KR20110028647A - 시나칼셋 및 약학적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법 - Google Patents

시나칼셋 및 약학적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 시나칼셋 및 약학적으로 허용되는 그의 염의 신규 제조 방법 및 정제 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 방법에 유용한 신규 질소 보호된 합성 중간체를 제공한다. 또한, 본 발명은 신규 치환된 카바메이트 불순물 및 그의 제조 방법을 제공한다.

Description

시나칼셋 및 약학적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법{Process for preparing cinacalcet and pharmaceutically acceptable salts thereof}
본 발명은 하기 화학식(I)의 시나칼셋(cinacalcet)
Figure pct00001
및 약학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 신규 방법을 제공한다. 본 발명은 본 발명의 방법에 유용한 신규한 질소 보호된 합성 중간체도 또한 제공한다. 특히, 본 발명은 시나칼셋 염산염을 제조하기 위한 공업적으로 유리한 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 시나칼셋의 불순물인, 시나칼셋의 치환된 카바메이트도 제공한다. 본 발명은 또한 시나칼셋 및 그의 염의 정제 방법도 제공한다.
하기 화학식(I)의 시나칼셋, 및 시나칼셋 염산염은 부갑상선 호르몬에 대한 칼슘 억제 효과에 대하여 더욱 민감하게 만드는 것에 의해 세포외 칼슘 감지 수용체를 조절하는 신규 칼슘유사제(calcimimetic agents)이며 또 N-[1-(R)-(-)-(1-나프틸)에틸]-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-아미노프로판으로 화학적으로 알려져 있다.
Figure pct00002
이것은 일차 및 이차 부갑상선기능항진증의 치료에 사용된다. 부갑상선기능항진증은 1 이상의 부갑상선에 의해 부갑상선 호르몬의 분비 증가로 인하여 순환하는 칼슘의 양이 높은 것을 특징으로 한다. 부갑상선기능항진증은 골다공증을 초래할 수 있고; 이차 부갑상선기능항진증으로 고통받는 신부전 환자는 예컨대 신 뼈 질병, 연조직 석회화 및 맥관 질환이 증가될 우려가 있다. 시나칼셋 및 약학적으로 허용되는 그의 염과 같은 칼슘 수용체 활성 분자는 PCT 공보 WO 1994/18959호, US 특허 6,211,244호, 6,313,146호, 6,031,003호, 6,001,068호, 6,011,884호, 5,962,314호, 5,858,684호, 5,841,368호, 5,763,569호 및 5,688,938호 등에 개시되어 있다. US 특허 6,211,244호는 시나칼셋과 같은 칼슘 수용체 활성 분자의 제조 방법을 개시하지만, 시나칼셋 및 약학적으로 허용되는 그의 염의 어떠한 제조예도 제공하지 않는다.
이들 화합물을 제조하기 위해 상기 특허에 개시된 방법은 시중에서 입수가능한 알데히드 또는 케톤을, 수소화 시아노붕소 나트륨 또는 수소화 트리아세톡시붕소 나트륨 존재하에서, 일급 아민에 의해 환원성 아미노화하는 것을 포함한다.
다르게는, 일부 화합물은 일급 아민을 이소프로폭시화 티탄(IV) 존재하에서 알데히드 또는 케톤과 축합하여 제조하였다. 생성한 이민 중간체는 이어 수소화 시아노붕소 나트륨, 수소화붕소 나트륨, 또는 수소화 트리아세톡시붕소 나트륨의 작용에 의해 그 자리에서 환원되며 또 중간체 엔아민은 이어 탄소상의 이수산화팔라듐을 사용하여 촉매적으로 환원시켰다.
다양한 화합물은 아민과 니트릴의 수소화 디이소부틸알루미늄(DIBA1-H) 매개된 축합반응에 의해 제조되었다. 생성한 이민 중간체는 수소화 시아노붕소 나트륨 또는 수소화붕소 나트륨의 작용에 의하여 그 자리에서 환원되었다. 중간체 알켄은 탄소상의 팔라듐을 사용하여 에탄올 중에서 촉매적 수소화반응에 의해 환원되었다. 또한, 상기 방법들에 의해 얻어진 화합물은 자유 염기를 에테르 중의 염화수소 가스와 또는 염화수소 가스와 조합된 헥산과 처리하는 것에 의해 상응하는 염산염으로 전환된다. 여기에 개시된 방법은 값비싼 시약의 이용을 포함한다. 또한, 제조된 화합물들은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다.
Drugs of future 2002, 27(9), 831-836은 미국 특허 6,211,244호에 개시된 일반적 방법에 따라 시나칼셋을 제조하는 방법을 개시한다. 이 방법은 1-아세틸나프탈렌을 이소프로폭시화 티탄 존재하에서 3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필아민과 반응시켜 이민을 생성하고, 이것을 메탄올성 수소화붕소나트륨과 처리하여 라세미 염기를 생성한 다음 키럴 크로마토그래피에 의해 분할(resolve)하는 것을 포함한다.
U.S. 특허 7,250,533호는 3-(3-트리플루오로메틸페닐)프로판올의 히드록실 잔기를 우수한 이탈기를 함유하는 화합물로 먼저 전환한 다음 이것을 유기 용매 중의 염기 존재하에서(R)-1-나프틸에틸아민과 조합하여 하기 도식에 따라 시나칼셋을 얻는 것에 의해 시나칼셋을 합성하는 방법을 개시한다:
Figure pct00003
중간체, 3-(3-트리플루오로메틸페닐)프로판올은 1-브로모-3- 트리플루오로메틸벤젠을 에틸아크릴레이트와 커플링하여 불포화 에스테르를 얻은 다음 환원시켜 상응하는 포화 알코올을 얻는 것에 의해 제조한다.
PCT 공보 WO 2007/127445호는 3-(3-트리플루오로메틸페닐)프로파논산의 반응성 유도체를 (R)-I-나프틸 에틸아민과 축합시켜 N-[(lR)-1-(1-나프틸)에틸]-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드를 얻으며, 이것을 다시 환원시켜 하기 도식에 나타낸 바와 같이 시나칼셋 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 생성하는 것에 의해 시나칼셋을 제조하는 방법을 개시한다:
Figure pct00004
유사한 공정이 PCT 공보 WO 2008/035381호, WO 2008/058235호; 인디아 출원 번호 555/MUM/2007호; 논문, Tetrahedron Letters 2008 49(1) 13-15 및 Synthetic Communications 2008 38(10) 1512-1517에 개시되어 있다.
PCT 공보 WO 2007/127449호는 3-브로모트리플루오로톨루엔을 촉매 및 적어도 1개의 염기 존재하에서 하기 화학식
Figure pct00005
의 알릴아민과 축합시켜 불포화 시나칼셋을 얻은 다음 환원시켜 시나칼셋을 생성하는 것에 의한 시나칼셋의 제조 방법을 개시한다.
PCT 공보 WO 2008/063645호는 하기 화학식
Figure pct00006
의 화합물(식중, X는 C1-C3 알킬 설포네이트, 치환된 및 비치환 C6-C10 아릴 설포네이트 또는 할로겐임)을, 최소량의 용매를 사용하고 또 경우에 따라 염기 존재하에서, (R)-1-나프틸에틸아민과 축합하는 것에 의해 시나칼셋을 제조하는 방법을 개시한다.
PCT 공보 WO 2008/068625호는 3-(3-트리플루오로메틸페닐) 프로판알을 수소화 트리아세톡시붕소 나트륨 존재하에서 (R)-1-나프틸에틸아민에 의해 환원성 아미노화하는 것에 의해 시나칼셋을 제조하는 방법을 개시한다.
상기 논의한 바와 같이, 대부분이 종래기술의 방법은 값비싸고 또 대규모로 방법을 적용할 때 대부피로 처리되어야 하는 이소프로폭시화 티탄 및 수소화 디이소부틸알루미늄과 같은 시약의 사용을 포함한다. 이들 수분 민감성 및 발화성 시약은 특수한 취급을 필요로 한다. 이러한 방법 중의 하나는 에틸 아크릴레이트의 사용을 포함하며, 이것은 공지된 발암물질이고, 고가연성이어서 수분에 노출시 급격한 반응을 유발할 수 있고 또 산화제에 불안정하다. 에틸 아크릴레이트와 같은 화합물의 사용은 상기 조건에 대한 불안정성으로 인하여 바람직하지 않다. 정제를 위한 컬럼 크로마토그래피, 키럴 화합물의 분리를 위한 키럴 크로마토그래피의 사용, 값비싸고 해로운 시약의 사용은 종래 기술에 공지된 방법들을 공업적 규모에 적응할 수 없게 만든다.
시나칼셋 및 약학적으로 허용되는 그의 염과 같은 합성 화합물이 외인성 화합물 또는 불순물을 함유할 수 있는 것은 잘 공지되어 있다. 이들 불순물은 예를 들어, 출발물질, 반응 부산물, 부 반응의 생성물, 또는 분해 생성물일 수 있다. 시나칼셋과 같은 활성 약학적 성분 중의 불순물들은 바람직하지 않으며 또 극한 경우 API를 함유하는 투여형태로 치료되는 환자에게 유해할 수 있으므로, 시나칼셋 염산염과 같은 것이 최종 API에서는 존재하지 않아야 한다. 따라서, 활성 약학적 화합물은 제형화되기 전에 이러한 공정 불순물, 부산물 또는 분해 불순물을 갖지 않아야 한다.
활성성분의 정제, 불순물 제거 이외에, 존재하는 불순물의 분석도 또한 필요하다. 최종 API에 존재하는 이러한 불순물은 시나칼셋 및 약학적으로 허용되는 그의 염과 같은 API의 가공 동안 특정 단계에서 분석될 수 있다. US 특허 7,294,735호는 시나칼셋의 카바메이트 불순물 및 메탄설폰산 3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로필 에스테르를 용매 중의 염기 존재하, 승온에서 (R)-나프틸 에틸아민과 반응시키는 것에 의해 그의 제조 방법을 개시한다. 상기 특허는 또한 시나칼셋 카바메이트 불순물을 제거하기 위하여 시나칼셋 염산염을 정제하는 방법도 개시한다. 상기 방법은 아세톤, 선형 또는 분기쇄 C2 -8 에테르로 및 그의 혼합물로부터 선택된 용매 중의 3 내지 6% 카바메이트 불순물을 함유하는 시나칼셋의 정제 또는 물에 의해 시나칼셋 염산염으로 전환되는 것을 포함한다. 상기 특허는 공업적 규모로는 적합하지 않은 컬럼 크로마토그래피 및 고압 액체 크로마토그래피에 의해 시나칼셋 카바메이트 불순물을 제거하는 다른 방법을 개시한다.
US 특허 7,294,533호는 출발물질, 불순물인(R)-1-나프틸 에틸아민을 제거하기 위하여 시나칼셋을 정제하는 방법을 개시한다. 상기 특허에 개시된 방법은 먼저 용매 중의 시나칼셋의 산성화에 의한 시나칼셋의 염 형성에 이어, 중화시키는 것에 의해 시나칼셋을 생성하는 것을 포함하고, 이것은 다시 시나칼셋 염산염으로 전환되어야 하는데, 이는 제제화를 위해 사용되는 활성 화합물이 시나칼셋 염산염이기 때문이다. 이것은(R)-1-나프틸아민 불순물을 갖지 않는 시나칼셋 염산염을 얻는데 시간이 많이 소요되는 방법으로 보인다. 상기 특허는 또한 아주 귀찮은 수법이고 또 상업적 생산에 적응할 수 없는 컬럼 크로마토그래피에 의해 조 시나칼셋을 정제하는 것을 예시한다.
PCT 공보 WO2008/58236호는 시나칼셋 염산염을 니트릴 용매에 용해시킨 다음 그 용액에 항용매를 부가하는 것에 의해 시나칼셋 염산염을 정제하는 것을 개시한다.
따라서, 공업적으로 적용가능하고, 에틸 아크릴레이트 및 수소화 디이소부틸알루미늄과 같은 유해하고 값비싼 시약을 사용할 필요가 없는, 시나칼셋 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법을 개발하는 것이 절실히 필요하다. 화학 순도는 약학 분야에서 매우 중요하므로, 고순도의 시나칼셋 염산염을 얻을 필요가 있다. 고 화학순도를 달성하기 위하여, 시나칼셋 염산염은 공지된 및 미공지 불순물을 갖지 않아야 한다. 불순물을 갖지 않거나 또는 허용가능한 양의 불순물을 갖는 시나칼셋 염산염을 제공하는 정제 방법을 개발할 필요도 있다. 또한, 시나칼셋 및 시나칼셋 약학적으로 허용되는 염의 샘플에 존재할 수 있는 불순물의 확인도 필요한데 이는 불순물의 구조와 성질을 확인한 후에 이들의 제거 방법을 선택할 수 있기 때문이다.
따라서, 본 발명은 상기 종래 기술의 필요성을 충족하며 신규한 중간체를 사용하여 시나칼셋 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 공업적으로 유리한 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 비용 효과적이며, 친환경적이고, 상업적으로 유용할 뿐만 아니라 공업적 규모로 재현가능하고 또 관리기관의 필요성도 만족한다. 본 발명은 시나칼셋 및 그의 염의 제조 방법을 제공할 뿐만 아니라 신규 불순물인 치환된 카바메이트 불순물을 제공하며, 이들의 존재는 시나칼셋 또는 약학적으로 허용되는 염의 샘플에서 용이하게 확인될 수 있다.
발명의 목적
본 발명의 주요 목적은 간단하고, 비용 효과적이며 또 공업적 규모로 동작하기 편리한 특징을 갖는, 시나칼셋 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 제조하기 위한 효과적이고 신규한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 합성 중간체를 제조하는 신규 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 시나칼셋 및 약학적으로 허용되는 그의 염의 제조에 중요한 역할을 하는 신규한 합성 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 시나칼셋 및 그의 염을 정제하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 특정의 확인된 불순물 및 확인되지 않은 불순물을 제거하기 위하여 시나칼셋을 정제하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 허용한 범위의 불순물 또는 바람직하게는 불순물을 거의 갖지 않는 시나칼셋 염산염을 얻는 시나칼셋 염산염을 제조하기 위한 공업적으로 유리한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 시나칼셋의 치환된 카바메이트 불순물 및 치환된 카바메이트 불순물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 시나칼셋 염산염 샘플로부터 치환된 카바메이트 불순물을 제거하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 0.03 내지 0.15%의 치환된 카바메이트 불순물을 갖는 시나칼셋 염산염을 제공하는 것이다.
발명의 요약
일 요지에 따르면, 본 발명은
(a) 하기 화학식(II)의 화합물을 제공하는 단계;
(b) 화학식(II)의 화합물의 히드록시 기를 우수한 이탈기로 전환하여 하기 화학식(III)의 화합물을 얻는 단계;
(c) 화학식(III)의 화합물을 적합한 염기 존재하에서 하기 화학식(IV)의 화합물과 축합시켜 하기 화학식(V)의 화합물을 얻는 단계; 및
(d) 화학식(V)의 화합물을 화학식(I)의 시나칼셋 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 전환하는 단계를 포함하는, 하기 화학식(I)의 시나칼셋 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 제조하기 위한 신규하고 공업적으로 유리한 방법을 제공한다:
Figure pct00007
Figure pct00008
식 중에서,
R1, R2, R3 및 R4는 수소이거나; 또는 R1, R2는 합쳐져서 이중 결합을 형성하고, 단 R3 및 R4는 수소이거나 또는 R3, R4는 합쳐져서 이중결합을 형성하고, 단 R1 및 R2는 수소이거나; 또는 R1, R2, R3 및 R4는 모두 조합되어 합쳐져서 삼중결합을 형성함,
Figure pct00009
식 중에서,
R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같고 또 X는 우수한 이탈기, 바람직하게는 클로로, 브로모, 요오도와 같은 할라이드; 또는 화학식 SO2R' (이때, R'는 직쇄 또는 분기된 C1 -10 알킬 기임)의 설포닐옥시 작용기; 치환된 또는 비치환된 C1 -10 아릴 기; 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 1 이상의 헤테로 원자를 갖는 치환된 또는 비치환된 C1 -10 헤테로아릴 기로부터 선택됨,
Figure pct00010
식 중에서, Z는 아민 보호기 임,
Figure pct00011
식 중에서, R1, R2, R3, R4 및 Z는 상기 정의한 바와 같음.
다른 요지에 따르면, 본 발명은 하기 화학식(VI)의 화합물을 적합한 환원제를 사용하여 환원시는 것에 의해 화학식(II)의 화합물을 제조하는 신규 방법을 제공한다:
Figure pct00012
식 중에서, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같고 또 R5는 수소, 알킬 또는 적합한 활성화 기로부터 선택될 수 있다.
다른 요지에 따르면, 본 발명은 그의 염, 수화물, 용매화물, 라세미체, 에난티오머, 다형태, 유도체를 비롯한 신규 화학식(V)의 중간체, 이들의 제조 방법 및 시나칼셋 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 전환하는 방법을 제공한다.
다른 요지에 따르면, 본 발명은 하기 화학식(VII)의 시나칼셋의 치환된 카바메이트 불순물을 제공한다:
Figure pct00013
다른 구체예에 따르면, 본 발명은 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 0.03% 내지 0.15% 양의 치환된 카바메이트 불순물을 갖는 시나칼셋 염산염 및 그의 제조 방법을 제공한다.
상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
(a) 하기 화학식(IV)의 화합물을, 용매 중의 염기 존재하에서, 하기 화학식(IIIa)의 화합물과 반응시켜 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 2 내지 20% 범위의 화학식(VII)의 치환된 카바메이트 불순물을 갖는 하기 화학식(Va)의 화합물을 형성하는 단계;
(b) 화학식(Va)의 화합물을 용매 중의 염화수소 공급원과 처리하여 시나칼셋 염산염을 형성하는 단계;
(c) 상기 시나칼셋 염산염을 적합한 용매를 사용하여 정제하는 단계; 및
(d) HPLC에 의해 측정된 바와 같이 0.15% 미만의 화학식(VII)의 치환된 카바메이트 불순물을 갖는 시나칼셋 염산염을 단리하는 단계:
식 중에서, Z는 수소 또는 화학식 -COOR" (이때 R"는 직쇄 또는 분기된 C1 -8 알킬기임)의 작용기; 치환되거나 또는 비치환된 아릴기로부터 선택됨,
Figure pct00015
식 중에서, X는 상기 정의한 바와 같음,
Figure pct00016
식 중에서, Z는 상기 정의한 바와 같음.
다른 일 요지에 따르면, 본 발명은
(a) 용매 중의 시나칼셋 용액을 제공하는 단계;
(b) 상기 용액에 실리카겔을 부가하는 단계;
(c) 상기 혼합물로부터 증류 또는 증발에 의해 용매를 제거하는 단계;
(d) 상기 잔류물에 용매를 부가하는 단계;
(e) 상기 혼합물로부터 용매를 여과하는 단계;
(f) 경우에 따라, 단계(d) 내지(e)를 반복하는 단계;
(g) 여액으로부터 순수한 시나칼셋을 회수하는 단계; 및
(h) 경우에 따라, 시나칼셋을 시나칼셋 염산염으로 전환하는 단계를 포함하는, 시나칼셋의 정제 방법을 제공한다.
다른 요지에 따르면, 본 발명은
(a) 시나칼셋 염산염을 적합한 용매에 슬러리화하는 단계; 및
(b) 상기 반응 혼합물로부터 시나칼셋 염산염을 단리하는 단계를 포함하는, 시나칼셋 염산염의 정제 방법을 제공한다.
다른 요지에 따르면, 본 발명은
(a) 용매 중의 시나칼셋 염산염 용액을 제공하는 단계;
(b) 상기 용액을 물 또는 적합한 산의 수용액으로 세척하는 단계;
(c) 상기 용매를 증류하는 단계;
(d) 생성한 잔류물을 적합한 용매에 슬러리화하는 단계; 및
(e) 반응 혼합물로부터 시나칼셋 염산염을 단리하는 단계를 포함하는, 시나칼셋 염산염의 정제 방법을 제공한다,
다른 요지에 따르면, 본 발명은
(a) 적합한 용매 중의 시나칼셋 염산염 용액을 제공하는 단계;
(b) 상기 용액을 적합한 염기를 사용하여 중화시키는 단계;
(c) 상기 용액으로부터 용매를 제거하는 단계;
(d) 경우에 따라, 시나칼셋을 단리하는 단계;
(e) 생성한 잔류물에 용매를 부가하는 단계;
(f) 상기 용액을 수소화 알루미늄 리튬과 처리하는 단계;
(g) 반응 혼합물을 켄칭(quenching)시키는 단계;
(h) 용매를 제거하여 잔류물을 얻는 단계; 및
(i) 생성한 잔류물을 용매 중에서 염화수소 공급원과 처리하여 시나칼셋 염산염을 형성하는 단계를 포함하는, 시나칼셋 염산염의 정제 방법을 제공한다
본 발명의 상세한 설명
본 명세서에 기재된 바와 같이, "모든 중간체, 불순물 뿐만 아니라 최종 생성물"은 그의 염, 수화물, 용매화물, 라세미체, 에난티오머, 다형태, 유도체를 포함한다.
본 발명은 이성질체 또는 그의 혼합물을 비롯한 화학식(II)의 화합물로부터 출발하여 화학식(I)의 시나칼셋 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 제조하기 위한 신규하고도 공업적으로 유리한 방법을 제공한다.
본 발명의 일 요지에 따르면, 화학식(II)의 화합물 및 그의 이성질체 또는 그의 혼합물의 히드록시 기는 적합한 용매 중의 활성화 시약 존재하에서 우수한 이탈기로 전환되어 이성질체 또는 그의 혼합물을 포함한 화학식(III)의 화합물을 형성한다.
일반적으로, 적합한 용매 중의 화학식(II)의 화합물은 적합한 용매 중의 우수한 이탈기를 함유하는 활성화 시약과 반응하고 또 반응 혼합물을 0℃ 내지 180℃ 온도에서 유지한다. 반응 온도는 활성화제의 성질에 따라 다양할 것이다. 화학식(III)의 화합물을 얻는 시간은 출발 화합물의 양과 성질, 활성화 시약 및 반응 조건에 따라 달라지며, 바람직하게는 반응은 30분 내지 24시간 동안 유지되며; 더욱 바람직하게는 반응이 완료될 때까지 유지된다. 우수한 이탈기를 함유하는 활성화 시약은 일반적으로 콘쥬게이트 염기이다. 활성화 시약은 비제한적으로 티오닐 할라이드, 지방족 또는 방향족 설포닐 할라이드, 할로겐화 인, 옥시할로겐화인 등을 포함하며, 바람직하게는 상기 활성화 시약은 티오닐브로마이드 또는 티오닐클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드, 벤젠설포닐 클로라이드, 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드, 삼염화인, 오염화인, 옥시염화인, 삼브롬화인 등이다. 용매는 비제한적으로 물; 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐화된 용매; 이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르와 같은 C2 -8 에테르; 톨루엔, 크실렌, 에틸 벤젠과 같은 C3 -8 방향족 및 지방족 탄화수소; 아세토니트릴과 같은 C2-5 니트릴; 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤과 같은 C3 -8 케톤; 디메틸 포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 아미드 용매; 등 또는 그의 혼합물을 포함한다. 상기 반응은 무수 또는 수성 조건에서 바람직하게 실시될 수 있다. 무수 조건은 무수 출발물질, 시약 뿐만 아니라 용매를 적용하는 것에 의해 생성될 수 있거나 또는 수분은 물의 공비증류에 의해 제거될 수 있다. 적합한 염기를 반응 혼합물에 부가하는 것이 유리하다. 염기는 유기 또는 무기 염기일 수 있다. 유기 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸 아민, 피리딘, 등 또는 그의 조합물로부터 선택된 삼급 아민을 포함한다. 무기 염기는 비제한적으로 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등 또는 그의 조합물을 포함하며, 바람직하게는 상기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 수산화리튬 등으로부터 선택될 수 있다.
바람직한 요지로서, 화학식(II)의 화합물(식중, R1, R2, R3 및 R4는 수소임)은 그의 이성질체 또는 혼합물을 포함한 하기 화학식(IIa)의 구조를 갖고, 상기 기재한 것과 유사한 방법에 의해 그의 이성질체 또는 혼합물을 비롯한 화학식(IIIa)의 상응하는 화합물로 전환된다:
Figure pct00017
Figure pct00018
식 중에서, X는 양호한 이탈기임.
다른 바람직한 요지로서, 화학식(II)의 화합물(식중, R1, R2는 합쳐져서 이중결합을 형성하고, 단 R3 및 R4는 수소이거나, 또는 R3 및 R4는 합쳐져서 이중 결합을 형성하고 단 R1 및 R2는 수소임)은 그의 이성질체 또는 혼합물을 비롯한 하기 화학식(IIb)의 구조를 갖고, 이것은 상기 기재한 것과 유사한 방법에 의해 하기 화학식(IIIb)의 상응하는 화합물로 전환된다:
Figure pct00019
Figure pct00020
식 중에서, X는 상기 정의한 바와 같음.
다른 바람직한 요지로서, 화학식(II)의 화합물(식중, R1, R2, R3 및 R4는 모두 조합되어 합쳐져서 삼중결합을 형성함)은 이성질체 또는 혼합물을 비롯한 하기 화학식(IIc)의 구조를 갖고, 이것은 상기 기재한 것과 유사한 방법에 의해 하기 화학식(IIIc)의 상응하는 화합물로 전환된다:
Figure pct00021
Figure pct00022
식 중에서, X는 상기 정의한 바와 같음.
다른 요지에 따르면, 본 발명은 화학식(IIIa)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
일반적으로, 화학식(IIIa)의 화합물은 화학식(IIIb) 또는(IIIc)의 화합물을 적합한 환원제를 사용하여 환원시키는 것에 의해 제조할 수 있다. 유사하게, 화학식(IIIb)의 화합물은 화학식(IIIc)의 화합물을 적합한 환원제를 사용하여 선택적으로 환원시키는 것에 의해 제조할 수 있다. 상기 환원 반응은 촉매적 수소화 반응(금속 촉매 상의 수소)에 의해 실시될 수 있다. 상기 금속 촉매는 비제한적으로 전이 금속, 지지체 상의 전이 금속(지지체는 탄소 또는 황산바륨일 수 있음), 전이 금속의 유기금속 성분(균질 촉매) 또는 다른 전이 금속 유도체 또는 이산화 백금 등을 포함한다. 전이 금속은 비제한적으로 팔라듐, 백금, 로듐, 루테늄 또는 니켈 등을 포함한다. 반응에 이용된 수소 압력은 1 내지 5 기압일 수 있다. 수소화는 반응이 완료될 때까지, 바람직하게는 1 내지 24시간 동안 실시된다. 환원제는 비제한적으로 보란-테트라히드로푸란, 보란-디메틸설피드, 보란 아민, 보란 루이스 염기, 보란-트리페닐포스핀 등과 같은 보란 착체; 히드리드 전달 시약을 포함한다. 공촉매(cocatalyst)와 함께 또는 공촉매없이 사용될 수 있는 환원제, MBR6H 또는 MAlR6H는 비제한적으로 디메틸글리옥심 등과 같은 리간드를 갖거나 갖지 않는 코발트 또는 니켈 유도체(이때, M은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 또는 전이금속과 같은 금속일 수 있거나 또는 적합한 금속 및 R6은 알콕시, RN,(R)2N,(R)3N, RCOO, RS, CN 등으로부터 선택된 임의 리간드일 수 있고; R은 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 또는 알킬 등으로부터 선택됨); 또는 Richard C. Larock에 의한 총괄적 유기 전환에서 언급된 것과 같은 기타 적절한 환원제를 포함한다. 환원반응에 적합한 용매는 반응 조건 및 환원제의 성질에 따라서 선택될 수 있다. 적합한 용매는 비제한적으로 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, n-부탄올과 같은 C1 -5 알코올; 톨루엔, 크실렌, 에틸 벤젠과 같은 C5 -8 지방족 또는 방향족 탄화수소; 에틸 아세테이트와 같은 C3 -8 에스테르; 이소프로필 에테르, tert-부틸 에테르와 같은 C2 -8 에테르; 등 또는 그의 혼합물을 포함한다.
다른 요지에 따르면, 본 발명은 화학식(III)의 화합물을 염기 존재하에서 하기 화학식(IV)의 화합물과 축합하는 것에 의해 하기 화학식(V)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
식 중에서, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같고; Z는 아민 보호기이며 또 알릴; 치환된 알릴; 선형, 분기된 또는 시클릭 C1 -8 알킬; 치환된 선형, 분기된 또는 시클릭 C1 -8 알킬; 선형, 분기된 또는 시클릭 C1 -8 알케닐; 치환된 선형, 분기된 또는 시클릭 C1 -8 알케닐; 선형, 분기된 또는 시클릭 C1 -8 알키닐; 치환된 선형, 분기된 또는 시클릭 C1 -8 알키닐; -CN; SO2R"; -COOR" 이때 R"은 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고; -CONR'"R"'' 이때 R'" 및 R""는 동일하거나 상이할 수 있고 또 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴로부터 개별적으로 선택되며; 상기 모든 기는 알킬, 알콕시 또는 아릴 등으로부터 선택된 기에 의해 탄소에서 치환될 수 있고, 바람직하게는 Z는 카보벤질옥시, p-메톡시벤질 카보닐, tert-부틸옥시카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시 벤질, 벤질옥시카보닐기, p-메톡시페닐, tert-부틸디메틸실릴; p-니트로벤젠설포닐, 메탄설포닐, p-톨루엔설포닐, 벤젠설포닐 기와 같은 기타 설포닐 등으로부터 선택된다.
Figure pct00024
식 중에서, Z는 상기 정의한 바와 같음.
일반적으로, 상기 축합 반응은 적합한 용매 중의 염기 존재하, 약 0 내지 100℃의 온도에서 수분 내지 수 시간 동안 실시될 수 있다. 반응 온도 및 시간은 보호기의 성질에 따라 다양할 수 있다; 바람직하게는, 상기 반응은 반응이 완료될 때까지 실시된다. 용매는 비제한적으로 물, C1 -5 알코올; C3 -8 케톤; C5 -8 지방족 또는 방향족 탄화수소; C3 -7 에스테르; C2 -8 에테르; C2 -5 니트릴; 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸아세트아미드와 같은 아미드 용매; 디메틸설폭사이드와 같은 비양성자성 용매 등 또는 그의 혼합물을 포함한다. 적합한 염기는 유기 또는 무기 염기일 수 있다. 유기 염기는 비제한적으로 삼급 아민; RM 또는 RMgX(이때, R은 알킬 또는 아릴이고 또 M은 알칼리 또는 알칼리 토금속일 수 있음); 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속의 알콕사이드를 포함한다. 무기 염기는 비제한적으로 알칼리 또는 알칼리 토금속 히드리드, 또는 수산화물 또는 탄산염 또는 중탄산염; 또는 MNH2 또는 MNSiR7 (식중, M은 알칼리 금속일 수 있고 또 R은 C1 -8 지방족 또는 방향족 탄화수소 등); 또는 첨가제를 갖거나 갖지 않는 유기금속 염기를 포함한다. 경우에 따라, 상 전달 촉매를 반응 혼합물에 부가할 수 있다. 상 전달 촉매는 4급 암모늄 화합물; 벤질 트리메틸암모늄 클로라이드 및 브로마이드, 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드, 포스포늄 화합물 또는 합성 수지, 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 클로라이드; 벤질트리에틸암모늄 클로라이드; 테트라부틸암모늄 수산화물; 트리카프릴메틸암모늄 클로라이드, 도데실 설페이트; 나트륨 라우릴 설페이트과 같은 나트륨 염; 테트라부틸암모늄 수소설페이트; 헥사데실트리부틸포스포늄 브로마이드; 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드 또는 수지 앰버라이트 IRA-410 등을 포함한다. 상 전달 촉매는 약 0.05 내지 약 1.0몰 당량의 양, 바람직하게는 0.05 내지 0.5 몰 당량으로 존재할 수 있다. 상기 화학식(V)의 화합물은 화학식(V)의 화합물의 성질에 따라서 적합한 통상의 방법을 이용한 반응으로부터 단리할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예로서, 상기 화학식(V)의 화합물(식중, R1, R2, R3 및 R4 는 수소임)은 하기 화학식(Va)의 구조식을 갖고, 화학식(IIIa)의 화합물을 화학식(IV)의 화합물과 축합시키는 것에 의해 제조할 수 있으며 본 발명의 발명적 부분을 형성한다:
Figure pct00025
식 중에서, Z는 상기 정의한 바와 같음.
본 발명의 더욱 바람직한 구체예로서, 상기 화학식(Va)의 화합물(식중, Z는 p-니트로벤젠설포닐임)은 하기 화학식(Va-1)의 구조식을 갖고, 또 화학식(IIIa)의 화합물을 하기 화학식(IV-1)의 화합물과 축합시키는 것에 의해 제조할 수 있다:
Figure pct00026
Figure pct00027
일반적으로, 상기 방법은 화학식(IIIa)의 화합물(식중, x는 상기 정의한 바와 같음)을 적합한 용매 중의 염기 존재하, 약 10 내지 100℃ 온도에서 수분 내지 수 시간 동안, 바람직하게는 반응이 완료될 때까지 화학식(IV-1)의 화합물과 축합시키는 것을 포함한다. 용매는 비제한적으로 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 C1 -5 알코올; 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 에틸 케톤과 같은 C3 -8 케톤; 톨루엔, 크실렌, 에틸 벤젠과 같은 C5 -8 지방족 또는 방향족 탄화수소; 에틸 아세테이트와 같은 C3 -7 에스테르; 이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르와 같은 C2 -8 에테르; 아세토니트릴과 같은 C2 -5 니트릴; 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸아세트아미드와 같은 아미드 용매 및 디메틸설폭사이드와 같은 비양성자성 용매 등 또는 그의 혼합물을 포함한다. 적합한 염기는 유기 또는 무기 염기일 수 있다. 유기 염기는 비제한적으로 삼급 아민; RM 또는 RMgX(식중, R은 알킬 또는 아릴이고 또 M은 알칼리 또는 알칼리 토금속일 수 있음); 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속의 알콕사이드를 포함한다. 무기 염기는 비제한적으로 알칼리 또는 알칼리 토금속 히드리드, 또는 수산화물 또는 탄산염 또는 중탄산염; 또는 MNH2 또는 MNSiR7 (식중, M 및 R은 상기 정의한 바와 같음); 또는 첨가제를 갖거나 갖지 않는 유기금속 염기를 포함하고, 바람직하게는 염기는 탄산칼륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 수산화칼륨 등으로부터 선택된다. 상기 반응은 경우에 따라 비제한적으로 4급 암모늄 화합물: 벤질 트리메틸암모늄 클로라이드 및 브로마이드, 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드, 포스포늄 화합물 또는 합성 수지, 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 클로라이드; 벤질트리에틸암모늄 클로라이드; 테트라부틸암모늄 수산화물; 트리카프릴메틸암모늄 클로라이드, 도데실 설페이트; 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 나트륨 염; 테트라부틸암모늄 수소설페이트; 헥사데실트리부틸포스포늄 브로마이드; 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드 또는 수지 앰버라이트 IRA-410 등, 바람직하게는 벤질트리에틸암모늄 클로라이드를 포함하는 상 전달 촉매 존재하에서 실시할 수 있다. 상 전달 촉매는 약 0.05 내지 약 1.0몰당량, 바람직하게는 0.05 내지 0.5몰당량으로 존재할 수 있다. 화학식(Va-1)의 화합물은 증발, 증류 등에 의해 반응 혼합물로부터 용매를 제거하는 것과 같은 당해 분야에 공지된 적합한 수법을 이용하여 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
특히, 화학식(IIIa)의 화합물(식중, x는 p-톨루엔설포닐임)을 화학식(IV-1)의 화합물과 축합하는 것은 염기 존재하에서 및 경우에 따라 적합한 용매 중의 상 전달 촉매 존재하에서 실시할 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 실온 내지 90℃ 의 온도에서 실시될 수 있고 또 반응 완료에는 약 10-15시간이 걸린다. 반응을 완료한 후, 반응 덩어리를 냉각시키고 또 물 및 희석 산 용액을 사용하여 중화시킨 다. 그 후, 용매는 증류에 의해 제거될 수 있고 또 생성한 잔류물에는 다른 용매를 부가하여 고체 화합물을 단리할 수 있다. 다른 용매는 지방족 또는 방향족 탄화수소 예컨대 n-헵탄, 시클로헥산, n-헥산; 에테르 예컨대 이소프로필 에테르 등 또는 그의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 다른 용매는 소망하는 생성물이 용해성이 없거나 또는 용해성이 적은 용매로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 더욱 더 바람직한 구체예로서, 화학식(Va)의 화합물(식중, Z는 tert-부틸옥시카보닐임)은 하기 화학식(Va-2)의 구조를 갖고, 화학식(IIIa)의 화합물을 하기 화학식(IV-2)의 화합물과 축합하여 제조할 수 있다:
Figure pct00028
Figure pct00029
전형적으로, 상기 방법은 화학식(IIIa)의 화합물(식중, X는 상기 정의한 바와 같음)을 적합한 용매 중의 염기 존재하, 약 0 내지 100℃의 온도에서 수분 내지 수시간 동안, 바람직하게는 반응이 완료될 때까지 화학식(IV-2)의 화합물과 축합시키는 것을 포함한다. 용매는 비제한적으로 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올과 같은 C1 -5 알코올; 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 에틸 케톤과 같은 C3 -8 케톤; 톨루엔, 크실렌, 에틸 벤젠과 같은 C5 -8 지방족 또는 방향족 탄화수소; 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트와 같은 C3 -7 에스테르; 테트라히드로푸란, 이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르와 같은 C2 -8 에테르; 아세토니트릴과 같은 C2 -5 니트릴; 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸아세트아미드와 같은 아미드 용매 및 디메틸설폭사이드와 같은 비양성자성 용매 등 또는 그의 혼합물을 포함한다. 반응에 사용된 용매의 성질에 대해서는 제한이 없으며, 단 이들은 다른 관능에 대하여 영향을 갖지 않는다. 상기 반응에 사용된 염기는 삼급 아민; RM 또는 RMgX(식중, R은 알킬 또는 아릴이고 또 M은 알칼리 또는 알칼리 토금속일 수 있음); 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속의 알콕사이드와 같은 유기 염기; 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속 히드리드, 또는 수산화물 또는 탄산염, 또는 알콕사이드 또는 중탄산염; 또는 MNH2 또는 MNSiR7 (식중, M 및 R은 상기 정의한 바와 같음)일 수 있는 무기 염기; 또는 첨가제를 갖거나 또는 갖지 않는 유기금속 염기로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 염기는 수산화칼륨, 칼륨 삼급 부톡사이드, 나트륨 삼급 부톡사이드, 수소화나트륨, 수산화나트륨 등으로부터 선택된다. 경우에 따라, 상기 반응은 상기 기재된 바와 같은 목록으로부터 선택될 수 있는 상 전달 촉매에서 실시될 수 있다. 화학식(Va-2)의 화합물은 다음 단계에서와 같이 처리되거나 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다. 상기 단리는 적합한 용매로부터 추출과 같은 당해 분야에 공지된 적합한 수법을 이용하여 실시될 수 있으며, 반응 혼합물로부터의 용매 제거는 증발, 증류, 기타 방법이 이용될 수 있다.
특히, 화학식(IIIa)의 화합물(식 중, x는 p-톨루엔설포닐 또는 메탄설포닐임)과 화학식(IV-2)의 화합물의 축합은 적합한 용매 중의 염기를 사용하여 달성된다. 이 반응은 경우에 따라 상 전달 촉매의 존재하에서 실시될 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 10 내지 70℃의 온도에서 실시되며 또 반응 완료를 위해 약 1-25 시간 소요된다. 화학식(Va-2)의 화합물은 통상적인 방법을 이용하여 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다. 특히, 화학식(Va-2)의 화합물은 물의 부가에 의해 반응으로부터 단리된 다음 물과 섞이지 않는 용매를 사용한 층 분리에 의해 단리된다. 바람직하게는, 이용된 물과 섞이지 않는 용매는 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐화된 용매; 2-메틸 테트라히드로푸란, 이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르와 같은 에테르; 톨루엔, 크실렌, 에틸 벤젠 등 또는 그의 혼합물과 같은 지방족 또는 방향족 탄화수소를 포함한다. 그후, 중간체인 화학식(Va-2)의 화합물은 증류, 증발 등을 이용한 용매의 제거와 같은 적합한 수법에 의해 용액으로부터 회수된다.
유사하게, 화학식(V)의 화합물(식중, R1, R2는 합쳐져서 이중결합을 형성하며, 단 R3 및 R4는 수소이거나 또는 R3, R4는 합쳐져서 이중결합을 형성하며, 단 R1 및 R2는 수소임)은 하기 화학식(Vb)의 구조를 갖고, 이것은 화학식(IIIb)의 화합물을 화학식(IV)의 화합물과 축합하는 것에 의해 제조될 수 있으며 또 본 발명의 발명적 부분을 형성한다:
Figure pct00030
식 중에서, Z는 상기 정의한 바와 같음.
유사하게, 화학식(V)의 화합물(식중, R1, R2, R3 및 R4는 함께 조합되어 삼중결합을 형성함)은 하기 화학식(Vc)의 구조를 가지며, 이것은 화학식(IIIc)의 화합물을 화학식(IV)의 화합물과 축합하는 것에 의해 제조할 수 있으며, 이는 본 발명의 발명적 부분을 또한 형성한다:
Figure pct00031
식 중에서, Z는 상기 정의한 바와 같음.
생성한 화학식(V)의 화합물은 1H 및 13C 핵자기공명(NMR), 자외선분광기(UV), 질량 분광분석법(MS), 적외선 분광기(IR)와 같은 다양한 분광분석 수법에 의해 특징화될 수 있다. 또한 화합물의 X-선 회절 패턴은 화합물이 결정 형태 또는 비정질 형태로 존재하는지 여부에 대한 정보를 제공한다. 화학식(Va-1)의 화합물은 고체 형태로 존재하며, 다양한 다형태 또는 비정질 형태로 생길 수 있다. 화합물의 결정성 또는 비정질 성질은 X-선 회절 패턴에 의해 특징화된다.
또한, 화학식(V)의 화합물 및 그의 염, 수화물, 용매화물, 라세미체, 에난티오머, 다형태는 본 발명의 일부를 구성한다.
특히, 화학식(Va-1)의 화합물은 다음에서 피크를 나타내는 1H-NMR(CDCl3)에 의해 특징화된다: δ 8.46(d,1H); 8.25(d,2H);7.93(d,2H); 7.82(m,2H); 7.59(t,1H); 7.52(t,1H); 7.35(m,3H); 7.26(m,1H); 6.90(m,2H); 6.07(dd,1H); 3.07(m,2H); 2.18(t,2H); 1.37(m,1H); 및 0.8(m,1H).
또한 화학식(Va-2)의 화합물은 다음에서 피크를 나타내는 1H-NMR(CDCl3)에 의해 특징화된다: δ 8.07(bs,1H); 7.74(d,1H); 7.67(d,1H); 7.24-7.44(m,4H); 7.19(d,1H); 7.08(t,1H); 6.80(bs,1H); 6.71(d,1H); 6.0(m,1H); 2.7(m,2H); 2.0(m,2H); 1.48(d,3H); 1.40(s,9H); 1.13(m,1H); 및 0.77(m,1H).
화학식(V)의 화합물은 필요한 경우 소망하는 중간체의 순도를 향상시키기 위하여 또는 중간체 중의 바람직하지 않은 불순물을 제거하기 위하여 적합한 방법을 이용하여 정제될 수 있다. 예를 들어, 결정화, 유도화, 슬러리 세정, 염 제조, 다양한 크로마토그래피 수법, 용매, 항용매 결정화 또는 이들 과정의 조합과 같은 적합한 정제 과정을 적용하여 정제된 물질을 얻을 수 있다. 그러나, 산-염기 처리와 같은 다른 등가의 과정도 이용하여 화학식(V)의 중간체를 정제할 수 있다. 정제에 사용되는 용매는 정제될 화합물의 성질에 따라서 선택될 수 있지만, 상기 용매는 그 중에서도 물; 메탄올, 에탄올, tert-부탄올, 이소프로판올과 같은 C1 -6 알코올; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤과 같은 지방족 C3 -6 케톤; 톨루엔, 크실렌, 에틸 벤젠, n-헵탄, 시클로헥산, n-헥산과 같은 지방족 또는 방향족 탄화수소; 삼급 부틸 에테르, 이소프로필 에테르, 2-메틸 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시 에탄과 같은 C3 -6 에테르 등 또는 그의 혼합물로부터 적합한 비율로 선택될 수 있다.
특히, 화학식(Va)의 화합물은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올과 같은 C1 -6 알코올; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소프로필 케톤, 메틸 이소부틸 케톤과 같은 지방족 C3 -6 케톤; 톨루엔, 크실렌, 에틸 벤젠과 같은 지방족 또는 방향족 탄화수소 등 또는 그의 혼합물을 포함하는 적합한 용매를 사용하여 결정화될 수 있고, 상기 화합물은 실온 또는 그보다 더 높은 온도에서 일부 용해도를 갖는다.
다르게는, 화학식(Va)의 화합물은 이 화합물이 불순물에 비하여 용해도가 낮은 적합한 용매에 슬러리 세정하는 것에 의해 정제될 수 있고, 이러한 용매는 비제한적으로 n-헵탄, 시클로헥산, 헥산, n-헥산과 같은 지방족 탄화수소; 메틸 삼급 부틸 에테르, 이소프로필 에테르, 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르; 디옥산, 2-메틸 테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란 등 또는 그의 혼합물을 적합한 비율로 포함한다.
다르게는, 중간체 화학식(Va)의 화합물은 중간체 화학식(Va)의 화합물에 존재할 수 있는 화학식(Vb) 및 (Vc)의 화합물과 같은 특정 불순물을 제거하기 위하여 특정 처리를 이용하여 정제될 수 있다. 예를 들어, 중간체 화학식(Va)의 화합물 내에 알켄 작용성을 갖는 불순물이 존재하면, 알켄 작용기와 반응하여 착체를 형성하거나 또는 알켄 불순물의 성질을 변경하여 추출 또는 여과 등과 같은 적합한 방법을 이용하여 반응 혼합물로부터 용이하게 제거되거나 단리될 수 있는 적합한 시약을 사용하여 제거될 수 있다. 적합한 시약은 광망간산 칼륨, 이크롬산 칼륨, 크롬산과 같은 산화제; 또는 알켄 작용성과 결합하는 질산은과 같은 은 염으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 중간체 화학식(Va)의 화합물은 적합한 시약을 사용하여 수분 내지 수시간 동안 처리된다. 이 반응은 경우에 따라 비제한적으로 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 용매; 톨루엔과 같은 지방족 또는 방향족 탄화수소; 등 또는 그의 혼합물을 포함하는 불활성 용매 존재하에서 실시될 수 있다. 경우에 따라, 적합한 상 전달 촉매는 상기 기재된 바와 같은 목록으로부터 선택하여 반응 혼합물에 부가될 수 있다. 그 후, 알켄 불순물을 갖지 않는 정제된 중간체는 여과에 의해 또는 물을 부가하여 반응 혼합물을 이상으로 만드는 것에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다. 소망하는 생성물은 유기 층으로부터 용매를 제거하는 것에 의해 혼합물로부터 추출될 수 있다.
이렇게 하여, 중간체의 순도를 증가시키기 위해 필요한 용매 및 정제 유형은 화학식(V)의 중간체 및 제거할 불순물의 성질에 따라서 선택될 수 있다. 유사하게, 화학식(Vb) 및 (Vc)의 화합물은 적합한 방법을 이용하여 정제될 수 있다. 상기 정제 방법은 반복될 수 있거나 또는 중간체의 소망하는 순도를 얻을 때까지 다른 것과 조합되어 이용될 수 있다.
다른 요지에 따르면, 본 발명은 중간체 화학식(V)의 화합물 및 그의 염, 수화물, 용매화물, 라세미체, 에난티오머, 다형태를 화학식(I)의 시나칼셋 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 전환시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 구체예로서, 화학식(Va)의 화합물은 시나칼셋 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 전환될 수 있다.
일반적으로, 아민 보호기의 탈보호를 위한 탈보호제 및 반응 조건은 보호기의 성질에 따라 적절하게 선택한다. 아미노-보호기는 통상의 과정 및 시약을 사용하여 제거될 수 있다. 예를 들어, 벤질 보호기 또는 치환된 벤질 보호기는 팔라듐 등과 같은 촉매 존재하에서 선택적 가수분해에 의해 제거될 수 있다; tert-부톡시카보닐 기는 염산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 강산과 처리하여 제거될 수 있다; 9-플루오레닐메틸옥시카보닐은 적합한 염기와 처리하여 제거될 수 있다; tert-부틸디메틸실릴 기는 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 등과 같은 플루오라이드 공급원과 처리하는 것에 의해 제거될 수 있다; p-메톡시페닐은 질산 암모늄 세륨(IV)에 의해 제거될 수 있고; p-톨루엔설포닐 기는 브롬화수소산, 황산 등과 같은 진한 산과의 처리에 의해 또는 액체 암모니아, 나트륨 나프탈렌 중의 나트륨과 같은 강한 환원제에 의해 제거될 수 있다; 설폰아미드는 치환된 또는 비치환된 티오페놀; 요오드화 사마륨, 트리부틸주석 히드리드에 의해 탈보호될 수 있다. 적절한 탈보호제는 "Protecting Groups by Philip J. Kocienski(Thieme, 2000)" 또는 "Protective Groups in Organic Synthesis by Theodora W. Greene, Peter GM. Wuts" 에 잘 수록되어 있으며 또는 상기 문헌에 수록된 문서로부터 입수할 수 있다. 상기 반응에 이용된 용매는 제거할 보호기의 성질에 따라서 선택할 수 있다. 반응 완료 후, 시나칼셋은 반응 혼합물로부터 단리될 수 있거나 또는 시나칼셋 약학적으로 허용되는 염으로 그 자리에서 전환될 수 있다. 따라서, 화학식(Va)의 화합물 및 그의 염, 수화물, 용매화물, 라세미체, 에난티오머, 다형태는 시나칼셋 약학적으로 허용되는 염으로 직접적으로 전환될 수 있다.
본 발명의 더욱 바람직한 구체예로서, 중간체 화학식(Va-1)의 화합물을 탈보호시키는 것에 의해 시나칼셋 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
전형적으로, 상기 방법은 화학식(Va-1)의 화합물을 0 내지 100℃ 온도에서 적합한 탈보호제와 반응이 완료될 때까지 반응시키는 것을 포함한다. 상기 반응에는 p-니트로벤젠설포닐 기를 효과적으로 제거할 수 있는 탈보호제가 사용될 수 있으며, 또 이러한 목적을 위해 당해 분야에 공지된 시약으로부터 선택된다. 바람직하게는, 적합한 탈보호제는 비제한적으로 치환된 또는 비치환된 티오페놀, 요오드화 사마륨, 트리부틸주석 히드리드 등을 포함한다. 바람직하게는, 사용된 탈보호제는 치환된 또는 비치환된 티오페놀이다. 다른 관능에 나쁜 영향을 주지 않는 한 반응에 사용되는 용매의 성질에는 제한이 없다. 특히, 상기 용매는 비제한적으로 테트라히드로푸란, 2-메틸 테트라히드로푸란과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드와 같은 아미드 용매; 디메틸설폭사이드와 같은 비양성자성 용매; 아세토니트릴, 프로피오니트릴과 같은 니트릴 등 또는 임의의 적합한 비율의 그의 혼합물을 포함한다. 상기 반응은 또한 상 전달 촉매를 사용하거나 사용하지 않고 염기를 사용하여 실시된다. 반응에 적용된 염기는 유기 또는 무기 염기일 수 있다. 유기 염기는 비제한적으로 트리알킬아민과 같은 아민을 포함한다. 무기 염기는 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염, 중탄산염, 히드리드, 알콕사이드, 예컨대 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨 등을 포함한다. 상 전달 촉매는 비제한적으로 4급 암모늄 화합물; 벤질 트리메틸암모늄 클로라이드 및 브로마이드, 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드 포스포늄 화합물 또는 합성 수지, 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 클로라이드; 벤질트리에틸암모늄 클로라이드; 테트라부틸암모늄 수산화물; 트리카프릴메틸암모늄 클로라이드, 도데실 설페이트; 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 나트륨 염; 테트라부틸암모늄 수소설페이트; 헥사데실트리부틸포스포늄 브로마이드; 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드 또는 수지 앰버라이트 IRA-410 등을 포함한다. 반응 완료 후, 소망하는 화합물, 즉 시나칼셋은 반응 혼합물로부터 단리될 수 있거나 또는 상기 반응 혼합물은 다음 단계에 사용될 수 있고, 즉 시나칼셋 약학적으로 허용되는 염의 제조에 사용될 수 있다. 시나칼셋은 당해 분야에서 통상적인 방법에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다. 특히, 시나칼셋은 용매 제거, 적합한 용매를 사용한 추출, 층 분리 등에 의해 반응으로부터 단리될 수 있다. 얻어진 시나칼셋 또는 반응 혼합물은 적합한 산과 반응하여 시나칼셋 약학적으로 허용되는 염을 형성한다.
본 발명의 더욱 더 바람직한 구체예로서, 본 발명은 중간체 화학식(Va-2)의 화합물을 탈보호하는 것에 의해 시나칼셋 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
전형적으로, 상기 방법은 화학식(Va-2)의 화합물을 0 내지 100℃ 온도에서 적합한 탈보호제와 수분 내지 수시간 동안, 바람직하게는 반응이 완료될 때까지 반응시키는 것을 포함한다. tert-부틸옥시카보닐 기를 효과적으로 제거할 수 있고 또 상기 목적을 위해 당해 분야에 공지된 시약으로부터 선택될 수 있는 임의의 탈보호제가 반응에 이용될 수 있다. 바람직하게는, 적합한 탈보호제는 농축되거나 또는 수성 강산 예컨대 염산 또는 트리플루오로아세트산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 등을 포함한다. 반응에 적용된 산은 가스성, 수성 또는 산에 의해 포화된 용매, 산과 용매의 혼합물일 수 있다. 여기서 사용되는 용매의 성질에는 제한이 없지만, 특이적으로 이소프로필 에테르 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 2-메틸 테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르와 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 프로판올, tert-부탄올과 같은 알코올; 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트와 같은 에스테르; 톨루엔과 같은 지방족 또는 방향족 탄화수소; 디메틸포름아미드와 같은 아미드 용매; 디메틸설폭사이드와 같은 비양성자성 용매; 등 또는 그의 혼합물을 포함한다. 반응 완료 후, 소망하는 화합물 즉, 시나칼셋은 반응 혼합물로부터 단리될 수 있거나 또는 상기 반응 혼합물은 그대로 다음 단계, 즉 시나칼셋 약학적으로 허용되는 염의 제조에 사용된다. 시나칼셋은 당해 분야에 공지된 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다. 반응 혼합물을 사용하여 반응을 진행하여 시나칼셋 염산염을 합성하는 것이 유리하다.
다르게는, 화학식(Va-2)의 화합물은 탈보호를 위하여 염산을 사용하는 것에 의해 시나칼셋 유리 염기의 단리없이 시나칼셋 염산염으로 전환될 수 있고, 직접적으로 시나칼셋 염산염을 제공한다. 상기 반응에 이용된 염산은 가스성, 수성 또는 염화수소에 의해 포화된 용매, 염산과 용매의 혼합물일 수 있다. 여기서 사용된 용매의 성질에 대하여 어떠한 제한도 없지만, 이소프로필 에테르 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 2-메틸 테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르와 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 프로판올, tert-부탄올과 같은 알코올; 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트와 같은 에스테르; 톨루엔과 같은 지방족 또는 방향족 탄화수소; 디메틸포름아미드와 같은 아미드 용매; 디메틸설폭사이드와 같은 비양성자성 용매; 등 또는 그의 혼합물을 특이적으로 포함한다. 따라서 제조된 시나칼셋 염산염은 통상의 수법을 이용하여 단리될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예로서, 본 발명은 중간체 화학식(Vb) 또는(Vc)의 화합물로부터 시나칼셋 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법을 제공한다. 이 방법은 화학식(Vb) 또는(Vc)의 화합물을 환원시켜 화학식(Va)의 화합물을 형성한 다음 상기 기재한 바와 같이 얻은 시나칼셋 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 전환하는 것을 포함한다.
일반적으로, 화학식(Vb) 또는(Vc)의 화합물은 환원제 및 적합한 용매의 존재하, 25 내지 100℃ 온도에서 환원되어 화학식(Va)의 화합물을 형성한다. 상기 환원반응은 이중 또는 삼중결합된 작용성의 완전한 환원을 위하여 종래 기술에 공지된 임의 방법에 의해 실시될 수 있다. 바람직하게는, 환원은 촉매적 수소화반응(금속 촉매 상의 수소)에 의해 실시될 수 있다. 상기 금속 촉매는 비제한적으로 전이금속, 지지체 상의 전이금속(이때, 지지체는 탄소 또는 황산 바륨일 수 있음), 전이금속의 유기금속 화합물(균일 촉매), 또는 기타 전이금속 유도체 또는 이산화백금 등을 포함한다. 상기 전이금속은 비제한적으로 팔라듐, 백금, 로듐, 루테늄 또는 니켈 등을 포함한다. 상기 반응에 적용된 수소 압력은 1 내지 5 기압일 수 있다. 수소화는 반응이 완료될 때까지 실시되며, 바람직하게는 1 내지 24 시간 동안 실시된다. 환원제는 비제한적으로 보란- 테트라히드로푸란, 보란-디메틸설피드, 보란 아민, 보란 루이스 염기, 보란-트리페닐포스핀 등과 같은 보란 착체; 히드리드 전달 시약을 포함한다. 환원제 MBR6H 또는 MAlR6H는 공촉매와 함께 또는 공촉매없이 사용될 수 있고, 비제한적으로 디메틸글리옥심 등과 같은 리간드를 갖거나 갖지 않는 코발트 또는 니켈 유도체(이때, M은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 또는 전이금속과 같은 금속일 수 있고 또는 적합한 금속 및 R6은 알콕시, RN,(R)2N,(R)3N, RCOO, RS, CN 등으로부터 선택된 리간드일 수 있고; R은 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아르알킬 등으로부터 선택됨); 또는 R.C. Larock에 의해 총괄적 유기 전환에서 언급된 바와 같은 기타 적절한 환원제를 포함한다. 적합한 용매는 C1 -5 알코올, C5 -8 지방족 또는 방향족 탄화수소, C3 -8 에스테르, C2 -8 에테르, 물 등 또는 그의 혼합물을 포함한다. 생성한 화학식(Va)의 화합물은 상기 기재된 방법에 의하여 시나칼셋 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 전환된다.
다른 요지에 따르면, 본 발명은 중간체 화학식(Vc)의 화합물을 화학식(Vb)의 화합물로 환원시킨 다음
a) 화학식(Vb)의 화합물을 화학식(Va)의 화합물로 전환한 다음 탈보호시켜 시나칼셋 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 생성하거나; 또는
b) 이중결합의 환원과 아민 보호기의 제거를 동시에 실시하여 시나칼셋 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 생성하는 것에 의해 시나칼셋 또는 약학적으로 허용되는 그의 염으로 전환하는 것에 의해,
시나칼셋 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 다른 방법을 제공한다.
다른 요지에 따르면, 본 발명은 중간체 화학식(Vb) 또는 (Vc)의 화합물로부터 이중 또는 삼중결합의 환원과 아민 보호기 제거를 동시 실시하는 것에 의해 시나칼셋 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
시나칼셋 유리 염기는 경우에 따라 본 발명의 방법에서 단리될 수 있다. 시나칼셋 유리 염기를 단리할 때는 적합한 방법에 의해, 특히 겔 정제에 의해 시나칼셋에 존재할 수 있는 불순물을 제거하도록 경우에 따라 정제될 수 있다.
일 요지에 따르면, 본 발명은 겔 정제에 의해 시나칼셋을 정제하는 방법을 제공한다.
일반적으로, 상기 방법은 시나칼셋이 적합한 용매에 용해된 용액에 실리카겔을 부가하는 것을 포함한다. 시나칼셋의 용액은 시나칼셋을 적합한 용매에 현탁시키는 것에 의해 제조할 수 있거나 또는 그러한 용액은 시나칼셋이 형성되는 반응 혼합물로부터 직접 얻을 수 있다.
적합한 용매는 비제한적으로 방향족 또는 지방족 탄화수소, C1 -8 에테르, 할로겐화된 용매 또는 그의 혼합물로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 용매는 헵탄, 시클로헥산, 헥산, 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 이소프로필 에테르, 디에틸 에테르, 메틸 삼급 부틸 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 그의 혼합물로부터 선택된다. 시나칼셋이 용매에 용해된 용액은 사용된 용매에 따라 약 25 내지 135℃의 온도에서 경우에 따라 가열될 수 있다. 시나칼셋의 용해도에 손상을 주지 않거나 또는 투명 용액을 얻을 수 있는 한 다른 온도도 허용가능하다.
상기 시나칼셋의 용액에, 실리카겔을 부가하고 그 혼합물을 수분 내지 수시간 동안, 바람직하게는 실리카겔 상에 완전히 흡착될 때까지 교반한다. 그후, 용매는 증류 또는 증발에 의해 제거하여 실리카겔 상에 불순물과 함께 시나칼셋을 완전히 흡착시킨다. 용매 제거 후, 신선한 용매(상기 기재한 것과 동일)를 잔류물에 부가하고, 실리카겔로부터 시나칼셋의 완전한 추출이 될 때까지 그 혼합물을 -5 내지 35℃ 온도에서 다시 수분 내지 수시간 동안 교반, 바람직하게는 실온에서 30분간 교반한다. 불순물은 실리카겔 상에 흡착되어 잔존한다. 그후, 상기 용액으로부터 실리카겔을 제저한다. 실리카겔은 여과 등과 같은 적합한 수법에 의해 제거될 수 있다. 수율을 향상시키기 위하여, 상기 기재한 바와 같은 적합한 용매를 사용하여 1회 이상 추출을 실시함으로써, 생성물은 실리카겔로부터 경우에 따라 추출될 수 있다. 이어, 증류에 의해 용매를 증발시키는 것에 의해 여액으로부터 시나칼셋을 회수한다. 시나칼셋에 존재하는 불순물은 실리카겔 상에 흡착되어 잔존하므로, 정제후 얻어진 시나칼셋은 극성 불순물을 갖지 않는다. 정제에 사용된 실리카겔은 50-400 메쉬, 바람직하게는 230 - 400 메쉬, 100 - 230 메쉬, 200 - 300 메쉬 및 50 - 80 메쉬 범위의 메쉬 크기를 가질 수 있다. 실리카겔에 대한 조 시나칼셋의 비율은 1:1 내지 1:3, 바람직하게는 1:3, 더욱 바람직하게는 1:2이다.
특히, 시나칼셋은 적합한 비극성 용매에 용해된 다음 상기 용액에 실리카겔을 부가할 수 있다. 상기 용매는 혼합물로부터 제거되어 실리카겔 상에 불순물과 함께 시나칼셋의 완전한 흡착을 확실하게 한다. 완전한 흡착 후, 적합한 비극성 용매를 부가하여 실리카겔로부터 시나칼셋을 추출하고 교반한다. 실리카겔은 여과에 의해 제거하며 또 순수한 시나칼셋은 증류와 같은 적합한 수법에 의해 용액으로부터 회수된다.
정제 전후에 얻은 시나칼셋은 그의 약학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 바람직하게는, 시나칼셋은 종래 기술 분야에 공지된 방법에 의해 그의 약학적으로 허용되는 염으로 전환된다. 특히, 시나칼셋 유리 염기는 수성 용액 또는 수성-알코올 용액, 에스테르 등 또는 그의 혼합물과 같은 적절한 산을 함유하는 적합한 용매에 용해된 다음 용액을 증발시키는 것에 의해 단리한다. 약학적으로 허용되는 염은 염산, 말레산, 황산, 인산, 설팜산, 아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 말론산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클로헥실설팜산, 및 퀴닌산과 같은 산으로부터 얻을 수 있다. 약학적으로 허용되는 염은 설페이트, 염산염, 말레에이트, 포스페이트, 설파메이트, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 시클로헥실설파메이트 및 퀴네이트 등을 함유하는 것과 같은 산 부가염을 포함한다.
바람직하게는 시나칼셋 염산염은 시나칼셋을 0℃ 내지 130℃ 온도에서 수분 내지 수시간 동안 염산과 처리하는 것에 의해 제조한다. 염화수소 공급원은 비제한적으로 수성 염산, 염화수소 가스 또는 알코올, 에스테르, 에테르 등으로부터 선택딘 적합한 용매와 그의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 염화수소 공급원은 메탄올성 염산염, 에틸 아세테이트 염산염 등을 포함한다. 염산염 형성은 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 이소프로필 에테르, 메틸 삼급 부틸 에테르, 테트라히드로푸란과 같은 에테르; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 메탄올 등과 같은 알코올 또는 그의 혼합물로부터 선택된 용매에서 실시될 수 있다. 시나칼셋 염산염은 증류, 증발 또는 용매 등을 사용한 추출과 같은 적합한 방법에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
본 발명의 방법은 다음 도식으로 나타낼 수 있다:
Figure pct00032

본 발명의 다른 구체예로서, 라세미 시나칼셋 또는 약학적으로 허용되는 그의 염은 화학식(III)의 화합물을 라세미 화학식(IV)의 화합물과 함께 축합하여 라세미 화학식(V)의 화합물을 형성한 다음 본 발명에 기재된 동일한 방법에 의하여 라세미 시나칼셋 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 전환하는 것에 의해 제조할 수 있다. 이렇게 하여 제조한 라세미 시나칼셋 및 약학적으로 허용되는 그의 염은 키럴 분할처리되어 (R)-시나칼셋 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 얻을 수 있다. 상기 분할은 라세미 화합물을 적합한 용매 중의 적합한 분리제(resolving agent)와 처리하는 것에 의해 실시할 수 있다. 분리제는 비제한적으로 나프록센, 타르타르산, 만델산, 2,3:4,6-디-O-이소프로필리덴-2-케토-글루콘산 등을 포함한다. 분리에 적합한 용매는 비제한적으로 C1 -5 알코올; C3 -8 케톤; 할로겐화된 용매; C1 -6 직쇄, 분기된, 또는 방향족 클로로 탄화수소; 에테르를 포함하며, 바람직하게는 상기 용매는 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 디에틸 케톤, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 메틸 삼급-부틸 에테르, 1,4-디옥산 등; 및 그의 혼합물 또는 이들과 물의 다양한 비율의 조합물로부터 선택될 수 있다. 라세미체와 에난티오머성 산과의 염은 분리되며, 또 소망하는 부분입체이성질체 염은 시나칼셋 또는 약학적으로 허용되는 그의 염으로 전환된다.
화학식(IIIa)의 화합물(식중, X는 상기 정의한 바와 같음)을 유기 용매 중의 염기 존재하에서 화학식(IV)의 화합물(식중, Z는 수소 또는 화학식 -COOR"의 작용기로부터 선택되며, 이때 R"는 상기 정의한 바와 같음)과 축합시키는 것은 화학식(VII)의 치환된 카바메이트 불순물에 의해 오염된 화학식(Va)의 화합물의 형성을 초래함이 본 발명자에 의해 밝혀졌다.
화학식(Va)의 화합물(화학식(VII)의 치환된 카바메이트 불순물에 의해 오염됨)은 또한 최종 생성물, 즉 시나칼셋 및 그의 염으로 전환되며, 이것 또한 치환된 카바메이트 불순물에 의해 오염되어 있는 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 사용된 화학식(IIIa)의 화합물의 몰당량 수가 불순물 생성에 중요하다는 것이 본 발명자들에 의해 관찰되었다. 화학식(IIIa)의 화합물의 양이 증가함에 따라서, 생성한 생성물 중의 불순물 %도 증가한다. 반응 동안 반응을 위해 화학식(IIIa)의 화합물을 과량 취하면, 반응 혼합물에 있던 화학식(IIIa)의 미반응 화합물이 생성한 생성물과 반응하여 시나칼셋의 치환된 카바메이트 불순물의 다량 형성을 초래함이 밝혀졌다.
당해 분야에 공지된 바와 같이, 공정 불순물의 관리는 이들의 화학 구조를 이해하고 또 최종 생성물 내의 불순물의 양에 영향을 주는 인자를 확인하는 것에 의해 크게 향상될 수 있으므로, 본 발명의 불순물은 그의 화학 구조를 이해하기 위한 1H 및 13C 핵자기공명(NMR), 자외선 분광기(UV), 질량 분광분석법(MS), 적외선 분광기(IR)와 같은 다양한 분광분석 수법에 의해 특징화될 수 있다. 시나칼셋 또는 그의 염에 존재하는 불순물의 %는 박층 크로마토그래피(TLC) 또는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 바람직하게는, 고압 액체 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피에 의해 확인될 수 있다.
본 발명의 치환된 카바메이트 불순물은 질량 분광기("MS") 분석을 특징으로 하며 또 588 g/몰의 분자량을 갖는 것으로 밝혀졌다. 질량 분광기("MS") 분석은 589에서 M+1 피크를 나타낸다. 본 발명의 치환된 카바메이트 불순물은 다음 핵자기공명("NMR") 스펙트럼 데이터를 특징으로 한다:
Figure pct00033
본 발명의 치환된 카바메이트 불순물은 1693 cm-1에서 불순물의 카보닐 기(C-O) 흡수를 나타내는 적외선(IR) 스펙트럼 데이터를 특징으로 한다. 최종 생성물뿐만 아니라 중간체 중에 있는 불순물의 확인은 이 불순물이 마커로 사용하는데 필요하기 때문에 매우 중요하다. 따라서, 본 발명은 불순물의 제조 방법을 제공하므로, 화학식(Va)의 시나칼셋 또는 중간체 중의 불순물의 존재 또는 부재는 상업적 판매를 위해 배급하기 전에 생성물의 관리 인가에서 필요한 표준에 상기 방법이 상응하는지 확실히 하도록 하기 위해 품질 제어 방법에서 확인되거나 또는 체크할 수 있다.
일 구체예에 따르면, 본 발명은 화학식(VII)의 시나칼셋의 치환된 카바메이트 불순물을 제조하는 방법을 제공한다. 일반적으로, 이 반응은 화학식(IIIa)의 화합물(식중, X는 상기 정의한 바와 같음)을 염기 및 적합한 용매 존재하, 25℃ 내지 용매의 환류 온도 범위에서 수분 내지 30시간 동안 화학식(IV)의 화합물(식중, Z는 수소 및 화학식 -COOR"의 작용기로부터 선택되며, 이때 R"는 상기 정의한 바와 같음)과 축합하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 상기 반응 혼합물은 주위 온도에서 1 내지 20 시간 동안 교반된다. 치환된 불순물을 다량으로 생성하기 위해서는 화학식(IIIa)의 화합물을 다량으로 취하는 것이 유리하다. 상기 반응에 대한 유기 용매는 비제한적으로 메틸이소부틸 케톤, 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤; 이소프로필 에테르, 메틸 삼급 부틸 에테르와 같은 에테르; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 클로로포름, 디메틸 설폭사이드와 같은 할로겐화된 용매; 디메틸포름아미드와 같은 아미드 용매; 톨루엔과 같은 아미드 용매; 등 또는 그의 혼합물을 포함한다. 상기 반응에 사용된 염기는 유기 또는 무기 염기일 수 있다. 유기 염기는 C1 -8 트리알킬아민 등과 같은 아민 염기를 포함한다. 무기 염기는 그의 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 알콕사이드, 탄산염, 중탄산염을 포함한다. 바람직하게는, 수산화나트륨이 상기 반응에 사용된다. 상기 반응은 경우에 따라 상 전달 촉매 존재하 또는 부재하에서 실시할 수 있다. 반응 완료 후, 생성물은 증류, 증발, 적합한 용매를 사용한 추출 등과 같은 적합한 수법에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다. 바람직하게는, 상기 생성물은 물을 부가한 다음 적합한 용매와 추출하는 것에 의해 단리되며; 그 후 용매를 제거하여 생성물을 얻는다. 적합한 추출 용매는 비제한적으로 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 이소프로필 에테르와 같은 에테르; 디클로로메탄 과 같은 할로겐화된 용매 등 또는 그의 혼합물을 포함한다.
반응 혼합물로부터 단리된 생성물은 화학식(Va)의 화합물과 화학식(VII)의 치환된 카바메이트 불순물의 혼합물인 것으로 밝혀졌다. 상기 혼합물 중의 화학식(VII)의 치환된 카바메이트 불순물의 양은 출발물질의 양, 온도, 용매 및 기타 반응 조건에 따라서 1 내지 50%로 다양할 수 있다. 바람직하게는, 치환된 카바메이트 불순물의 %는 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 5 내지 50%로 존재할 수 있다.
생성한 생성물, 즉 화학식(Va)의 화합물 및 화학식(VII)의 치환된 카바메이트 불순물의 혼합물은 또한 이 불순물이 최종 단계로 실시됨에 따라서 화학식(VII)의 치환된 카바메이트 불순물을 함유하는 시나칼셋 염산염으로 전환될 수 있다. 상기 시나칼셋 카바메이트 불순물은 생성물로부터 불순물을 분리하기 위하여 당해 분야에 공지된 수법에 의해 화학식(Va)의 화합물 또는 시나칼셋 염산염으로부터 분리될 수 있다. 바람직하게는, 조제용 평판 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피, 플래쉬 크로마토그래피 등과 같은 크로마토그래피 수법에 의해 분리될 수 있다. 가장 바람직하게는, 불순물 분리는 컬럼 크로마토그래피에 의해 실시된다.
바람직하게는, 화학식(VII)의 치환된 카바메이트 불순물은 치환된 카바메이트 불순물을 갖는 화학식(Va)의 화합물을 컬럼 크로마토그래피 처리하는 것에 의해 단리할 수 있다. 컬럼 크로마토그래피는 정지상인 실리카겔 및 용출액 구배를 이용하여 흡착되어 있는 칼럼으로부터 화학식(VII)의 치환된 카바메이트 불순물을 제거하는 것을 포함한다. 정지상인 고체 흡착제는 수직 유리(통상) 칼럼에 존재하고 또 이동상인 액체는 상부에 부가해서 칼럼을 통하여(중력 또는 외부 압력 또는 진공에 의해) 아래로 흐른다. 컬럼 크로마토그래피는 혼합물로부터 소망하는 화합물을 단리하는 수법으로서 사용된다. 화학식(Va)의 화합물 및 치환된 카바메이트 불순물의 혼합물은 칼럼의 상부에 적용된다. 액체(용출제)는 중력에 의해 칼럼을 통과하거나 또는 공기 압력 또는 진공을 적용하여 칼럼을 통과한다. 평형은 흡착제 상에 흡착된 용질과 칼럼을 통하여 흘러내려가는 이동상 사이에 확립된다. 혼합물내에 상이한 성분이 정지상과 이동상에 대하여 상이한 상호작용을 갖기 때문에, 이들은 다양한 정도로 이동상과 함께 이동하며 분리가 달성된다. 화학식(VII)의 치환된 카바메이트 불순물은 칼럼으로서 용매 분획으로서 수집된다.
다르게는, 시나칼셋 화학식(VII)의 치환된 카바메이트 불순물은 하기 화학식(VIII)의 시나칼셋-카바메이트 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00034
일반적으로, 상기 반응은 화학식(VIII)의 시나칼셋 카바메이트 화합물을 염기 및 적합한 용매 존재하, 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수분 내지 수시간 동안 화학식(IIIa)의 화합물과 축합시키는 것을 포함한다. 바람직하게는, 상기 반응 혼합물은 주위 온도에서 2 내지 20시간 동안 교반된다. 상기 반응에 이용된 용매 및 염기는 불순물의 생성에서 상기 기재한 바와 같다. 반응을 완료한 후, 생성물은 증류, 증발, 적합한 용매를 사용한 추출 등과 같은 적합한 수법에 의하여 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다. 바람직하게는, 상기 생성물은 물을 부가한 다음 적합한 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 제거하여 생성물을 얻는 것에 의해 단리할 수 있다. 적합한 추출 용매는 비제한적으로 톨루엔과 같은 지방족 또는 방향족 탄화수소; 이소프로필 에테르와 같은 에테르; 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 용매 등 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 방법에 의해 단리된 화학식(VII)의 치환된 카바메이트 불순물은 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 50% 내지 92.75% 정도의 순도를 갖는다. 단리된 불순물은, 필요한 경우, 화합물의 순도를 향상시키기 위하여 상기 기재한 바와 같이 컬럼 크로마토그래피 처리될 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 제조되거나 또는 칼럼으로부터 얻은 용매 분획으로부터 단리된 후의 시나칼셋의 단리된 치환된 카바메이트 불순물은 순수하다. 바람직하게는 그것은 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 88.0%보다 낮지 않은 순도를 갖는다. 바람직하게는, 치환된 카바메이트 불순물은 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 약 90.0% 순도로 단리된다; 더욱 바람직하게는, 치환된 카바메이트 불순물은 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 약 92.75% 순도로 단리된다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 최종 생성물, 시나칼셋 또는 시나칼셋 염산염은 최종 API의 순도를 향상시키기 위하여 또는 중간체 중의 바람직하지 않은 불순물을 제거하기 위하여 통상의 방법을 이용하여 정제될 수 있다. 예컨대 결정화, 유도화, 슬러리 세정, 염 제조, 다양한 크로마토그래피 수법, 용매 항-용매 계 또는 이들 과정의 조합과 같은 적합한 정제 과정을 이용하여 정제된 물질을 얻을 수 있다. 그러나, 산-염기 처리법과 같은 다른 등가의 과정도 또한 이용될 수 있다. 본 발명의 최종 화합물 및 중간체의 정제에 사용된 용매는 정제될 화합물의 성질에 따라서 선택할 수 있다. 그러나, 상기 용매는 그 중에서도 물; 에탄올, 이소프로판올과 같은 C1 -6 알코올; 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤과 같은 지방족 C3 -6 케톤; 톨루엔, n-헵탄, 시클로헥산과 같은 지방족 또는 방향족 탄화수소; 메틸 삼급 부틸 에테르, 이소프로필 에테르와 같은 C3 -6 에테르; 아세토니트릴과 같은 니트릴 등 또는 적합한 비율의 그의 혼합물에서 선택할 수 있다.
특히, 본 발명은 시나칼셋 염산염의 샘플로부터 화학식(VII)의 치환된 카바메이트 불순물을 제거하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 0.15% 미만의 치환된 카바메이트 불순물을 갖는 시나칼셋 염산염을 제공한다.
일반적으로, 상기 반응은 화학식(IV)의 화합물을 염기 및 적합한 용매 존재하, 25℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수분 내지 30시간 동안 화학식(IIIa)의 화합물과 축합시키는 것을 포함한다. 유기 용매, 염기 및 반응 조건은 화학식(VII)의 치환된 카바메이트 불순물을 갖는 화학식(Va)의 화합물의 제조에 대해 상기 기재한 바와 같다. 생성한 화학식(Va)의 화합물은 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 2 내지 20% 범위로 치환된 카바메이트 불순물을 함유할 수 있다. 치환된 카바메이트 불순물을 갖는 화학식(Va)의 화합물은 시나칼셋 또는 시나칼셋의 약학적으로 허용되는 염으로 전환된다. 상기 방법은 화학식(Va)의 화합물을 염화수소 공급원과 반응시켜 직접적으로 시나칼셋 염산염을 형성하는 것을 포함한다. 상기 반응은 시나칼셋 유리 염기의 임의의 단리를 하면서 실시할 수 있다. 용매 중의 화학식(Va)의 화합물은 0 내지 130℃ 온도에서 수분 내지 수 시간 동안 염화수소 공급원과 처리한다. 화학식(Va)의 화합물은 경우에 따라 그 자리에서 시나칼셋 염산염으로 전환될 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응 혼합물은 주위 온도에서 1 내지 6시간 동안, 더욱 바람직하게는 반응이 완료할 때까지 교반된다. 용매 및 염화수소 공급원은 상기 기재된 목록으로부터 선택될 수 있다. 시나칼셋 염산염은 증류, 증발, 적합한 용매를 사용한 추출 등과 같은 적합한 수법에 의해 반응 혼합물로부터 단리된다. 바람직하게는, 시나칼셋 염산염은 용매 제거에 의해 반응으로부터 단리된다. 반응 혼합물로부터 얻은 조 시나칼셋 염산염은 화학식(VII)의 치환된 카바메이트 불순물을 10%까지 함유, 바람직하게는 치환된 카바메이트 불순물을 5% 까지 함유할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
치환된 카바메이트 불순물을 갖는 시나칼셋 염산염은 적합한 용매에 의해 정제되어 화학식(VII)의 치환된 카바메이트 불순물을 제거한다.
상기 정제 공정은 시나칼셋 염산염을 0 내지 35℃ 온도에서 수분 내지 수시간 동안 적합한 용매로 처리하는 것을 포함한다. 적합한 용매는 비제한적으로 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 디이소프로필 에테르, 메틸 삼급 부틸 에테르, 디에틸 에테르와 같은 에테르; n-헵탄과 같은 탄화수소 등 또는 적합한 비율의 그의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는 사용된 용매 혼합물은 에틸 및 디이소프로필 에테르가 적합한 비율로 혼합된 혼합물이다. 혼합물 중의 용매의 비율은 시나칼셋 염산염에 대하여 1:1 내지 1:100, 바람직하게는 1:9, 더욱 바람직하게는 1:1로 다양할 수 있다. 바람직하게는 시나칼셋 염산염은 적합한 용매 중, 주위 온도에서 10분 내지 5시간, 더욱 바람직하게는 2 시간 동안 교반된다. 정제된 생성물은 여과 등과 같은 적합한 수법에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다. 정제 공정은 필요한 경우 시나칼셋 염산염의 순도를 향상시키기 위하여 또 불순물 수준을 허용가능한 수준으로 감소시키기 위하여, 바람직하게는 불순물을 갖지 않을 정도로 하기 위하여 반복될 수 있다.
다른 요지로서, 본 발명은 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 약 0.03% 내지 0.15%의 양으로 치환된 카바메이트 불순물을 갖는 시나칼셋 염산염, 바람직하게는 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 0.15% 미만의 치환된 카바메이트 불순물을 갖는 시나칼셋 염산염을 제공한다. 더욱 바람직하게는, 본 발명은 치환된 카바메이트 불순물을 갖지 않는 시나칼셋 염산염을 제공한다.
최종 생성물, 즉 시나칼셋 염산염의 순도는 아주 중요하다. 본 발명의 방법에 의해 제조된 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조된 시나칼셋 염산염은 생성물 중의 바람직하지 않은 불순물을 제거하기 위하여 정제를 필요로 한다. 따라서, 본 발명은 순도를 증가시키기 위하여 또 확인된 및 미확인 불순물을 최소화하기 위하여 본 발명에 따라 제조된 시나칼셋 염산염을 정제하는 방법을 제공한다.
일 요지에 따르면, 본 발명은 적합한 용매 또는 용매 혼합물을 사용하여 슬러리 세정하는 것에 의해 시나칼셋 염산염을 정제하는 방법을 제공한다. 일반적으로, 상기 방법은 적합한 용매중의 시나칼셋 염산염의 슬러리를 -10 내지 70℃ 온도에서 1 내지 5시간 동안 교반하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 시나칼셋 염산염은 적합한 용매에 의해 25 내지 50℃ 온도에서 1시간 동안 슬러리화된다. 적합한 용매는 비제한적으로 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 디이소프로필 에테르, 메틸 삼급 부틸 에테르, 디에틸 에테르와 같은 에테르; n-헵탄과 같은 탄화수소 용매 등 또는 적합한 비율의 그의 혼합물을 포함한다. 혼합물 중의 용매의 비율은 1:1 내지 1:100, 바람직하게는 1:9, 더욱 바람직하게는 1:1로 다양할 수 있다. 용매의 1:9 혼합물에 이어, 용매의 1:1 혼합물을 사용한 슬러리 세정을 적용하는 것이 유리하다. 바람직하게는, 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물을 사용한다. 시나칼셋 염산염은 여과 등과 같은 적합한 수법에 의해 혼합물로부터 단리된다. 시나칼셋 염산염의 순도를 향상시키기 위하여 또 시나칼셋 염산염 중의 불순물 양을 감소시키기 위하여 상기 정제 공정을 반복할 수 있다.
다른 요지에 따르면, 본 발명은 물 또는 적합한 산의 수용액을 사용한 세척에 의해 시나칼셋 염산염을 정제하는 방법을 제공한다. 일반적으로, 상기 방법은 시나칼셋 염산염을 적합한 용매에 용해시킨 다음 물 또는 적합한 산의 수용액으로 세척하고, 이어 물에 의해 -10 내지 70℃ 온도에서 수부 내지 7시간 동안, 바람직하게는 40 내지 50℃ 온도에서 0.5 시간 동안 세척하는 것을 포함한다. 적합한 용매는 톨루엔과 같은 방향족 용매; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐화된 용매 등 또는 그의 혼합물을 포함한다. 적합한 산은 염산과 같은 무기 산으로부터 선택된다. 세척 공정 후, 수성 층을 분리한다. 용매는 증발, 증류 등과 같은 적합한 수법에 의해 유기 층으로부터 제거된다. 시나칼셋 염산염은 적합한 방법에 의해 반응 혼합물로부터 단리된다. 바람직하게는, 시나칼셋 염산염의 단리는 생성한 잔류물에 0 내지 40℃ 온도에서 적합한 용매를 부가한 다음 수분 내지 수시간 동안 교반하는 것에 의해 실시할 수 있다. 바람직하게는, 상기 혼합물은 주위 온도에서 45분간 슬러리화된다. 적합한 용매는 비제한적으로 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 디이소프로필 에테르, 메틸 삼급 부틸 에테르, 디에틸 에테르와 같은 에테르; n-헵탄과 같은 탄화수소 용매 등 또는 적합한 비율의 그의 혼합물을 포함한다. 혼합물 중의 용매의 비율은 1:1 내지 1:100, 바람직하게는 1:9, 더욱 바람직하게는 1:1 범위로 다양할 수 있다. 용매의 1:9 혼합물에 이어 용매의 1:1 혼합물을 사용한 슬러리 세정을 적용하는 것이 유리하다. 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물이 바람직하게 사용된다. 상기 정제 공정은 시나칼셋 염산염으로부터 미확인 및 확인된 불순물을 제거한다.
다른 구체예에 따르면, 본 발명은 시나칼셋 염산염을 시나칼셋으로 중화시킨 다음 수소화 리튬 알루미늄을 사용하여 처리한 다음 고순도의 시나칼셋 염산염으로 전환하는 것에 의해 시나칼셋 염산염을 정제하는 방법을 제공한다.
일반적으로, 상기 방법은 시나칼셋 염산염의 용액에 -20℃ 내지 40℃ 온도에서 수분 내지 수시간 동안 적합한 염기를 부가하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 상기 반응 혼합물은 주위 온도에서 1 내지 5시간 동안 교반된다. 시나칼셋 염산염의 용액은 시나칼셋 염산염을 적합한 용매에서 혼합하는 것에 의해 제조할 수 있거나 또는 이러한 용액은 시나칼셋 염산염이 형성되어 있는 반응 혼합물로부터 직접 얻을 수 있다. 적합한 용매는 비제한적으로 톨루엔, 크실렌, n-헥산, 시클로헥산, n-헵탄과 같은 지방족 또는 방향족 탄화수소; 이소프로필 에테르, 디에틸 에테르, 메틸 삼급 부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸 테트라히드로푸란과 같은 에테르; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐화된 용매 등 또는 그의 혼합물로부터 선택된다. 적합한 염기는 유기 또는 무기일 수 있다. 유기 염기는 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민 등을 포함한다. 무기 염기는 그의 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염, 중탄산염, 알콕사이드 또는 히드리드를 포함한다. 바람직하게는, 무기 염기는 수산화나트륨, 탄산나트륨 또는 나트륨 메톡사이드로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는 탄산나트륨이 반응에 사용된다. 반응 완료 후에, 용매는 증발, 증류 등과 같은 적합한 수법에 의해 반응 혼합물로부터 제거된다. 반응 혼합물로부터 시나칼셋을 단리하는 것은 선택적이다; 용매 제거후 얻어진 잔류물은 그대로 다음 반응에 사용될 수 있다.
적합한 용매 중의 생성한 잔류물은 수소화 알루미늄 리튬과 -5 내지 5℃에서 수분 내지 수시간 동안, 바람직하게는 0℃ 온도에서 0.5 내지 2시간 동안 교반된다. 적합한 용매는 테트라히드로푸란, 2-메틸 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시 에탄, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 메틸 삼급 부틸 에테르와 같은 에테르; 톨루엔, 크실렌과 같은 지방족 또는 방향족 탄화수소 등 또는 그의 혼합물을 포함한다. 용매에 시나칼셋이 용해된 용액은 경우에 따라 0℃ 아래의 온도에서 냉각된 다음 수소화 알루미늄 리튬을 부가한다. 이 반응은 에스테르(에틸 아세테이트), 알코올(메탄올) 또는 그의 혼합물과 같은 적합한 켄칭제를 부가하는 것에 의해 켄칭될 수 있다. 켄칭한 후, 용매를 증류제거하여 잔류물을 얻는다. 상기 잔류물은 용매 존재하에서 염화수소 공급원으로 처리되어 고순도의 시나칼셋 염산염을 얻는다. 염화수소 공급원은 비제한적으로 염산, 염화수소 가스 또는 물, 알코올, 에스테르, 방향족 탄화수소, 에테르 등으로부터 선택된 적합한 용매와의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 염화수소 공급원은 메탄올성 염산염, 에틸 아세테이트 염산염, 톨루엔 염산염, 수성 염산 등을 포함한다. 염산염 제조를 위한 용매는 이소프로필에테르, 메틸 삼급 부틸 에테르, 디에틸 에테르와 같은 에테르 등 또는 그의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 시나칼셋 염산염은 증류, 증발, 적합한 용매를 사용한 추출 등과 같은 적합한 수법에 의해 반응 혼합물로부터 단리된다. 바람직하게는, 시나칼셋 염산염은 용매를 제거하는 것에 의해 반응으로부터 단리된다.
본 발명의 방법에 의해 얻은 시나칼셋 염산염은 HPLC(고압 액체 크로마토그래피)에 따르면 고도의 화학순도 및 광학 순도를 갖는다. 일 요지로서, 본 발명은 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 97% 이상, 바람직하게는 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 99% 이상의 순도, 더욱 바람직하게는 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 99.5% 이상의 순도를 갖고 또 약 0.5% 미만의 양으로 확인 및 미확인 불순물과 같은 전체 불순물을 함유하거나, 약 0.15 중량% 미만의 개별 불순물을 함유하거나, 더욱 바람직하게는 불순물을 거의 갖지 않는 시나칼셋 염산염을 제공한다. 화학식(II)의 출발 화합물은 EP 0194764 Al에 보고된 방법 또는 본 명세서에 기재된 방법과 같은 종래 기술에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
다른 요지에 따르면, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물을 환원제 존재하에서 환원시키는 것에 의해 화학식(II)의 화합물을 제조하는 신규 방법을 제공한다:
Figure pct00035
식 중에서, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같고 또 R5는 수소, 메틸, 에틸 등과 같은 알킬 또는 적합한 활성화 기로부터 선택될 수 있다.
화학식(VI)의 화합물의 일개 변형에서, R1, R2, R3, 및 R4는 모두 수소이므로, 화학식(VI)의 화합물은 하기 화학식(VIa)를 갖는다:
Figure pct00036
식 중에서, R5는 상기 정의한 바와 같음.
화학식(VI)의 화합물의 다른 변형에서, R1 및 R2는 합쳐져서 이중결합을 형성하며, 단 R3 및 R4는 수소이거나, 또는 R3 및 R4는 합쳐져서 이중 결합을 형성하고 단 R1 및 R2는 수소이므로, 화학식(VI)의 화합물은 하기 화학식(VIb)의 구조를 갖는다:
Figure pct00037
식 중에서, R5는 상기 정의한 바와 같다.
화학식(VI)의 화합물의 다른 변형에서, R1, R2, R3 및 R4는 모두 합쳐져서 삼중결합을 형성하므로, 화학식(VI)의 화합물은 하기 화학식(VIc)의 구조를 갖는다:
Figure pct00038
식 중에서, R5는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 일 요지에 따르면, 본 발명은 화학식(VI)의 환원에 의해 화학식(IIa)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
특히, 화학식(VI)의 화합물은 화학식(IIa)의 화합물로 환원될 수 있다. 이러한 환원은 촉매적 수소화반응(금속 촉매 상의 수소)에 의해 실시될 수 있다. 금속 촉매는 비제한적으로 전이금속, 지지체 상의 전이금속(이때 지지체는 탄소 또는 황산바륨일 수 있다), 전이금속의 유기금속 화합물(균일 촉매), 또는 기타 전이금속 유도체 또는 이산화백금 등을 포함한다. 전이금속은 비제한적으로 팔라듐, 백금, 로듐, 루테늄 또는 니켈 등을 포함한다. 이 반응에 사용된 수소 압력은 1 내지 5 기압일 수 있다. 수소화는 반응 완료때까지, 바람직하게는 1 내지 24시간 동안 실시된다. 환원제는 비제한적으로 보란-테트라히드로푸란, 보란-디메틸 설피드, 보란 아민, 보란 루이스 염기, 보란-트리페닐포스핀 등과 같은 보란 착체; 히드리드 전달 시약을 포함한다. 환원제 MBR6H 또는 MAlR6H(이때, M 및 R6은 상기 정의한 바와 같음)는 공촉매를 갖거나 또는 갖지 않고 사용될 수 있고, 또 비제한적으로 디메틸글리옥심 등과 같은 리간드를 갖거나 갖지 않는 코발트 또는 니켈 유도체 또는Richard C. Larock에 의해 총괄적 유기 전환에서 언급된 바와 같은 기타 적절한 환원제를 포함한다. 환원반응용 적합한 용매는 반응시간 및 환원제의 성질에 따라 선택될 수 있다. 적합한 용매는 비제한적으로 C1 -5 알코올, C5 -8 지방족 또는 방향족 탄화수소, C3 -8 에스테르, C2 -8 에테르, 물 등 또는 그의 혼합물을 포함한다.
다른 요지에 따르면, 본 발명은 화학식(VI)의 화합물을 환원시키는 것에 의해 화학식(IIb)의 화합물을 제조하는 신규 방법을 제공한다.
특히, 화학식(IIb)의 화합물은 화학식(VIc)의 화합물을 환원시키는 것에 의해 또는 다르게는 화학식(VIb)의 화합물을 선택적으로 환원시키는 것에 의해 제조한다. 환원반응은 환원에 대하여 상기 기재한 바와 같이 환원제 및 용매를 사용하여 실시할 수 있다.
다른 요지에 따르면, 본 발명은 화학식(VIc)의 화합물을 환원시키는 것에 의해 화학식(IIc)의 화합물을 제조하는 신규 방법을 제공한다.
다른 요지에 따르면, 본 발명은 화학식(IIa) 또는 (IIb)의 화합물을 제조하는 다른 방법을 제공한다. 화학식(IIa)의 화합물은 화학식(IIb) 또는 (IIc)의 화합물을 적합한 환원제를 사용하여 환원시키는 것에 의해 제조할 수 있다. 유사하게, 화학식(IIb)의 화합물은 화학식(IIc)의 화합물을 적합한 환원제를 사용하여 선택적으로 환원시키는 것에 의해 제조할 수 있다. 환원제는 Richard C. Larock에 의해 총괄적 유기 전환에서 언급되거나 또는 상기 언급한 것에서 선택될 수 있다.
유사하게, 화학식(IV)의 출발 화합물은 종래 기술에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 특히, 화학식(IV)의 화합물은 1-나프탈렌-1-일-에틸아민 및 그의 이성질체에 아민 보호기를 도입하는 것에 의해 제조할 수 있다. 1-나프탈렌-1-일-에틸아민 및 그의 이성질체 상의 보호기는 보호 및 축합에 적합한 적절한 시약을 사용하여 도입될 수 있고 또 적절한 탈보호제를 사용하여 나중 단계에서 제거될 수 있다. 적절한 시약 및 아민에 대한 적절한 탈보호제는 'Protecting Groups by Philip J. Kocienski(Thieme, 2000)' 또는 'Protective Groups in Organic Synthesis by Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts'로 부터 당해 분야에서 공지되어 있거나 또는 문헌에 수록되어 입수할 수 있는 것으로 인식될 수 있다. 적합한 보호기는 비제한적으로 방향족 또는 지방족 설파닐 할라이드, 아릴, 치환된 아릴, 알콕시 카보닐, 치환된 알콕시 카보닐, 아릴옥시 카보닐, 치환된 아릴옥시 카보닐, 실리콘 유도체 등을 포함하며, 이때 치환기는 할로겐, 알킬 등으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 보호기는 그 중에서도 카보벤질옥시, p-메톡시벤질 카보닐, tert-부틸옥시카보닐, 9-플루오레닐메틸 옥시카보닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 벤질옥시카보닐 기, p-메톡시페닐, tert-부틸디메틸실릴; p-니트로벤젠설포닐, 메탄설포닐, p-톨루엔설포닐, 벤젠설포닐 기와 같은 기타 설포닐 등으로부터 선택된다. 적합한 용매는 비제한적으로 할로겐화된 탄화수소, C3 -8 케톤, C5 -8 지방족 또는 방향족 탄화수소, C3 -8 에스테르, C2 -8 에테르, 물, C2 -5 니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸 설폭사이드, N-메틸피롤리돈 등 또는 그의 혼합물을 포함한다. 적합한 염기는 유기 또는 무기 염기로부터 선택될 수 있다. 유기 염기는 비제한적으로 삼급 아민; RM 또는 RMgX(식 중, R은 알킬 또는 아릴일 수 있고 또 M은 알칼리 또는 알칼리 토금속일 수 있음); 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속의 알콕사이드를 포함한다. 무기 염기는 비제한적으로 알칼리 또는 알칼리 토금속 히드리드, 또는 수산화물 또는 탄산염 또는 중탄산염; 또는 MNH2 또는 MNSiR7 (식중, M 및 R7은 상기 정의한 바와 같음); 또는 첨가제를 갖거나 갖지 않는 유기금속 염기를 포함한다. 경우에 따라, 상 전달 촉매를 상기 반응 혼합물에 부가할 수 있다. 상 전달 촉매는 상기 기재한 목록으로부터 선택할 수 있다. 상 전달 촉매는 약 0.05 내지 약 1.0몰 당량, 바람직하게는 0.05 내지 0.5몰 당량의 양으로 존재할 수 있다.
특히, 화학식(IV-1)의 화합물은 1-나프탈렌-1-일-에틸아민 또는 그의 이성질체를 반응을 완료하기에 충분한 온도에서 상전달 촉매를 갖거나 갖지 않는 적합한 염기를 사용하여 p-니트로벤젠 설포닐 기를 함유하는 적합한 시약과 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다. 상기 적합한 시약은 그 중에서도 p-니트로벤젠설포닐 할라이드, 무수물 또는 혼합된 무수물로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 상기 반응은 p-니트로벤젠설포닐 할라이드를 사용하여 실시된다. 상기 반응은 일반적으로 수분 내지 수시간 동안 실시되고, 바람직하게는 5시간 동안, 더욱 바람직하게는 반응이 완료될 때까지 실시한다. 상기 반응은 용매 존재하에서 실시되며, 용매는 물, 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐화된 용매; 테트라히드로푸란, 2-메틸 테트라히드로푸란, 이소프로필 에테르와 같은 에테르; 톨루엔, 아세토니트릴 등 또는 그의 혼합물을 포함한다. 반응에 사용된 염기 및 상 전달 촉매는 상기 기재한 바와 같다.
더욱 특히, 화학식(IV-2)의 화합물은 1-나프탈렌-1-일-에틸아민 또는 그의 이성질체를 반응을 완료하기에 충분한 온도에서 상 전달 촉매를 갖거나 갖지 않는 적합한 염기를 사용하여 tert-부틸옥시카보닐 기를 함유하는 적합한 시약과 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다. 적합한 시약은 이탄산 디삼급부틸 및 tert-부틸옥시카보닐 기 등을 도입할 수 있는 다른 것으로부터 선택될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 수분 내지 수시간 동안 실시되며, 바람직하게는 반응이 완료될 때까지 실시된다. 상기 반응은 바람직하게는 용매 존재하에서 실시되며, 용매는 물; 테트라히드로푸란, 2-메틸 테트라히드로푸란과 같은 에테르 용매; 이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르와 같은 에테르; 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐화된 용매 등 또는 그의 혼합물을 포함한다. 반응에 사용된 염기 및 상 전달 촉매는 상기 기재한 바와 같다.
본 발명의 중간체는 단리될 수 있거나 또는 단리없이 그대로 다음 단계에 사용되거나 또는 증발, 여과 또는 세척 등과 같은 공지된 적합한 수법에 의해 반응 혼합물로부터 회수된다. 본 발명에서 기재된 최종 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는 예를 들어, 여과, 추출, 결정화, 유도화, 슬러리 세정, 염 제조 또는 이들 과정의 조합과 같은 적합한 분리 또는 정제 과정에 의해 필요에 따라 실시될 수 있다. 그러나, 산-염기 처리와 같은 다른 등가의 과정도 이용될 수 있다. 바람직하게는, 중간체는 정제없이 다음 단계에 직접 사용된다.
상기 방법의 어떤 단계에서 반응물을 조합하는 순서와 방식은 중요하지 않고 다양할 수 있다. 반응물은 반응 혼합물에 고체로 부가될 수 있거나, 또는 개별적으로 용해시켜서 용액으로 조합할 수 있다. 또한 반응물은 서브그룹으로 함께 용해될 수 있고, 또 이들 용액은 임의 순서로 조합될 수 있다. 필요한 경우, 반응의 진행은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피(TLC)와 같은 적합한 크로마토그래피 수법에 의해 모니터링할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "통상의 방법"은 반응의 성질, 반응 생성물 성질, 반응 매질 등에 따라서 다양할 수 있고, 적합한 통상의 방법은 비제한적으로 용매의 증류, 반응 혼합물에 물 부가에 이어 물과 섞이지 않는 용매에 의한 추출, 존재하는 경우 불용성 입자를 여과 또는 원심분리에 의해 또는 따르기에 의해, 물과 섞이지 않는 유기 용매의 부가, 용매를 반응 혼합물에 부가하여 생성물 석출, 반응 혼합물을 적용가능한 적합한 산 또는 염기에 의해 중화시키는 것과 같은 방법에 의해 제거하는 것에서 선택될 수 있다.
본 명세서에 기재된 중간체는 이들의 염, 수화물, 용매화물, 라세미체, 에난티오머, 다형태 등을 포함한다.
본 발명의 주요 이점은 시나칼셋 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 신규하고, 효과적이며 공업적으로 유리한 방법을 제공하는 것이다. 또한 본 발명은 시나칼셋 및 약학적으로 허용되는 그의 염의 상업적 합성에 효과적으로 사용되는 신규 질소 보호된 중간체를 제공한다. 본 발명의 다른 이점은 시나칼셋 염산염의 치환된 카바메이트 불순물의 단리에 존재하고 또 0.15% 미만의 치환된 카바메이트 불순물을 갖는 또는 바람직하게는 치환된 카바메이트 불순물을 갖지 않는 화학식(I)의 시나칼셋 염산염을 제공하는 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 자세하게 설명하지만, 본 발명의 범위를 ㅈ제한하는 것은 아니다.
실시예 1: 3-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-프로판-1-올의 제조
방법 A: 3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(5g, 0.023몰)이 테트라히드로푸란(25 ml)에 용해된 용액에, 보란-디메틸설피드(1.74g, 0.023몰)를 부가하고 또 2시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고 또 메탄올(10 ml)을 5-10℃에서 부가하였다. 용매를 증류제거한 다음 이소프로필에테르(25 ml) 및 5N 염산(20 ml)을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 45-50℃에서 2시간 동안 가열시킨 다음 25-30℃로 냉각시켰다. 층을 분리하였다; 유기층은 물로 세척하고, 건조시키며 또 증발시켜 4.11g의 표제 화합물을 얻었다.
방법 B: 3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(300g, 1.375몰)이 톨루엔(1.5 L)에 용해된 용액을 1시간 동안 공비(azeotrope)처리하고 40-45℃로 냉각하였다. 그후, 보란-디메틸설피드(126.52g, 1.67몰)를 부가하고 그 반응 혼합물을 85℃에서 3-4시간 동안 가열한 다음 0-5℃로 냉각하였다. 이 반응 혼합물은 메탄올(900ml)에 의해 켄칭시키고 또 0-5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매는 진공하 50-55℃에서 증류제거하였다. 생성한 잔류물을 톨루엔(900ml)에 용해시키고 또 물(600ml)에 의해 세척하였다. 톨루엔을 진공하, 60-65℃에서 증류제거하여 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 97% 순도를 갖는 274.38g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 2: 톨루엔-4- 설폰산 3-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-프로필 에스테르의 제조
3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올(1Og, 0.049몰), 트리에틸아민(9.0 ml, 0.06468몰), 4-N.N-디메틸아미노피리딘(0.66g, 0.0054몰)이 디클로로메탄(50 ml)에 용해된 용액에 25-30℃에서 p-톨루엔설포닐 클로라이드(11.21g, 0.0588몰)를 부가하였다. 이 반응 혼합물을 35-40℃ 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 그후, 층들을 분리하고 또 디클로로메탄 층은 물(2x20 ml)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 15g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 3: 톨루엔-4- 설폰산 3-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-프로필 에스테르의 제조
p-톨루엔설포닐 클로라이드(36Og, 1.89몰)이 디클로로메탄(1.0 L)에 용해된 교반되는 용액에, 트리에틸아민(243g, 2.4몰) 및 4-N,N-디메틸 아미노 피리딘(21g, 0.17몰)을 부가하였다. 그 후, 이 반응 혼합물을 0 내지 -5℃로 냉각시킨 다음 3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올(35Og, 1.714몰)을 부가하고 또 0 내지 10℃ 온도에서 3시간 동안 유지시켰다. 상기 반응 혼합물에 물(1.05 L)을 부가하고 또 15분간 교반하였다. 층들을 분리하고 또 탄산나트륨(1.05 L, 10%), 염산(1.05L, 1N) 및 물(1.05 L)을 사용하여 순차적으로 세척하였다. 유기층은 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 또 진공하, 25-30℃에서 증류제거하여 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 97.67%의 순도를 갖는 522g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 4: 메탄설폰산 3-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-프로필 에스테르의 제조
3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올(25Og, 1.224몰) 및 트리에틸아민(148.52g, 1.47몰)이 디클로로메탄(1.25 L)에 용해된 교반되는 용애에, 메탄설포닐 클로라이드(161.32g , 1.41몰)를 25℃ 내지 40℃에서 부가하고 또 그 반응 혼합물을 40℃에서 2-3시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 탈염수(500ml x 3)로 세척하고 또 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 디클로로메탄을 증류제거하여 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 91.58% 순도를 갖는 335g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 5: (R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르의 제조
방법 A: 중탄산 디-삼급부틸(10.0g, 0.04582몰)이 물(25 ml) 및 테트라히드로푸란(0.5 ml)에서 혼합된 혼합물에 25-30℃에서 (R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민(5.Og, 0.0292몰)을 부가하고 또 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 디클로로메탄(3x15 ml)에 의해 추출하였다. 모아진 추출물을 물로 세척하고 또 용매는 증류제거하여 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 99.2% 순도를 갖는 8.2g의 표제 화합물을 얻었다.
방법 B: (R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민(150g, 0.876몰)이 디클로로메탄(750ml)에 용해된 용액에, 중탄산 디-삼급부틸(210.3g, 0.964몰)을 주위 온도에서 부가하고 또 2시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 증류제거한 다음 n-헵탄(150ml)을 부가하고 이어 n-헵탄을 증류제거하였다. 생성한 잔류물에 다시 n-헵탄(900ml)을 부가하고 교반하였다. 생성한 생성물을 여과하고 또 진공하 45-50℃에서 건조시켜 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 99.8% 순도를 갖는 223g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 6: (R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-[3-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-프로필]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르의 제조
방법 A: 나트륨 히드리드(광유 중의 50% 분산액, 0.402g, 0.0084 몰) 및 디메틸설폭사이드(10 ml)의 혼합물에 (R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(1.5g, 5.528 밀리몰)를 부가하고 또 50-55℃에서 30분간 교반한 다음 톨루엔-4-설폰산 3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로필 에스테르(2.Og, 5.58 밀리몰)가 디메틸설폭사이드(1 ml)에 용해된 용액을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 50-55℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 이 반응 혼합물을 5℃로 냉각하고, 얼음-물(20 ml)로 켄칭시킨 다음, 이소프로필 에테르(3x25 ml)을 사용하여 추출하였다. 모아진 이소프로필 에테르 층은 물(2x20 ml)을 사용하여 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 1.9g의 표제 화합물을 얻었다.
방법 B: 메탄설폰산 3-(3-트리플루오로메틸)-페닐)-프로필 에스테르(7.28 g, 1.4 meq), (R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(5.0 g) 및 수산화나트륨(2.95 g)을 디메틸 설폭사이드(25 ml)에 용해시키고 또 반응 혼합물을 25-30℃에서 20시간 동안 교반하였다. 물(50 ml)을 반응 혼합물에 부가하고 또 톨루엔을 사용하여 추출하였다. 톨루엔 층을 분리하고 또 증류제거하여 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 11.62%의 치환된 카바메이트 불순물을 갖는 8.4 g의 표제 화합물을 얻었다.
방법 C: 수산화나트륨(124g, 3.1몰)이 디메틸설폭사이드(1.05 L)에 현탁된 교반되는 현탁액에 15-20℃에서 (R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(21Og, 0.774몰)을 부가하고 또 30분간 교반하였다. 그 후, 메탄설폰산-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로필 에스테르(284g, 1.006몰)를 20-25℃에서 반응 혼합물에 부가하고 또 25-30℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 10-15℃로 냉각한 다음 냉각된 물(2.1 L)을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 톨루엔(1.0 L x 2)을 사용하여 추출하고 또 모아진 톨루엔 추출물은 염수(420 ml x l)로 세척하였다. 이어, 용매를 진공하, 50-60℃에서 증류제거하여 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 83.59%의 순도를 갖는 374g의 표제 화합물을 얻었다.
방법 D: 메탄설폰산 3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로필 에스테르(284 g, 1.3 meq), (R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(210 g) 및 수산화나트륨(124 g)을 디메틸 설폭사이드(1.05 L)에 용해시키고 또 반응 혼합물을 25-30℃에서 20시간 동안 교반하였다. 물(2.1 L)을 반응 혼합물에 부가하고 또 반응 혼합물을 톨루엔으로 추출하였다. 톨루엔 층을 분리하고 또 증류제거하여 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 5.14%의 치환된 카바메이트 불순물을 갖는 350 g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 7: 시나칼셋 염산염의 제조
방법 A: (R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-카르밤산 tert- 부틸 에스테르(1 g)을 5N 염산(15 ml)에 부가하고 또 그 반응 혼합물을 80-85℃에서 8시간 동안 가열한 다음 25-30℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이소프로필 에테르(5 ml)를 상기 반응 혼합물에 부가하고 또 5분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 물(2 ml)로 세척한 다음 이소프로필 에테르(2 ml)로 세척하고 건조시켜 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 99.52%의 순도를 갖는 0.4g의 표제 화합물을 얻었다.
방법 B: (R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(1O g, HPLC에 의해 측정된 바와 같이 7.8%의 치환된 카바메이트 불순물을 가짐)가 톨루엔(50 ml)에 용해된 용액에, 진한 염산(30%, 50 ml)을 부가하고 또 2시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 40℃에서 물(1.05 L x 3)로 세척하였다. 용매를 증류제거하여 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 86.46% 순도을 갖고 또 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 5.7%의 치환된 카바메이트 불순물을 갖는 8.0 g의 표제 화합물을 얻었다.
방법 C: (R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(350 g, HPLC에 의해 측정된 바와 같이 5.14%의 치환된 카바메이트 불순물을 가짐)에 에틸 아세테이트-염산염(12%, 2.33 L)을 부가하고 또 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 40℃에서 물(1.05 L x 3)로 세척하였다. 용매를 증류제거하여 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 87.24% 순도를 갖고 또 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 2.82%의 치환된 카바메이트 불순물을 갖는 280 g의 표제 화합물을 얻었다.
방법 D: (R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(374g, 0.817몰)에 20-25℃에서 에틸 아세테이트-HCl(12%, 2.33 L)를 2-4 시간 동안 부가하였다. 이 반응 혼합물을 0-5℃로 냉각시킨 다음 냉각된 물(1.1 L x 3)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 진공(150 mm/Hg)하 50-55℃에서 증류에 의해 에틸 아세테이트를 제거하였다. 생성한 생성물을 에틸 아세테이트:이소프로필 에테르(1:9, 1.75 L) 중에서 1시간 동안 교반하고 여과하며 또 진공하, 5O℃에서 건조시켜 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 99.81%의 순도를 갖는 227g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 8: (R)-N-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-4-니트로- 벤젠설폰아미드의 제조
방법 A: (R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민(10Og, 0.583몰)트리에틸아민(97.64 ml, OJOl몰) 및 4-N,N-디메틸 아미노 피리딘(7.13g lOmol %)이 디클로로메탄(500 ml)에 용해된 교반되는 용액에, p-니트로벤젠 설포닐 클로라이드(129.42g, 0.584몰)를 25-30℃에서 부가하고 또 6-8 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 수성 염산(150 ml x 2), 탈염수(300 ml x 2)로 순차적으로 세척한 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 디클로로메탄을 증류제거하여 20Og의 표제 화합물을 얻으며, 이것을 80-85℃에서 이소프로판올(1.0 L)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하고, 여과하고 또 진공하에서 건조시켜 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 85.40%의 순도를 갖는 167g의 표제 생성물을 얻었다.
방법 B: 탄산나트륨(371.4g, 3.5몰), 물(2.0L) 및 트리에틸벤질암모늄 클로라이드(26.6g, 0.117몰)의 교반되는 용액에 25℃ 내지 35℃에서 (R)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민(20Og, 1.17몰)이 디클로로메탄(1.5 L)에 용해된 용액을 부가하였다. 그 후, p-니트로벤젠 설포닐 클로라이드(310.6g, 1.40몰) 및 디클로로메탄(500ml)을 반응 혼합물에 부가한 다음 38℃ 내지 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 층들을 분리하고 또 탄산나트륨(1.0 L, 10%), 5N 염산(1.0L) 및 물(1.0L)을 사용하여 순차적으로 세척하였다. 유기층을 증류제거하였다. 생성한 잔류물에, n-헵탄(1.6L)을 부가하고, 교반하며, 여과하고 또 진공하에서 건조시켜 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 88.14% 순도를 갖는 413g의 표제 생성물을 얻었다.
실시예 9: (R)-N-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-4-니트로- 벤젠설폰아미드의 정제
(R)-N-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-4-니트로-벤젠설폰아미드(40Og, HPLC에 의해 측정된 바와 같이 88.14% 순도를 가짐)를 85-90℃에서 에탄올(800ml)에 용해시키고, 또 25 내지 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성한 생성물을 여과하고 또 진공하에서 건조시켜 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 89.14%의 순도를 갖는 330g의 순수한 표제 화합물을 얻었다.
실시예 10: (R)-4-니트로-N-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-N-[3-(3- 트리플루오로메 틸- 페닐 )-프로필]-벤젠 설폰아미드의 제조
방법 A: 탄산칼륨(5.8g) 및 톨루엔(50ml)의 교반되는 현탁액에 (R)-N-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-4-니트로-벤젠설폰아미드(5g,)를 부가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 톨루엔-4-설폰산 3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로필 에스테르(10.05g)을 상기 반응 혼합물에 부가하고 85-90℃에서 10-15시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 25℃로 냉각한 다음 탈염수(30 ml x 2)로 세척하고 또 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증류제거하고 또 생성한 잔류물에 n-헵탄(50 ml)을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 여과하며 또 진공하에서 건조시켜 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 93% 순도를 갖는 6.5g의 표제 화합물을 얻었다.
방법 B: 탄산칼륨(11.62g, 0.08몰), 트리에틸벤질암모늄 클로라이드(0.63 g, 10mol%) 및 메틸이소부틸 케톤(100 ml)의 교반되는 현탁액에 (R)-N-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-4-니트로-벤젠설폰아미드(10.0g, 0.028몰)을 부가하고 또 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 톨루엔-4-설폰산 3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로필 에스테르(15.1 g, 0.042몰)를 반응 혼합물에 부가하고 또 85-90℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고, 탈염수(30 ml x 2), 수성 염산(30 ml, 1%)로 세척한 다음 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증류제거하고 또 생성한 잔류물에 n-헵탄(50 ml)을 부가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 진공하에서 여과하고 진공하에서 건조시켜 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 95% 순도를 갖는 14.5g의 표제 화합물을 얻었다.
방법 C: 탄산칼륨(434.15g, 3.14몰), 트리에틸벤질암모늄 클로라이드(20.47g, 10 mol%) 및 톨루엔(2.5L)의 교반되는 현탁액에 (R)-N-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-4-니트로-벤젠설폰아미드(32Og, 0.9몰)를 부가하고 또 25-30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 톨루엔(700ml) 중의 톨루엔-4-설폰산 3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로필 에스테르(483g, 1.35몰)를 반응 혼합물에 부가하고 또 65-70℃에서 15시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물에 물(3.2 L)을 부가하고, 교반하고 또 여과하였다. 유기층을 분리하고 또 물(3.2L), 염산(1%, 960ml)로 순차적으로 세척하고 또 다시 물(960ml x2)로 세척하였다. 용매를 진공(150 mm/Hg)하, 65-70℃에서 증류제거하였다. 생성한 잔류물에 n-헵탄(320ml)을 부가하고, 3시간 동안 교반하며, 여과하고 또 건조시켜 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 94% 순도를 갖는 47Og의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 11: (R)-N-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-4-니트로-N-[3-(3- 트리플루오로메 틸- 페닐 )-프로필]- 벤젠설폰아미드의 정제
방법 A: (R)-N-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-4-니트로-N-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-벤젠설폰아미드(0.5g)가 디클로로메탄(5ml)에 용해된 교반되는 용액에, 질산은(3mg)을 부가하고 또 그 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 탈염수(5 ml)를 부가하고 또 층들을 분리하였다. 유기층은 탈염수(5mlx2)로 세척하였다. 용매는 증류제거하였다. 생성한 생성물은 이소프로판올(2 ml)을 사용하여 결정화하여 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 99.28% 순도를 갖는 0.3g의 표제 화합물을 얻었다.
방법 B: (R)-N-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-4-니트로-N-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-벤젠설폰아미드(12g, 95% 순도가짐)를 85-90℃에서 이소프로판올(70 ml)에 용해시켰다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 여과하며 또 진공하 45-50℃에서 건조시켜 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 98.75%의 순도를 갖는 10.6g의 표제 화합물을 얻었다.
방법 C: (R)-N-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-4-니트로-N-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-벤젠설폰아미드(44Og, 94% 순도 가짐)가 디클로로메탄 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(9.23g, 0.041몰)에 용해된 교반되는 용액에, 과망간산칼륨(8.25g, 0.0522몰)이 물(1.64L)에 용해된 용애을 25℃ 내지 3O℃에서 부가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃ 내지 30℃에서 24시간 동안 교반하고 또 하이플로베드를 통하여 여과하였다. 디클로로메탄 용액은 물(1.0 L x 2)로 세척하고, 활성탄(44g)과 1시간 동안 처리하고 또 여과하였다. 디클로로메탄을 진공하, 30℃ 내지 4O℃에서 증류제거하여 표제 화합물을 얻었다. 생성한 생성물을 이소프로판올(1.32 L)에 85-90℃에서 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 25-30℃로 냉각하고, 여과하며 또 진공하, 40-45℃에서 건조시켜 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 99.53% 순도를 갖는 결정성 고체로서 337g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 12: 시나칼셋 유리 염기의 정제
티오페놀(3.4 ml), 탄산칼륨(8g), 아세토니트릴(50ml) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(0.37g)의 현탁액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, N-(1-나프탈렌--1-일-에틸)-4-니트로-N-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-벤젠설폰아미드(9g)를 반응 혼합물에 부가하고 또 60-70℃에서 5-8 시간 동안 가열하였다. 용매를 증류제거하였다. 생성한 잔류물에, 물(27ml) 및 톨루엔(45ml)을 부가하고 또 교반하였다. 층들을 분리하고 또 톨루엔을 증류제거하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 13: 시나칼셋의 정제
시나칼셋(4.2 g, HPLC에 의한 85%의 순도 가짐)이 n-헵탄(10 ml)에 용해된 용액에, 실리카겔(8.4 g)을 부가하고 또 용매를 증류제거하였다. n-헵탄(40 ml)을 상기 잔류물에 부가하고 또 30분간 교반하였다. 이 혼합물을 여과하며 또 용매를 증류제거하여 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 97.50%의 순도를 갖는 2.52 g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 14: 시나칼셋 염산염의 제조
탄산칼륨(228.78g, 1.655몰), 티오페놀(91.4g, 0.83몰), 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(12.58g, 0.055몰)가 디메틸설폭사이드(900ml)에 현탁된 교반되는 현탁액에 25℃내지 35℃에서 (R)-N-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-4-니트로-N-[3-(3-트리플루오로메틸페닐)프로필]벤젠설폰아미드(300g, 0.553몰)를 부가하고 또 25℃ 내지 35℃에서 24시간 동안 교반하였다. 물(1.8 L) 및 이소프로필 에테르(1.5 L)를 상기 반응 혼합물에 부가하고 또 교반하였다. 층들을 분리하고 또 유기층을 물(600ml x 2)로 세척하였다. 용매를 증류제거하였다. 생성한 잔류물에, 에틸 아세테이트-염산염(9%, 246 ml)을 0-5℃에서 부가한 다음 20-25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 톨루엔(3 L) 및 물(1 L)을 상기 혼합물에 부가하고 또 교반하였다. 층들을 분리하고 또 유기층을 진공하, 60-65℃에서 증발제거하였다. 이소프로필 에테르(2.4 L)를 상기 잔류물에 부가하고 또 24시간 더 환류시켰다. 반응 혼합물을 주위온도로 냉각시킨 다음, 여과하고, 건조시켜 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 99.43%의 순도를 갖는 180g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 15: 시나칼셋 염산염의 정제
방법 A: 시나칼셋 염산염(2.5 g, HPLC에 의해 측정된 바와 같이 97.5 %의 순도 가짐)을 디이소프로필 에테르: 에틸 아세테이트 혼합물(12 ml, 9:1)로 처리하였다. 이 혼합물을 교반하고 또 여과하여 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 99.7%의 순도를 갖는 2.Og의 표제 화합물을 얻었다.
방법 B: 시나칼셋 염산염(3.5 g, HPLC에 의해 측정된 바와 같이 99.0%의 순도 가짐)을 디이소프로필 에테르: 에틸 아세테이트 혼합물(1:1)에서 1시간 동안 교반하고 또 여과하여 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 99.8% 순도를 갖는 3 g의 표제 화합물을 얻었다.
방법 C: 이소프로필 에테르(1.44 L) 중의 시나칼셋 염산염(180g, 99.43% 순도 가짐)을 5시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 여과하며 또 건조하여 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 99.72%의 순도를 갖는 177g의 표제 화합물을 얻었다.
방법 D: 시나칼셋 염산염(20Og, 99.64%의 순도 가짐)을 주위 온도, 에틸 아세테이트: 이소프로필 에테르(1:1, 1.05 L)에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하며 또 진공하 50℃에서 건조시켜 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 99.81%의 순도를 갖는 19Og의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 16: 시나칼셋 염산염의 정제
방법 A: 시나칼셋 염산염(실시예 7, 방법 B에서와 같이 제조)을 디이소프로필 에테르-에틸 아세테이트 혼합물(9:1)에서 1시간 동안 교반하고 또 여과하여 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 99.77%의 순도를 갖고 또 0.07%의 치환된 카바메이트 불순물을 갖는 5 g의 표제 화합물을 얻었다.
생성한 생성물을 디이소프로필 에테르-에틸 아세테이트 혼합물(1:1)에서 1시간 더 교반하고 여과하여 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 99.81%의 순도를 갖고 또 치환된 카바메이트 불순물이 검출되지 않는 3.5 g의 표제 화합물을 얻었다.
방법 B: 시나칼셋 염산염(실시예 7, 방법 C에서와 같이 제조)을 디이소프로필 에테르-에틸 아세테이트 혼합물(9:1)에서 1시간 동안 교반하고 또 여과하여 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 99.7%의 순도를 갖고 또 0.03%의 치환된 카바메이트 불순물을 갖는 210 g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 17: 시나칼셋 염산염의 정제
방법 A: 시나칼셋 염산염(5 g, HPLC에 의해 측정된 바와 같이 96.5% 순도를 갖고 또 R-NEA 2.9%를 가짐)을 톨루엔(25 ml)에 용해시키고 또 수성 염산(15 ml)으로 세척한 다음 40℃ 온도에서 물(15 ml x 2)로 세척하였다. 톨루엔을 증류제거한 다음 디이소프로필 에테르: 에틸 아세테이트 혼합물(9:1)을 부가하였다. 이 혼합물을 교반하고 또 여과하여 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 99% 순도와 0.03%의 R-NEA를 갖는 4.5 g의 표제 화합물을 얻었다.
방법 B: 시나칼셋 염산염(5 g, HPLC에 의해 측정된 바와 같이 97.5% 순도 및 2.0%의 R-NEA를 가짐)을 톨루엔(25 ml)에 용해시키고 또 40℃ 온도에서 물(15 ml x 2)로 세척하였다. 톨루엔을 증류제거한 다음 디이소프로필 에테르: 에틸 아세테이트 혼합물(9:1)을 부가하였다. 이 혼합물을 교반하고 또 여과하여 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 99.6% 순도와 0.02%의 R-NEA를 갖는 4.5 g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 18: 시나칼셋 염산염의 정제
시나칼셋 염산염(5 g, HPLC에 의해 측정된 바와 같이 98.0%의 순도 가짐)이 이소프로필에테르(25 ml)에 용해된 용액에, 10% 수성 탄산나트륨 용액(40 ml)을 부가하고 또 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 또 물(10 ml x 2)로 세척하였다. 용매를 증류제거하여 4.2 g의 시나칼셋을 얻었다. 상기 제조된 시나칼셋(2.52 g)이 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(13 ml)에 용해된 용액에, 수소화 알루미늄 리튬 (54 mg)을 0 내지 -5℃에서 부가하고 또 30분간 교반하였다. 에틸 아세테이트(3 ml) 및 메탄올(3 ml)을 반응 혼합물에 부가하고 또 30분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 또 용매를 증류제거하였다. 이소프로필에테르(10 ml) 및 5N 염산(4 ml)을 상기 잔류물에 부가하였다. 이 반응 혼합물을 30분간 교반하고, 여과하며, 물로 세척하며 또 건조시켜 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 98.59%의 순도를 갖는 2.5 g의 표제 화합물을 얻었다. 생성한 생성물(2.0 g, 98.59%의 순도 가짐)을 디이소프로필 에테르: 에틸 아세테이트(10 ml, 9:1)에서 교반하였다. 이 혼합물을 여과하여 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 99.8%의 순도를 갖는 1.7 g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 19: 시나칼셋 염산염의 정제
시나칼셋 염산염(25Og, HPLC에 의해 측정된 바와 같이 99.3%의 순도 가짐)이 이소프로필 에테르(1.25 L)에 용해된 용액에 25℃에서 15 % 수성 탄산나트륨 용액을 부가하고 또 2.0 시간 동안 교반하였다. 유기층을 물(250 ml x2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증류제거한 다음 테트라히드로푸란(1.1 L)을 부가하고 또 0℃로 냉각하였다. 수소화 알루미늄 리튬(4.67 g)을 상기 반응 혼합물에 부가하고 또 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트(100 ml) 및 메탄올(100 ml)을 0℃에서 부가하였다. 30분간 교반을 계속하고 또 반응 내용물을 하이플로베드를 통하여 여과하며 또 메탄올로 세척한 다음 용매 증류하였다. 이소프로필 에테르(1.1 L) 및 5N 염산(1.1 L)을 부가하고 또 20-25℃에서 1.0시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물(220 ml)로 세척하며 건조하였다. 습윤 케이크를 디클로로메탄(1.1 L)에 용해시키고 또 수성 층을 제거하였다. 활성탄(12 g)을 디클로로메탄 층에 부가하고 도 40℃에서 30분간 교반하였다. 디클로로메탄 용액을 하이플로베드를 통하여 여과하고 진공에서 증류하였다. 아세토니트릴(1.1 L)을 부가하고 또 반응이 완료될 때까지 90℃로 가열한 다음 20-25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하며 또 흡입 건조시켰다. 생성물을 진공하, 45 - 50℃에서 더 건조시켜 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 99.6%의 순도를 갖는 216 g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 20: 치환된 카바메이트 불순물의 정제
(R)-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-카르밤산 3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로필 에스테르(2 g), 디메틸 설폭사이드(10 ml), 및 수산화나트륨(0.6 g)의 용액에 25-30℃에서 메탄설폰산-3-(3-트리플루오로rnethy1-페닐)-프로필 에스테르(2.8 g)를 부가하고 또 20시간 동안 교반하였다. 물(50 ml)을 반응 혼합물에 부가하고, 톨루엔(20ml x3)으로 추출하였다. 톨루엔 층을 분리하고 또 증류제거하여 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 44.18%의 순도를 갖는 4 g의 표제 화합물을 얻었다. 이 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 더 정제하여 HPLC에 의해 측정된 바와 같이 92.75% 순도를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

Claims (36)

  1. (a) 하기 화학식(II)의 화합물, 그의 이성질체 또는 그의 혼합물을 제공하는 단계;
    (b) 화학식(II)의 화합물의 히드록시 기를 우수한 이탈기로 전환하여 하기 화학식(III)의 화합물, 그의 이성질체 또는 그의 혼합물을 얻는 단계;
    (c) 화학식(III)의 화합물을 적합한 염기 존재하에서 하기 화학식(IV)의 화합물과 축합시켜 하기 화학식(V)의 화합물을 얻는 단계; 및
    (d) 화학식(V)의 화합물을 화학식(I)의 시나칼셋 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 전환하는 단계를 포함하는, 하기 화학식(I)의 시나칼셋 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법:
    Figure pct00039

    Figure pct00040

    식 중에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 수소이거나; 또는 R1, R2는 합쳐져서 이중 결합을 형성하고, 단 R3 및 R4는 수소이거나 또는 R3, R4는 합쳐져서 이중결합을 형성하고, 단 R1 및 R2는 수소이거나; 또는 R1, R2, R3 및 R4는 모두 조합되어 합쳐져서 삼중결합을 형성함,
    Figure pct00041

    식 중에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같고 또 X는 우수한 이탈기임,
    Figure pct00042

    식 중에서, Z는 아민 보호기이고 또 알릴; 치환된 알릴; 선형, 분기된 또는 시클릭 C1 -8 알킬; 치환된 선형, 분기된 또는 시클릭 C1 -8 알킬; 선형, 분기된 또는 시클릭 C1 -8 알케닐; 치환된 선형, 분기된 또는 시클릭 C1 -8 알케닐; 선형, 분기된 또는 시클릭 C1 -8 알키닐; 치환된 선형, 분기된 또는 시클릭 C1 -8 알키닐; -CN; SO2R"; -COOR" 이때 R"은 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고; -CONR'"R"'' 이때 R'" 및 R""는 동일하거나 상이할 수 있고 또 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴로부터 개별적으로 선택되며; 상기 모든 기는 알킬, 알콕시 또는 아릴 등으로부터 선택된 기에 의해 탄소에서 치환될 수 있음,
    Figure pct00043

    식 중에서, R1, R2, R3, R4 및 Z는 상기 정의한 바와 같음.
  2. 제 1항에 있어서, b) 단계에서 활성화제는 티오닐 할라이드, 지방족 또는 방향족 설포닐 할라이드, 할로겐화 인, 옥시할로겐화인 등, 바람직하게는 티오닐브로마이드, 티오닐클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드, 벤젠설포닐 클로라이드, 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드, 삼염화인, 오염화인, 옥시염화인, 삼브롬화인 등으로부터 선택되고; 또 용매는 물; 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐화된 용매; 이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르와 같은 C2 -8 에테르; 톨루엔, 크실렌, 에틸 벤젠과 같은 C3 -8 방향족 및 지방족 탄화수소; 아세토니트릴과 같은 C2 -5 니트릴; 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤과 같은 C3 -8 케톤; 디메틸 포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 아미드 용매; 등 또는 그의 혼합물을 포함하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 단계 b)는 염기 존재하에서 부가적으로 실시되며, 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸 아민, N-메틸피롤리돈과 같은 유기 염기 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염, 중탄산염 또는 그의 조합물과 같은 무기 염기로부터 선택되고, 바람직하게는 트리에틸아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 수산화리튬 등 또는 그의 조합물인 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 단계 c)에서 염기는 유기 염기 및 무기 염기를 포함하며 또 삼급 아민; RM 또는 RMgX (식중, R은 알킬 또는 아릴일 수 있고 또 M은 알칼리 또는 알칼리 토금속일 수 있음); 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속의 알콕사이드; 알칼리 또는 알칼리 토금속 히드리드, 또는 수산화물 또는 탄산염 또는 중탄산염; 또는 MNH2 또는 MNSiR7 (식중, M은 알칼리 금속일 수 있고 또 R7 은 C1 -8 지방족 또는 방향족 탄화수소 등); 또는 첨가제를 갖거나 갖지 않는 유기금속 염기로부터 선택되는 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 단계 c)는 상 전달 촉매 존재하에서 실시될 수 있고, 상 전달 촉매는 벤질 트리메틸암모늄 클로라이드 및 브로마이드, 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드, 포스포늄 화합물 또는 합성 수지, 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 클로라이드; 벤질트리에틸암모늄 클로라이드; 테트라부틸암모늄 수산화물; 트리카프릴메틸암모늄 클로라이드, 도데실 설페이트; 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 나트륨 염; 테트라부틸암모늄 수소설페이트; 헥사데실트리부틸포스포늄 브로마이드; 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드 또는 수지 앰버라이트 IRA-410을 포함하는 방법.
  6. 제 1항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4는 수소인 방법.
  7. 제 1항에 있어서, R1, R2는 합쳐져서 이중 결합을 형성하고, 단 R3 및 R4는 수소이거나 또는 R3, R4는 합쳐져서 이중결합을 형성하고, 단 R1 및 R2는 수소인 방법.
  8. 제 1항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4는 모두 조합되어 합쳐져서 삼중결합을 형성하는 방법.
  9. (a) 하기 화학식(IIa)의 화합물, 그의 이성질체 또는 그의 혼합물을 제공하는 단계;
    (b) 화학식(IIa)의 화합물의 히드록시 기를 활성화제 및 용매 존재하에서 반응시키는 것에 의해 우수한 이탈기로 전환하여 하기 화학식(IIIa)의 화합물, 그의 이성질체 또는 그의 혼합물을 얻는 단계;
    (c) 화학식(IIIa)의 화합물을 적합한 염기 존재하에서 하기 화학식(IV)의 화합물과 축합시켜 하기 화학식(Va)의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (d) 화학식(Va)의 화합물을 화학식(I)의 시나칼셋 및 약학적으로 허용되는 그의 염으로 전환하는 단계를 포함하는, 하기 화학식(I)의 시나칼셋 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법:
    Figure pct00044

    Figure pct00045

    식 중에서, X는 양호한 이탈기임,
    Figure pct00046

    식 중에서, Z는 아민 보호기이고 또 알릴; 치환된 알릴; 선형, 분기된 또는 시클릭 C1 -8 알킬; 치환된 선형, 분기된 또는 시클릭 C1 -8 알킬; 선형, 분기된 또는 시클릭 C1 -8 알케닐; 치환된 선형, 분기된 또는 시클릭 C1 -8 알케닐; 선형, 분기된 또는 시클릭 C1 -8 알키닐; 치환된 선형, 분기된 또는 시클릭 C1 -8 알키닐; -CN; SO2R"; -COOR" 이때 R"은 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고; -CONR'"R"'' 이때 R'" 및 R""는 동일하거나 상이할 수 있고 또 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴로부터 개별적으로 선택되며; 상기 모든 기는 알킬, 알콕시 또는 아릴 등으로부터 선택된 기에 의해 탄소에서 치환될 수 있음,
    Figure pct00047

    식 중에서, Z는 상기 정의한 바와 같음.
  10. 제 9항에 있어서, b) 단계에서 활성화제는 티오닐 할라이드, 지방족 또는 방향족 설포닐 할라이드, 할로겐화 인, 옥시할로겐화인 등, 바람직하게는 티오닐브로마이드, 티오닐클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드, 벤젠설포닐 클로라이드, 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드, 삼염화인, 오염화인, 옥시염화인, 삼브롬화인 등으로부터 선택되고; 또 용매는 물; 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐화된 용매; 이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르와 같은 C2 -8 에테르; 톨루엔, 크실렌, 에틸 벤젠과 같은 C3 -8 방향족 및 지방족 탄화수소; 아세토니트릴과 같은 C2 -5 니트릴; 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤과 같은 C3 -8 케톤; 디메틸 포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 아미드 용매; 등 또는 그의 혼합물을 포함하는 방법.
  11. 제 9항에 있어서, 단계 b)는 염기 존재하에서 부가적으로 실시되며, 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸 아민, N-메틸피롤리돈과 같은 유기 염기 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염, 중탄산염 또는 그의 조합물과 같은 무기 염기로부터 선택되고, 바람직하게는 트리에틸아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 수산화리튬 등 또는 그의 조합물인 방법.
  12. 제 9항에 있어서, 단계 c)에서 염기는 유기 염기 및 무기 염기를 포함하며 또 삼급 아민; RM 또는 RMgX (식중, R은 알킬 또는 아릴일 수 있고 또 M은 알칼리 또는 알칼리 토금속일 수 있음); 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속의 알콕사이드; 알칼리 또는 알칼리 토금속 히드리드, 또는 수산화물 또는 탄산염 또는 중탄산염; 또는 MNH2 또는 MNSiR7 (식중, M은 알칼리 금속일 수 있고 또 R7은 C1 -8 지방족 또는 방향족 탄화수소 등); 또는 첨가제를 갖거나 갖지 않는 유기금속 염기로부터 선택되는 방법.
  13. 제 9항에 있어서, 단계 c)는 상 전달 촉매 존재하에서 실시될 수 있고, 상 전달 촉매는 벤질 트리메틸암모늄 클로라이드 및 브로마이드, 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드, 포스포늄 화합물 또는 합성 수지, 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 클로라이드; 벤질트리에틸암모늄 클로라이드; 테트라부틸암모늄 수산화물; 트리카프릴메틸암모늄 클로라이드, 도데실 설페이트; 나트륨 라우릴 설페이트과 같은 나트륨 염; 테트라부틸암모늄 수소설페이트; 헥사데실트리부틸포스포늄 브로마이드; 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드 또는 수지 앰버라이트 IRA-410을 포함하는 방법.
  14. 제 9항에 있어서, 단계 d)에서 화학식(Va)의 화합물을 시나칼셋으로 전환하는 방법은 다음 단계를 포함하는 방법:
    a) 화학식(Va)의 화합물을 적합한 탈보호제와 반응시키는 단계;
    b) 경우에 따라, 반응 혼합물로부터 시나칼셋을 단리하는 단계; 및
    c) 상기 시나칼셋을 시나칼셋의 약학적으로 허용되는 염으로 전환하는 단계.
  15. 제 14항에 있어서, Z는 tert-부톡시카보닐 기이고, 탈보호제는 강산으로부터 선택되는 방법.
  16. 제 14항에 있어서, 단계 a)에서 Z는 p-니트로벤젠 설포닐 기일 때, 탈보호기는 치환되거나 또는 비치환된 티오페놀, 또는 사마륨 요오다이드, 트리부틸주석 하이드리드 등으로부터 선택되는 방법.
  17. 하기 화학식(V)의 화합물:
    Figure pct00048

    식 중에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 수소이거나; 또는 R1, R2는 합쳐져서 이중 결합을 형성하고, 단 R3 및 R4는 수소이거나 또는 R3, R4는 합쳐져서 이중결합을 형성하고, 단 R1 및 R2는 수소이거나; 또는 R1, R2, R3 및 R4는 모두 조합되어 합쳐져서 삼중결합을 형성하고; 또
    Z는 아민 보호기이고 또 알릴; 치환된 알릴; 선형, 분기된 또는 시클릭 C1 -8 알킬; 치환된 선형, 분기된 또는 시클릭 C1 -8 알킬; 선형, 분기된 또는 시클릭 C1 -8 알케닐; 치환된 선형, 분기된 또는 시클릭 C1 -8 알케닐; 선형, 분기된 또는 시클릭 C1-8 알키닐; 치환된 선형, 분기된 또는 시클릭 C1 -8 알키닐; -CN; SO2R"; -COOR" 이때 R"은 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이고; -CONR'"R"'' 이때 R'" 및 R""는 동일하거나 상이할 수 있고 또 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴로부터 개별적으로 선택되며; 상기 모든 기는 알킬, 알콕시 또는 아릴 등으로부터 선택된 기에 의해 탄소에서 치환될 수 있음.
  18. 제 17항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4는 수소이고, 하기 화학식(Va)이 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00049

    식 중에서, Z는 상기 정의한 바와 같음.
  19. 제 18항에 있어서, Z는 카보벤질옥시, p-메톡시벤질 카보닐, tert-부틸옥시카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시 벤질, 벤질옥시카보닐기, p-메톡시페닐, tert-부틸디메틸실릴; p-니트로벤젠설포닐, 메탄설포닐, p-톨루엔설포닐, 벤젠설포닐 기와 같은 기타 설포닐 등으로부터 선택되는 화합물.
  20. 제 19항에 있어서, Z이 p-니트로벤젠설포닐 또는 tert-부틸옥시카보닐인 화합물.
  21. 하기 화학식(VII)의 시나칼셋의 치환된 카바메이트 불순물:
    Figure pct00050
  22. 제 21항의 단리된 치환된 카바메이트 불순물.
  23. 제 21항에 있어서, 약 0.03 % 내지 약 0.15 %의 치환된 카바메이트 불순물을 갖는 시나칼셋 염산염.
  24. (a) 하기 화학식(IV)의 화합물을 용매 중의 염기 존재하에서 하기 화학식(IIIa)의 화합물과 반응시켜 화학식(VII)의 치환된 카바메이트 불순물을 갖는 하기 화학식(Va)의 화합물을 형성하는 단계;
    (b) 화학식(Va)의 화합물을 용매 중의 염화수소 공급원과 처리하여 시나칼셋 염산염을 형성하는 단계;
    (c) 상기 시나칼셋 염산염을 적합한 용매를 사용하여 정제하는 단계; 및
    (d) HPLC에 의해 측정된 바와 같이 0.15% 미만의 화학식(VII)의 치환된 카바메이트 불순물을 갖는 시나칼셋 염산염을 단리하는 단계를 포함하는 0.15% 미만의 화학식(VII)의 치환된 카바메이트 불순물을 갖는 시나칼셋 염산염의 제조 방법:
    Figure pct00051

    식 중에서, Z는 수소 또는 화학식 -COOR"의 작용기로부터 선택되며, 이때 R"는 직쇄 또는 분기된 C1 -8 알킬기; 치환되거나 또는 비치환된 아릴기로부터 선택됨,
    Figure pct00052

    식 중에서, X는 양호한 이탈기임,
    Figure pct00053

    식 중에서, Z는 상기 정의한 바와 같음.
  25. 제 24항에 있어서, 단계 a)에서 염기는 C1 -8 트리알킬아민, 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 알콕사이드, 탄산염, 중탄산염과 같은 유기 염기 또는 무기 염기를 포함하고; 또 용매는 메틸이소부틸 케톤, 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤; 이소프로필 에테르, 메틸 삼급 부틸 에테르와 같은 에테르; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 클로로포름과 같은 할로겐화된 용매; 디메틸 설폭사이드; 등 또는 그의 혼합물을 포함하는 방법.
  26. 제 24항에 있어서, 단계 b)에서 염화수소 공급원은 수성 염산, 염화수소 가스 또는 이들과 알코올, 에스테르, 에테르 등으로부터 선택된 적합한 용매와의 혼합물을 포함하고; 또 단계 c)에서 적합한 용매는 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 디이소프로필 에테르, 메틸 삼급 부틸 에테르와 같은 에테르; n-헵탄과 같은 지방족 탄화수소 등 또는 적합한 비율의 그의 혼합물을 포함하는 방법.
  27. (a) 용매 중의 시나칼셋 용액을 제공하는 단계;
    (b) 상기 용액에 실리카겔을 부가하는 단계;
    (c) 상기 혼합물로부터 증류 또는 증발에 의해 용매를 제거하는 단계;
    (d) 상기 잔류물에 용매를 부가하는 단계;
    (e) 상기 혼합물로부터 용매를 여과하는 단계;
    (f) 경우에 따라, 단계(d) 내지(e)를 반복하는 단계; 및
    (g) 여액으로부터 순수한 시나칼셋을 회수하는 단계를 포함하는 시나칼셋의 정제 방법.
  28. 제 27항에 있어서, 단계 a) 및 d)에서 적합한 용매는 헵탄, 시클로헥산, 헥산, 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌과 같은 방향족 또는 지방족 탄화수소; 이소프로필 에테르, 디에틸 에테르, 메틸 삼급 부틸 에테르와 같은 C1 -8 에테르; 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐화된 용매; 또는 그의 혼합물을 포함하는 방법.
  29. (a) 시나칼셋 염산염을 적합한 용매에 슬러리화하는 단계; 및
    (b) 상기 반응 혼합물로부터 시나칼셋 염산염을 단리하는 단계를 포함하는, 시나칼셋 염산염의 정제 방법.
  30. 제 29항에 있어서, 단계 a)에서 적합한 용매는 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 디이소프로필 에테르, 메틸 삼급 부틸 에테르, 디에틸 에테르와 같은 에테르; n-헵탄과 같은 탄화수소 용매; 등 또는 적합한 비율의 그의 혼합물을 포함하는 방법.
  31. (a) 용매 중의 시나칼셋 염산염 용액을 제공하는 단계;
    (b) 상기 용액을 물 또는 적합한 산의 수용액으로 세척하는 단계;
    (c) 상기 용매를 증류하는 단계;
    (d) 생성한 잔류물을 적합한 용매에 슬러리화하는 단계; 및
    (e) 반응 혼합물로부터 시나칼셋 염산염을 단리하는 단계를 포함하는, 시나칼셋 염산염의 정제 방법.
  32. 제 31항에 있어서, 단계 a)에서 용매는 톨루엔과 같은 방향족 용매; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐화된 용매; 등 또는 그의 혼합물을 포함하고; 단계 b)에서 적합한 산은 염산과 같은 무기 산을 포함하고; 또 단계 d)에서 적합한 용매는 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 디이소프로필 에테르, 메틸 삼급 부틸 에테르, 디에틸 에테르와 같은 에테르; n-헵탄과 같은 탄화수소 용매 등 또는 적합한 비율의 그의 혼합물을 포함하는 방법.
  33. (a) 적합한 용매 중의 시나칼셋 염산염 용액을 제공하는 단계;
    (b) 상기 용액을 적합한 염기를 사용하여 중화시키는 단계;
    (c) 상기 용액으로부터 용매를 제거하는 단계;
    (d) 경우에 따라, 시나칼셋을 단리하는 단계;
    (e) 생성한 잔류물에 용매를 부가하는 단계;
    (f) 상기 용액을 수소화 알루미늄 리튬과 처리하는 단계;
    (g) 반응 혼합물을 켄칭시키는 단계;
    (h) 용매를 제거하여 잔류물을 얻는 단계; 및
    (i) 생성한 잔류물을 용매 중에서 염화수소 공급원과 처리하여 시나칼셋 염산염을 형성하는 단계를 포함하는, 시나칼셋 염산염의 정제 방법.
  34. 제 33항에 있어서, 단계 a)에서 적합한 용매는 톨루엔, 크실렌, n-헥산, 시클로헥산, n-헵탄과 같은 지방족 또는 방향족 탄화수소; 이소프로필 에테르, 디에틸 에테르, 메틸 삼급 부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸 테트라히드로푸란과 같은 에테르; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐화된 용매 등 또는 그의 혼합물을 포함하고; 또 단계 b)에서 적합한 염기는 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민을 포함한 유기 염기; 또는 수산화나트륨, 탄산나트륨 또는 나트륨 메톡사이드와 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염, 중탄산염, 알콕사이드 또는 히드리드를 포함하는 무기 염기인 방법.
  35. 제 33항에 있어서, 단계 e)에서 용매는 테트라히드로푸란, 2-메틸 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시 에탄, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 메틸 삼급 부틸 에테르와 같은 에테르; 톨루엔, 크실렌과 같은 지방족 또는 방향족 탄화수소; 등 또는 그의 혼합물을 포함하고; 또 단계 g)에서 켄칭은 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 메탄올과 같은 알코올 또는 그의 혼합물을 포함하는 용매를 부가하는 것에 의해 실시되는 방법.
  36. 제 33항에 있어서, 단계 i)에서 용매는 이소프로필에테르, 메틸 삼급 부틸 에테르, 디에틸 에테르와 같은 에테르 등 또는 그의 혼합물을 포함하고; 또 염화수소 공급원은 염산, 염화수소 가스 또는 그들과 물, 알코올, 에스테르, 방향족 탄화수소, 메탄올성 염산염과 같은 에테르, 에틸 아세테이트 염산염, 톨루엔 염산염, 수성 염산 등으로부터 선택된 적합한 용매의 혼합물을 포함하는 방법.
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