CN101707952A

CN101707952A - 一种制备利伐斯的明的方法及其中间体

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Publication number: CN101707952A
Application number: CN200780052550A
Authority: CN
Inventors: 田广辉; 朱毅; 沈敬山
Original assignee: Topharman Shanghai Co Ltd
Current assignee: Topharman Shanghai Co Ltd
Priority date: 2007-04-16
Filing date: 2007-04-16
Publication date: 2010-05-12
Anticipated expiration: 2027-04-16
Also published as: WO2008124969A1; CN101707952B

Abstract

本发明提供了一种制备利伐斯的明的方法及其中间体。本发明提供了一种制备式(1)所示的化合物的方法，由式(2)所示化合物与CH₃X或CH₃CH₂X在碱存在条件下反应，其中：X为合适的离去基团；R为甲基或乙基；当R为甲基时，式(2)所示化合物与CH₃CH₂X反应；当R为乙基时，式(2)所示化合物与CH₃X反应。本发明提供的制备方法没有使用乙基甲基氨甲酰氯。

Description

一种制备利伐斯的明的方法及其中间体技术领域

本发明涉及一种制备利伐斯的明的方法及其中间体。

背景技术

利伐斯的明（Rivas t igmine , 又称作卡巴拉汀）的化学名称是：（S) - N- 乙基 - N-甲基- 3- [1- (二甲氨基）乙基]氨基甲酸苯酯 , 是由诺华（Novar t i s) 制药有限公司开发的一种用于治疗阿尔茨海默症的药物，其通过选择性抑制大脑皮层及海马区的乙酰胆碱酯酶，达到治疗目的。 FDA于 2000年 4月批准上巿。其结构如图 1所示：

DE 3805744公开了其合成方法:

方法中利用了乙基甲基氨基甲酰氯与二甲氨基乙基苯酚反应得到消旋产物，然后用（+) -0, (Κ -二对甲苯甲酰- (D) -酒石酸拆分得到 S构型化合物。

WO2005061446公开了另一种制备方法，主要是 3-乙酰基苯酚经过缩合，还原，甲基化，然后与乙基甲基氨甲酰氯再拆分得到 S构型利伐斯的明。

WO03101917公开了利用二甲氨基乙基苯酚与 Ν -乙基 -Ν -甲基 -4-硝基苯甲酰胺反应，得到产物，同样采用了（+)-o, ( -二对甲苯甲酰 - (D) -酒石酸进行拆分。

WO2004037771公开了首先利用 S- (+) -樟脑磺酸将反应中间体二甲氨基乙基苯酚拆分得到 S构型的产物, 然后与乙基甲基氨甲酰氯反应得到产物的方法。

CN1486973同样是利用 S构型的二甲氨基乙基苯酚与乙基甲基氨甲酰氯得到较高光学纯度的利伐斯的明。

现有方法中大都釆用了乙基甲基氨甲酰氯，乙基甲基氨甲酰氯的制备操作手续复杂，化学稳定性较差，对反应条件和设备要求较高，因此，制备成本高，在工业化生产中有一定的局限性。发明内容

为了解决现有技术中存在的上述问题, 本发明提供一种制备利伐斯的明的方法，还提供制备利凡斯的新化合物中间体。本发明提供的制备利伐斯的明的新方法，没有使用制备成本高、化学稳定性差的乙基甲基氨甲酰氯，降低了制备成本，在工业生产中具有很大的应用价值。

本发明的技术方案如下：

本发明提供一种制备式（1)所示化合物的方法，由式（2)所示化合物与 CH₃X或 CH₃CH₂X在碱存在条件下反应。

其中： X为合适的离去基团； R为甲基或乙基； R为甲基时，与 CH₃CH₂X 反应； R为乙基时，与 CH₃X反应。

所述 X优选卤素，进一步优选为 Cl、 Br或 I。

所述碱为醇或胺的金属盐、金属氢化物、氢氧化物、金属氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐，优选为钠氢或碳酸钾。

作为更进一步优化，所述反应在有机溶剂中进行。所述有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、乙醚、二氯甲烷、氯仿、 1，2 -二氯乙烷、四氢呋喃、 Ν, Ν- 二甲基甲酰胺、 1， 4 -二氧六环、 1， 2-二氯乙烷中的一种或其任意比混合物。

上述反应中，所述式（2 )所示化合物由式（3)所示化合物拆分制得，或由光学活性的式（7)所示化合物制得。

R为甲基或乙基。

由式（3)所示化合物拆分制得式 ( 2 )所示化合物的反应过程中, 拆分剂为 S - (+) -樟脑磺酸或（+ ) - 0, (Τ -二对甲苯甲酰 - (D) -酒石酸；溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、水中的一种或其混合物。

由式（7)所示化合物制得式（2 )所示化合物的方法是，式（7)所示化合物与式（5) 所示化合物或式（6)所示化合物反应制得。

式（7)所示化合物与式（5 )所示化合物反应过程，反应溶剂为苯、甲苯，二氯甲烷或三氯甲烷，反应温度为 30°C - 120°C , 优选 50°C - 100 。

式（7)所示化合物与式 ( 6 )所示化合物反应过程，在碱存在的惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂为苯、甲苯、二甲苯、乙醚、二氯甲烷、氯仿、 1, ²-二氯乙垸、四氢呋喃、 I, ⁴-二氧六环、 1, 2-二氯乙烷中的一种或其任意比混合物；所述碱为金属氢化物、氢氧化物、金属氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、有机碱或其组合。所述有机碱为有机胺类、胺的金属盐或其组合。

所述式 (3)所示化合物由式 (4)所示化合物反应制得方法如下：式（4)所示化合物与式（5)所示化合物反应制得，或式（4) 所示化合物与式 (6)反应制得。

R为甲基或乙基。

式（4)所示化合物与式 (5)所示化合物反应过程，反应溶剂为四氢呋喃、 DMF、苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷，反应温度为 30°C - 120°C, 优选 60。C - 100°C。

式（4)所示化合物与式 (6)所示化合物反应过程, 在碱存在的惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂为苯、甲苯、二甲苯、乙醚、二氯甲垸、三氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、 1,4-二氧六环、 1， 2-二氯乙烷中的一种或其任意比混合物; 所述碱为金属氢化物、氢氧化物、金属氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、有机碱或其组合。

所述有机碱为有机胺类、胺的金属盐或其组合。

本发明还提供一种式 (2)所示化合物：

R为乙基。

本发明还提供一种式 ( 3)所示化合

R为乙基。

本发明所涉及结构式 (4)化合物可以参照文献（华东师范大学学报自然科学版， 2001, 1， 61-65)制得, 方法如下:

2)Raney Ni/EtOH

本发明所涉及结构式 (5)化合物和结构式（6)化合物均可以商购得到。本发明所涉及结构式（7) 化合物可以参照文献 (J. Chem. Soc, 1932, 2513-2519)得到。

本发明实现的技术效果如下：

本发明提供的制备利伐斯的明的方法，没有使用制备成本高、化学稳定性差的乙基甲基氨甲酰氯，降低了制备成本，在工业生产中具有很大的应用价值。具体实施方式

本发明通过以下实施例进一步说明，以下实施例仅用于更具体说明本发明的优选实施方式，不用于对本发明的技术方案进行限定。上述本发明的技术方案均为可实现本发明目的之技术方案。即以下实施例所釆用温度和试剂，均可用上文所述相应温度和试剂替代以实现本发明之目的。

试验中所用溶剂或者试剂，除非特别表明，均由国药集团化学试剂有限公司生产；核磁共振氢谱在 Var ian Mercury 300仪器上完成，所有波谱均与推测的结构相一致，用常规缩写表示特征峰： s，单峰； d,双重峰； t , 三重峰； q, 四重峰； m，多重峰。

室温是指 20 - 25 °C。

实施例 1 :

R为甲基式（3)所示化合物 (甲基氨甲酸- 3- [1- (二甲胺基）乙基]苯酯 ) 的制备

方法 1 : 结构式（4)所示化合物 16.5g (0.10 mol)溶于 O mL二氯甲烷，加入三乙胺 11. lg (0.11 mol), 将形成的溶液冷却到 5°C以下，将用 50mL二氯甲烷稀释的 R为甲基式（6)所示化合物（N -甲基氨甲酰氯） 9.77_g (0.105 fflol)慢慢滴加到上述溶液当中，滴加完毕，恢复至室温搅拌 2 小时，加入蒸馏水 100 mL, 分液，有机相用 150mL饱和氯化铵洗涤三次，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂，产物用二氯甲垸 /石油醚重结晶，得到 R为甲基式（3)所示化合物 19.5g, 产率 88%。 ¹醒 R (300MHz, CDC1₃), δ: 1.39 (3Η, d)， 2.23 (6H, s)， 2.92 (3H， d) , 3.30 (1H, q) , 5.16 (1H, s)， 7.04 (1H, d) ₃ 7.12 (1H， s), 7.16 (1H, d), 7.32 (1H， t)。

方法 2:

结构式（4)化合物 16.5g (0, 10 mol)溶于 350 mL三氯甲垸中, 加入三乙胺 ll. lg (0.11 mol), 将形成的溶液冷却到 5°C以下，将用 50mL三氯甲烷稀释的 R为甲基式（6)所示化合物（N-甲基氨甲酰氯） 9.77g (0.105 fflol)慢慢滴加到上述溶液当中，滴加完毕，恢复至室温搅拌 2小时，加入蒸馏水 100 mL, 分液，有机相用 150mL饱和氯化铵洗涤三次, 无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂，产物用二氯甲垸 /石油醚重结晶，得到 R为甲基式（3)所示化合物 18.0g。

方法 3:

结构式（4)化合物 16.5g (0.10 mol)溶于 350 mL四氢呋喃中，加入 R 为甲基式（5)所示化合物（异氰酸甲酯） 6.27g (0. llfflol), 30°C -120 条件下反应完全（60°C加热 5小时），减压蒸除溶剂，加入 300mL二氯甲烷和 50niL蒸馏水，分液，有机相用 150mL饱和氯化铵洗涤三次，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂，产物用二氯甲烷 /石油醚重结晶，得到 R为甲基式（3) 所示化合物 17.6g, 产率 79.2%。

方法 4: 结构式 ( 4 )化合物 16.5g (0.10 mol)溶于 350 mL DMF中，加入 R为甲基式（5)所示化合物（异氰酸甲酯） 6.27_g (0. llraol), 30°C - 120°C 条件下反应完全（具体可用 10(TC加热 1小时），减压蒸除溶剂，加入 300mL 二氯甲烷和 50mL蒸馏水，分液，有机相用 150raL饱和氯化铵洗涤三次, 无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂，产物用二氯甲烷 /石油醚重结晶得到标题物 14.3g。

实施例 2:

R为甲基的式（2)所示化合物（ (S) -N-甲基氨甲酸- 3- [ (1 - (二甲胺基）乙基]苯酯）的制备

方法 1:

取实施例 1 制备化合物 11. lg (0.05mol), 溶于 llOmL 甲醇中，加入 D(+)- 10-樟脑磺酸 12. lg (0.053mol), 60°C加热 2小时，恢复至室温，加入乙酸乙酯 50mL,析出固体，抽滤所得固体，用甲醇 /乙酸乙酯重结晶三次， 50°C下干燥 2小时，称重得产物 7.3g, 将产物溶于 20mL水中，加入氢氧化钠 0.64g(0.016mol),室温下搅拌 30分钟，加入 lOOmL二氯甲烷, 分液，二氯甲烷相用 60mL蒸馏水洗涤三次，减压蒸除溶剂，得到 R为甲基的式（2) 所示化合物 3.4g, 旋光 [a] _D ²⁰ =-34.9° (c=l，乙醇）。

方法 2:

结构式（7)所示化合物 4.13g (0.025 raol)溶于 80 mL二氯甲烷中，加入三乙胺 2.78g (0.028 mol), 将形成的溶液冷却到 5°C以下，将用 10mL 二氯甲烷稀释的 R 为甲基式（6)所示化合物（N -甲基氨甲酰氯） 2.46g (0.026 mol)慢慢滴加到上述溶液当中，滴加完毕，恢复至室温搅拌 2小时，加入蒸馏水 20 mL, 分液，有机相用 60mL饱和氯化铵洗涤三次，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂，产物用二氯甲烷 /石油醚重结晶，得到 R为甲基的式（2) 所示化合物 4.66g,产率 84%, 旋光 [a] _D ²⁰ =- 35.1° (c=l, 乙醇）。方法 3:

结构式（7)化合物 16.5g (0.10 mol)溶于 350 mL THF中，加入 R为甲基式 (5)所示化合物 (异氰酸甲酯） 6.27g (O. llmol) , 80°C加热 1 小时，减压蒸除溶剂，加入 300mL二氯甲烷和 50mL蒸馏水，分液，有机相用 150raL饱和氯化铵洗涤三次，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂，产物用二氯甲烷 /石油醚重结晶得到标题物 10.6g，旋光 [a] _D ^2U = - 34.6。（c=l，乙醇）。

实施例 3:

式（1)所示化合物（（S) - N-乙基- N -甲基 -3-[1-（二甲氨基）乙基]氨基甲酸苯酯）的制备

方法 1:

取实施例 2制备的化合物 lg(4.5mmol), 溶于 lOniL DMF中，加入钠氢 0.12g (5. Ommol), 慢慢滴加溴乙烷 0.54g (5. (kmol) , 加热 5(TC反应 2小时，恢复室温，减压蒸除大部分 DMF, 加入 30niL 二氯甲垸提取产物， 5mL 蒸馏水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得式（1)所示化合物 0.89g, 产率 84%, 旋光 [a] _D ²⁰ =-31.8° (c=l, 乙醇）。 ¹讓 R (300MHz， CDCI3), δ: 1.39 (3Η, d), 1.44 (3H, t) , 2.24 (6H， s) , 3.24 (1H, q) , 3.40 (3H, s), 4.07 (2H, q) , 6.81 (1H, d) , 6.88 (1H, s) , 6.92 (1H, d), 7.25 (1H, t)。

方法 2:

取实施例 2化合物 lg (4.5mmol) , 溶于 10mL THF中，加入碳酸钾 0.35g (5.0腿 ol), 慢慢滴加溴乙垸 0.54g(5.0腿 ol), 加热 80°C反应 1.5小时，恢复室温，减压蒸除大部分 THF, 加入 30mL二氯甲烷提取产物， 5mL蒸馏水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得式（1)所示化合物 0.78g。

实施例 4:

R为乙基式（3)所示化合物（乙基氨甲酸 - 3- [1- (二甲胺基）乙基]苯酯）的制备

方法 1:

式（4)所示化合物 16.5g (0.10 mol)溶于 350 raL二氯甲烷中，加入三乙胺 ll. lg (0.11 mol), 将形成的溶液冷却到 5°C以下，将用 ⁵0mL二氯甲烷稀释的 R为乙基式（6)所示化合物（N -乙基氨甲酰氯） 11. ¾ (0.105 mol)慢慢滴加到上述溶液当中，滴加完毕，恢复至室温搅拌 2小时，加入蒸馏水 lGQ mL，分液，有机相用 OmL饱和氯化铵洗涤三次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，产物用二氯甲垸 /石油醚重结晶，得到 R为乙基式（3)所示化合物 20.7g, 产率 88%。 ¹醒 R (300MHz, CDC1₃), δ: 1.23 (3Η, t) , 1.86 (3H, d), 2.50 (6H, s) , 3.31 (2H, m)， 4.21 (1H, q) , 5.14 (1H， s), 7.22 (1H, d), 7.28 (1H， s) , 7.37 (1H, d) , 7.46 (1H， t)。

方法 2:

结构式（4)化合物 16.5g (0.10 mol)溶于 350 raL二氯甲烷中，加入 R 为乙基式（5)所示化合物（异氰酸乙酯） 7.81g (O. llmol), 60°C加热 5 小时，加入蒸馏水 50mL, 分液，有机相用 150mL饱和氯化铵洗涤三次，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂，产物用二氯甲烷、石油醚重结晶，得到 R为乙基式（3)所示化合物 18.9g, 产率 80%。

实施例 5:

R为乙基的式（2)所示化合物 ( (S)-N-乙基氨甲酸- 3-[1-（二甲胺基）乙基]苯酯）的制备

方法 1:

实施例 4 制备的化合物 11.8g (0.05mol)溶于 110mL 甲醇中，加入 D(+)- 10-樟脑磺酸 12.²g(0.053mol), 60°C2小时，恢复至室温，加入乙酸乙酯 50mL, 抽滤析的出固体，用甲醇 /乙酸乙酯重结晶三次，然后 5(TC下干燥 2 小时，称重得产物 7. lg, 将产物溶于 7(kL 水中，加入氢氧化钠 0.6(0.015mol),室温下搅拌 30分钟，加入 lOOmL二氯甲垸，分液，二氯甲烷相用 30mL蒸馏水洗涤三次，减压蒸除溶剂，得到 R为乙基的式（2)所示化合物 3.52g, 旋光 [a] _D ²⁰=-32.9° (c=l,乙醇）。

方法 2:

结构式（7)化合物 4.13g (0.025 mol)溶于 80 mL二氯甲烷中，加入三乙胺 2.78g (0.028 raol) , 将形成的溶液冷却到 5°C以下，将用 10mL二氯甲烷稀释的 R为乙基式（6)所示化合物（N-乙基氨甲酰氯） 2.81g (0.026 mol)慢慢滴加到上述溶液当中，滴加完毕，恢复至室温搅拌 2 小时，加入蒸馏水 20 mL, 分液，有机相用 6QmL饱和氯化铵洗涤三次，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂，产物用二氯甲烷 /石油醚重结晶，得到 R为乙基的式（2)所示化合物 4.84g,产率 82%, 旋光 [a] _D ²⁰=-33.4° (c=l,乙醇）。

实施例 6:

式（1)化合物（ (S) - N-乙基- N-甲基 -3- [1- (二甲氨基）乙基]氨基甲酸苯取 R为乙基的式（2)所示化合物 1.0g(4.2mmol)，溶于 5raL DMF中，加入碳酸钾 0.4g (2.9mmol), 滴加碘甲烷 0.66g (4.7瞧 ol) , 50°C加热反应 2 小时，恢复至室温，减压蒸除大部分 DMF, 加入 20raL二氯甲垸提取产物， 5mL蒸馏水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得式（1)所示化合物 0.76g, 产率 72%, 旋光 [a] _D ²⁰=-32.4° (c=l,乙醇）。 ¹匪 R (300MHz, CDC1₃), δ: 1.39 (3Η, d), 1.44 (3H, t), 2.24 (6H, s) , 3.24 (1H, q) , 3.40 (3H, s)， 4.07 (2H， q) , 6.81 (1H, d) , 6.88 (1H， s) , 6.92 (1H, d), 7.25 (1H, t)。

Claims

杈利要求

1. 式（1)所示化合物的制备方法, 其特征在于, 所述方法为，式（2) 所示化合物与 CH₃X或 CH₃CH₂X在碱存在条件下反应 ,

其中：

X为合适的离去基团；

R为甲基或乙基；

R为甲基时，与 CH₃CH₂X反应；

R为乙基时, 与 CH₃X反应。

2. 根据杈利要求 1所述的方法，其特征在于，所述 X为卤素。

3. 根据杈利要求 2所述的方法，其特征在于，所述 X为 Cl、 Br或工。

4. 根据权利要求 1 - 3任意一项所述的方法，其特征在于，所述碱为醇或胺的金属盐、金属氢化物、氢氧化物、金属氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐。

5. 根据权利要求 4所述的方法，其特征在于，所述碱为钠氢或碳酸钾。

6. 根据杈利要求 1 - 5 任意一项所述的方法，其特征在于，所述反应在有机溶剂中进行。

7. 根据权利要求 6所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、乙醚、二氯甲垸、氯仿、 1, 2 -二氯乙烷、四氢呋喃、 N，N -二甲基甲酰胺、 1, 4 -二氧六环、 1, 2 -二氯乙烷中的一种或其任意比混合物。

8. 根据杈利要求 1 - 7任意一项所述的方法，其特征在于，所述式（2 ) 所示化合物由式（3)所示化合物拆分制得，或由的式（7)所示化合物制得，

R为甲基或乙基。

9. 根据杈利要求 8 所述的方法，其特征在于，由式（3)所示化合物拆分制得式（2)所示化合物的反应过程中，拆分剂为 S- (+)-樟脑磺酸或（+ )

- o，( -二对甲苯甲酰 -Φ) -酒石酸; 溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、水中的一种或其混合物。

10. 根据权利要求 8所述的方法，其特征在于，由式（7)所示化合物制得式（2)所示化合物的方法是，式（7)所示化合物与式（5) 所示化合物或式（6)所示化合物反应制得，

R

R为甲基或乙基。

11. 根据杈利要求 10所述的方法，其特征在于，式（7)所示化合物与式（5)所示化合物反应过程，反应温度为 3(TC - 120°C, 反应溶剂为苯、甲苯，二氯甲烷或三氯甲烷。

12. 根据权利要求 11 所述的方法，其特征在于，式（7)所示化合物与式（5)所示化合物反应过程，反应温度 5(TC - 10(TC。

13. 根据权利要求 10所述的方法，其特征在于，式（7)所示化合物与式 (6)所示化合物反应过程，在碱存在的惰性溶剂中进行，

所述惰性溶剂为苯、甲苯、二甲苯、乙醚、二氯甲烷、氯仿、 1，2 -二氯乙烷、四氢呋喃、 1,4 -二氧六环、 1,2-二氯乙垸中的一种或其任意比混合物；所述碱为金属氢化物、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、有机碱或其组合。

14. 根据杈利要求 13所述的方法，其特征在于，所述有机碱为有机胺类、胺的金属盐或其组合。

15. 根据权利要求 8所述的方法，其特征在于，所述式（3)所示化合物由式（4)所示化合物反应制得：

16. 根据权利要求 15所述的方法，其特征在于，式（4)所示化合物可采用如下方法制得式（3)所示化合物：

式（4)所示化合物与式 ( 5 )所示化合物反应制得, 或式（4)所示化合物与式（6 )所示化合物反应制得。

17. 根据权利要求 16所述的方法，其特征在于，式（4)所示化合物与式（5 )所示化合物反应过程，反应温度为 30Ό - 12 (TC , 反应溶剂为四氢呋喃、 miF、苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷。

18. 根据杈利要求 17所述的方法, 其特征在于，式（4)所示化合物与式（5 )所示化合物反应过程，反应温度 6(TC - 1 Q0°C。

19. 根据权利要求 16所述的方法，其特征在于，式（4)所示化合物与式 ( 6 )所示化合物反应过程, 在碱存在的惰性溶剂中进行,

所述惰性溶剂为苯、甲苯、二甲苯、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、 1，2- 二氯乙烷、四氢呋喃、 1, 4-二氧六环、 1，2-二氯乙烷中的一种或其任意比混合物；所述碱为金属氢化物、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、有机碱或其组合。

20. 根据权利要求 19所述的方法，其特征在于，所述有机碱为有机胺类、胺的金属盐或其组合。

21. 式（2)所示化合物：

R为乙基。

22. 式 (3)所示化合物:

R为乙基。