体实施方式
本发明通过以下实施例进一步说明，以下实施例仅用于更具体说明本发明的优选实施方式，不用于对本发明的技术方案进行限定。上述本发明的技术方案均为可实现本发明目的之技术方案。即以下实施例所采用温度和试剂，均可用上文所述相应温度和试剂替代以实现本发明之目的。
试验中所用溶剂或者试剂，除非特别表明，均由国药集团化学试剂有限公司生产；核磁共振氢谱在Varian Mercury 300仪器上完成，所有波谱均与推测的结构相一致，用常规缩写表示特征峰：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰。
室温是指20-25℃。
实施例1：
R为甲基式(3)所示化合物(甲基氨甲酸-3-[1-(二甲胺基)乙基]苯酯)的制备
方法1：
结构式(4)所示化合物16.5g(0.10mol)溶于350mL二氯甲烷，加入三乙胺11.1g(0.11mol)，将形成的溶液冷却到5℃以下，将用50mL二氯甲烷稀释的R为甲基式(6)所示化合物(N-甲基氨甲酰氯)9.77g(0.105mol)慢慢滴加到上述溶液当中，滴加完毕，恢复至室温搅拌2小时，加入蒸馏水100mL，分液，有机相用150mL饱和氯化铵洗涤三次，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂，产物用二氯甲烷/石油醚重结晶，得到R为甲基式(3)所示化合物19.5g，产率88％。1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.39(3H，d)，2.23(6H，s)，2.92(3H，d)，3.30(1H，q)，5.16(1H，s)，7.04(1H，d)，7.12(1H，s)，7.16(1H，d)，7.32(1H，t)。
方法2：
结构式(4)化合物16.5g(0.10mol)溶于350mL三氯甲烷中，加入三乙胺11.1g(0.11mol)，将形成的溶液冷却到5℃以下，将用50mL三氯甲烷稀释的R为甲基式(6)所示化合物(N-甲基氨甲酰氯)9.77g(0.105mol)慢慢滴加到上述溶液当中，滴加完毕，恢复至室温搅拌2小时，加入蒸馏水100mL，分液，有机相用150mL饱和氯化铵洗涤三次，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂，产物用二氯甲烷/石油醚重结晶，得到R为甲基式(3)所示化合物18.0g。
方法3：
结构式(4)化合物16.5g(0.10mol)溶于350mL四氢呋喃中，加入R为甲基式(5)所示化合物(异氰酸甲酯)6.27g(0.11mol)，30℃-120℃条件下反应完全(60℃加热5小时)，减压蒸除溶剂，加入300mL二氯甲烷和50mL蒸馏水，分液，有机相用150mL饱和氯化铵洗涤三次，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂，产物用二氯甲烷/石油醚重结晶，得到R为甲基式(3)所示化合物17.6g，产率79.2％。
方法4：
结构式(4)化合物16.5g(0.10mol)溶于350mL DMF中，加入R为甲基式(5)所示化合物(异氰酸甲酯)6.27g(0.11mol)，30℃-120℃条件下反应完全(具体可用100℃加热1小时)，减压蒸除溶剂，加入300mL二氯甲烷和50mL蒸馏水，分液，有机相用150mL饱和氯化铵洗涤三次，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂，产物用二氯甲烷/石油醚重结晶得到标题物14.3g。
实施例2：
R为甲基的式(2)所示化合物((S)-N-甲基氨甲酸-3-[(1-(二甲胺基)乙基]苯酯)的制备
方法1：
取实施例1制备化合物11.1g(0.05mol)，溶于110mL甲醇中，加入D(+)-10-樟脑磺酸12.1g(0.053mol)，60℃加热2小时，恢复至室温，加入乙酸乙酯50mL，析出固体，抽滤所得固体，用甲醇/乙酸乙酯重结晶三次，50℃下干燥2小时，称重得产物7.3g，将产物溶于20mL水中，加入氢氧化钠0.64g(0.016mol)，室温下搅拌30分钟，加入100mL二氯甲烷，分液，二氯甲烷相用60mL蒸馏水洗涤三次，减压蒸除溶剂，得到R为甲基的式(2)所示化合物3.4g，旋光[α]D 20＝-34.9°(c＝1，乙醇)。
方法2：
结构式(7)所示化合物4.13g(0.025mol)溶于80mL二氯甲烷中，加入三乙胺2.78g(0.028mol)，将形成的溶液冷却到5℃以下，将用10mL二氯甲烷稀释的R为甲基式(6)所示化合物(N-甲基氨甲酰氯)2.46g(0.026mol)慢慢滴加到上述溶液当中，滴加完毕，恢复至室温搅拌2小时，加入蒸馏水20mL，分液，有机相用60mL饱和氯化铵洗涤三次，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂，产物用二氯甲烷/石油醚重结晶，得到R为甲基的式(2)所示化合物4.66g，产率84％，旋光[α]D 20＝-35.1°(c＝1，乙醇)。
方法3：
结构式(7)化合物16.5g(0.10mol)溶于350mL THF中，加入R为甲基式(5)所示化合物(异氰酸甲酯)6.27g(0.11mol)，80℃加热2小时，减压蒸除溶剂，加入300mL二氯甲烷和50mL蒸馏水，分液，有机相用150mL饱和氯化铵洗涤三次，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂，产物用二氯甲烷/石油醚重结晶得到标题物10.6g，旋光[α]D 20＝-34.6°(c＝1，乙醇)。
实施例3：
式(1)所示化合物((S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]氨基甲酸苯酯)的制备
方法1：
取实施例2制备的化合物1g(4.5mmol)，溶于10mL DMF中，加入钠氢0.12g(5.0mmol)，慢慢滴加溴乙烷0.54g(5.0mmol)，加热50℃反应2小时，恢复室温，减压蒸除大部分DMF，加入30mL二氯甲烷提取产物，5mL蒸馏水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得式(1)所示化合物0.89g，产率84％，旋光[α]D 20＝-31.8°(c＝1，乙醇)。1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.39(3H，d)，1.44(3H，t)，2.24(6H，s)，3.24(1H，q)，3.40(3H，s)，4.07(2H，q)，6.81(1H，d)，6.88(1H，s)，6.92(1H，d)，7.25(1H，t)。
方法2：
取实施例2化合物1g(4.5mmol)，溶于10mL THF中，加入碳酸钾0.35g(5.0mmol)，慢慢滴加溴乙烷0.54g(5.0mmol)，加热80℃反应1.5小时，恢复室温，减压蒸除大部分THF，加入30mL二氯甲烷提取产物，5mL蒸馏水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得式(1)所示化合物0.78g。
实施例4：
R为乙基式(3)所示化合物(乙基氨甲酸-3-[1-(二甲胺基)乙基]苯酯)的制备
方法1：
式(4)所示化合物16.5g(0.10mol)溶于350mL二氯甲烷中，加入三乙胺11.1g(0.11mol)，将形成的溶液冷却到5℃以下，将用50mL二氯甲烷稀释的R为乙基式(6)所示化合物(N-乙基氨甲酰氯)11.3g(0.105mol)慢慢滴加到上述溶液当中，滴加完毕，恢复至室温搅拌2小时，加入蒸馏水100mL，分液，有机相用150mL饱和氯化铵洗涤三次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，产物用二氯甲烷/石油醚重结晶，得到R为乙基式(3)所示化合物20.7g，产率88％。1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.23(3H，t)，1.86(3H，d)，2.50(6H，s)，3.31(2H，m)，4.21(1H，q)，5.14(1H，s)，7.22(1H，d)，7.28(1H，s)，7.37(1H，d)，7.46(1H，t)。
方法2：
结构式(4)化合物16.5g(0.10mol)溶于350mL二氯甲烷中，加入R为乙基式(5)所示化合物(异氰酸乙酯)7.81g(0.11mol)，60℃加热5小时，加入蒸馏水50mL，分液，有机相用150mL饱和氯化铵洗涤三次，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂，产物用二氯甲烷、石油醚重结晶，得到R为乙基式(3)所示化合物18.9g，产率80％。
实施例5：
R为乙基的式(2)所示化合物((S)-N-乙基氨甲酸-3-[1-(二甲胺基)乙基]苯酯)的制备
方法1：
实施例4制备的化合物11.8g(0.05mol)溶于110mL甲醇中，加入D(+)-10-樟脑磺酸12.2g(0.053mol)，60℃2小时，恢复至室温，加入乙酸乙酯50mL，抽滤析的出固体，用甲醇/乙酸乙酯重结晶三次，然后50℃下干燥2小时，称重得产物7.1g，将产物溶于70mL水中，加入氢氧化钠0.6(0.015mol)，室温下搅拌30分钟，加入100mL二氯甲烷，分液，二氯甲烷相用30mL蒸馏水洗涤三次，减压蒸除溶剂，得到R为乙基的式(2)所示化合物3.52g，旋光[α]D 20＝-32.9°(c＝1，乙醇)。
方法2：
结构式(7)化合物4.13g(0.025mol)溶于80mL二氯甲烷中，加入三乙胺2.78g(0.028mol)，将形成的溶液冷却到5℃以下，将用10mL二氯甲烷稀释的R为乙基式(6)所示化合物(N-乙基氨甲酰氯)2.81g(0.026mo l)慢慢滴加到上述溶液当中，滴加完毕，恢复至室温搅拌2小时，加入蒸馏水20mL，分液，有机相用60mL饱和氯化铵洗涤三次，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂，产物用二氯甲烷/石油醚重结晶，得到R为乙基的式(2)所示化合物4.84g，产率82％，旋光[α]D 20＝-33.4°(c＝1，乙醇)。
实施例6：
式(1)化合物((S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]氨基甲酸苯酯)的制备
取R为乙基的式(2)所示化合物1.0g(4.2mmol)，溶于5mL DMF中，加入碳酸钾0.4g(2.9mmol)，滴加碘甲烷0.66g(4.7mmol)，50℃加热反应2小时，恢复至室温，减压蒸除大部分DMF，加入20mL二氯甲烷提取产物，5mL蒸馏水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得式(1)所示化合物0.76g，产率72％，旋光[α]D 20＝-32.4°(c＝1，乙醇)。1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ：1.39(3H，d)，1.44(3H，t)，2.24(6H，s)，3.24(1H，q)，3.40(3H，s)，4.07(2H，q)，6.81(1H，d)，6.88(1H，s)，6.92(1H，d)，7.25(1H，t)。

Claims (20)

1.式(1)所示化合物的制备方法，其特征在于，所述方法为，式(2)所示化合物与CH3X或CH3CH2X在碱存在条件下反应，
Figure FSB00000783406800011
其中：
X为合适的离去基团；
R为甲基或乙基；
R为甲基时，与CH3CH2X反应；
R为乙基时，与CH3X反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述X为卤素。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述X为Cl、Br或I。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的方法，其特征在于，所述碱为醇或胺的金属盐、金属氢化物、氢氧化物、金属氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述碱为氢化钠或碳酸钾。
6.根据权利要求1-3任意一项所述的方法，其特征在于，所述反应在有机溶剂中进行。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷中的一种或其任意比混合物。
8.根据权利要求1-3任意一项所述的方法，其特征在于，所述式(2)所示化合物由式(3)所示化合物拆分制得，或由式(7)所示化合物制得，
Figure FSB00000783406800012
R为甲基或乙基。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，由式(3)所示化合物拆分制得式(2)所示化合物的反应过程中，拆分剂为S-(+)-樟脑磺酸或(+)-O，O′-二对甲苯甲酰-(D)-酒石酸；溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、水中的一种或其混合物。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，由式(7)所示化合物制得式(2)所示化合物的方法是，式(7)所示化合物与式(5)所示化合物或式(6)所示化合物反应制得，
Figure FSB00000783406800021
R为甲基或乙基。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，式(7)所示化合物与式(5)所示化合物反应过程，反应温度为30℃-120℃，反应溶剂为苯、甲苯，二氯甲烷或三氯甲烷。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，式(7)所示化合物与式(5)所示化合物反应过程，反应温度50℃-100℃。
13.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，式(7)所示化合物与式(6)所示化合物反应过程，在碱存在的惰性溶剂中进行，
所述惰性溶剂为苯、甲苯、二甲苯、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷中的一种或其任意比混合物；所述碱为金属氢化物、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、有机碱或其组合。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述有机碱为有机胺、胺的金属盐或其组合。
15.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述式(3)所示化合物由式(4)所示化合物反应制得：
Figure FSB00000783406800022
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，式(4)所示化合物采用如下方法制得式(3)所示化合物：
其中，R为甲基或乙基，
式(4)所示化合物与式(5)所示化合物反应制得，或式(4)所示化合物与式(6)所示化合物反应制得。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，式(4)所示化合物与式(5)所示化合物反应过程，反应温度为30℃-120℃，反应溶剂为四氢呋喃、DMF、苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，式(4)所示化合物与式(5)所示化合物反应过程，反应温度60℃-100℃。
19.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，式(4)所示化合物与式(6)所示化合物反应过程，在碱存在的惰性溶剂中进行，
所述惰性溶剂为苯、甲苯、二甲苯、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷中的一种或其任意比混合物；所述碱为金属氢化物、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、有机碱或其组合。
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，所述有机碱为有机胺、胺的金属盐或其组合。
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