CN110041206B - 一种西那卡塞杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种西那卡塞杂质的制备方法，属于药物合成领域，整个工艺设计合理，可操作性强，提纯方便。该方法以间三氟甲基苯乙酸为起始原料，经五步反应合成得到西那卡塞杂质，本发明通过实验筛选出最优的制备步骤和反应条件，本发明制备得到的西那卡塞杂质，纯度达98.8％以上，为西那卡塞研究提供测试样品，在临床药代动力学研究中具有重要研究价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种西那卡塞杂质的制备方法。
技术背景
西那卡塞是由美国NPS Pharmaceuticals公司研发的一种拟钙剂，2004年FDA批准上市，用于治疗肾病透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进，和甲状腺癌所致的高钙血症。该药可与甲状旁腺钙敏感受体结合，减少甲状旁腺素的分泌，进而导致血清钙及磷酸钙产物水平的降低。
随着时代的进步、科技水平的提高，人们对药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识，其中与药品质量密切相关的是药物所含杂质的控制。杂质往往与药品安全性有关，且在少数情况下与效能也有关。因此，控制杂质水平在药物开发研究过程中越来越受到医药工作者的重视。
本发明提供的西那卡塞杂质的合成方法，尚未见报道，为了对西那卡塞临床、药理、药代动力学，毒理进行全面的分析、研究，很有必要在现有技术基础上，设计研发出西那卡塞杂质的制备方法，为全面分析西那卡塞的临床、药理、药代动力学，毒理提供分析研究的基准物质。
发明内容
发明目的：本发明提供了一种工艺设计合理，后处理简单的西那卡塞杂质的制备方法。本发明制备得到的目标产物纯度可达98.8％以上，为西那卡塞研究提供测试样品，具有重要的应用价值。
技术方案：本发明所述的一种西那卡塞杂质的制备方法，包括如下步骤：
(1)取间三氟甲基苯乙酸溶于二氯甲烷作，加入氯化亚砜，搅拌得到酰氯，将其溶于四氢呋喃得到反应液，将(R)-(+)-4-异丙基-2-恶唑啉酮溶于四氢呋喃，然后加碱混合搅拌后加入到反应液中，反应得到中间产物Ⅱ；
(2)取步骤(1)制备得到的中间产物Ⅱ，用四氢呋喃作溶剂，加入碱，再加入碘甲烷，反应生成中间产物Ⅲ；
(3)取步骤(2)得到的中间产物Ⅲ溶解在水和四氢呋喃溶剂中，加入碱和双氧水，反应得到中间产物Ⅳ；
(4)取步骤(3)得到的中间产物Ⅳ溶解在二氯甲烷中，与(R)-1-(1-萘基)乙胺和缩合剂反应，得到中间体Ⅴ；
(5)取步骤(4)得到的中间产物Ⅴ溶解在四氢呋喃中，与硼烷二甲硫醚和酸反应，得到最终产物Ⅵ；
步骤(1)中，所述间三氟甲基苯乙酸与氯化亚砜的摩尔用量比为1:1～10，优选1:2。所述碱为氢化钠、氢氧化钠或者N,N-二异丙基乙二胺，优选氢化钠；所述反应在室温20℃左右反应1-16小时，优选1-6小时。
步骤(1)中，反应结束，冰浴下加水，将大部分四氢呋喃旋走，用乙酸乙酯萃取，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗产物。
步骤(2)中，所述的中间产物Ⅱ与碘甲烷的摩尔用量比为1:1～1:8，优选1:1；所述的碱为双三甲基硅基胺基锂、氢化钠或者氢氧化钠，优选双三甲基硅基胺基锂；所述反应在室温20℃左右反应1-16小时，优选1-8小时。
步骤(3)中，所述的中间产物Ⅲ与双氧水的摩尔用量比为1:1～5，优选1:1；所述碱为氢氧化钠、氢氧化锂或者氢氧化钾，优选氢氧化钠；所述反应在室温20℃左右反应2～20小时，优选2～10。
步骤(4)中，所述的中间产物Ⅳ与(R)-1-(1-萘基)乙胺的摩尔用量比为1:1～1:5，优选1:1；所述缩合剂为1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或者二环己基碳二亚胺，优选1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；所述反应在20-50℃，优选30℃反应6～20小时，优选8～16小时。
步骤(5)所述的酸为盐酸或者硫酸，优选盐酸；所述反应在40-60℃，优选50℃下反应6～20小时，优选8～16小时。
有益效果：本发明提供了一种西那卡塞杂质的制备方法，该方法工艺设计合理，操作方法简单、原料易得、纯度高、反应过程可控和环境保护效果好；并且本发明制备得到的西那卡塞杂质为西那卡塞的研究提供测试样品，在临床药代动力学研究中具有重要研究价值。
附图说明
图1为本发明提供的西那卡塞杂质的制备工艺流程图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本申请作出详细说明。
实施例1
化合物Ⅱ的制备:将50g间三氟甲基苯乙酸溶于二氯甲烷，加入58.28g氯化亚砜，60度反应2小时，反应结束，用四氢呋喃200mL带一遍备用。将31.63g(R)-(+)-4-异丙基-2-恶唑啉酮溶于474mL的四氢呋喃，加入5g氢化钠，20度搅拌20分钟，将制好的酰氯溶于50mL四氢呋喃，滴加到反应液中，室温搅拌1.5小时，反应结束，冰浴下加入100mL水，将大部分四氢呋喃旋走，用乙酸乙酯100mL萃取三遍，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到79g粗产物，柱色谱分离得72g黄色油状物Ⅱ，收率为93.2％。
化合物Ⅲ的制备:取31g化合物Ⅱ溶解到620mL四氢呋喃中，冰浴下加入114mL的1M双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液，20度反应1小时，14.65g碘甲烷加入到反应液中，20度反应2小时，反应结束，冰浴下加入200mL水，将大部分四氢呋喃旋走，用乙酸乙酯200mL萃取三遍，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到35g粗产物，柱色谱分离得29g黄色油状物Ⅲ，收率为89％。
化合物Ⅳ的制备:取17g化合物Ⅲ溶于262mL四氢呋喃和98mL水，加入2.44g氢氧化钠和17mL 30％的双氧水，20度反应3小时，原料反应完将，35.5g硫代硫酸钠溶于67.1mL水，滴加到反应液中，再加入100mL饱和碳酸氢钠，用100mL二氯甲烷洗两遍，水层分出来，加入1M HCl调pH＝4-5,用100mL二氯甲烷萃取三遍，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到11g无色油状物Ⅳ，收率为97％。
化合物Ⅴ的制备:取11g化合物Ⅳ溶于363mL二氯甲烷，加入10.1g(R)-1-(1-萘基)乙胺和11.9g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，30度反应16小时，原料反应完，旋干得到粗产物30g，柱色谱分离得17g白色固体化合物Ⅴ，收率：82％。
化合物Ⅵ的制备:取12g化合物Ⅴ溶于360mL四氢呋喃，加入2M的硼烷二甲硫醚97mL，50度反应16小时，再加入1M盐酸240mL，70度反应30分钟，原料反应完，回到室温，加入饱和碳酸氢钠调pH＝7-8,用乙酸乙酯200mL萃取三遍，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到12g粗产物，柱色谱分离得11g白色固体化合物，收率：86％,HPLC:98.8％。
实施例2
化合物Ⅱ的制备:将40g间三氟甲基苯乙酸溶于二氯甲烷，加入93.24g氯化亚砜，60度反应2小时，反应结束，用四氢呋喃200mL带一遍备用。将25.31g(R)-(+)-4-异丙基-2-恶唑啉酮溶于430mL的四氢呋喃，加入4g氢化钠，20度搅拌20分钟，将制好的酰氯溶于40mL四氢呋喃，滴加到反应液中，室温搅拌10小时，反应结束，冰浴下加入100mL水，将大部分四氢呋喃旋走，用乙酸乙酯100mL萃取三遍，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到56g粗产物，柱色谱分离得45g黄色油状物Ⅱ，收率为72.84％。
化合物Ⅲ的制备:取40g化合物Ⅱ溶解到800mL四氢呋喃中，冰浴下加入147mL的1M双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液，20度反应1小时，31.59g碘甲烷加入到反应液中，20度反应12小时，反应结束，冰浴下加入300mL水，将大部分四氢呋喃旋走，用乙酸乙酯300mL萃取三遍，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到45g粗产物，柱色谱分离得32g黄色油状物Ⅲ，收率为76.59％。
化合物Ⅳ的制备:取20g化合物Ⅲ溶于290mL四氢呋喃和120mL水，加入1.5g氢氧化锂和25mL 30％的双氧水，20度反应3小时，原料反应完将，41.8g硫代硫酸钠溶于78.2mL水，滴加到反应液中，再加入100mL饱和碳酸氢钠，用100mL二氯甲烷洗两遍，水层分出来，加入1M HCl调pH＝4-5,用100mL二氯甲烷萃取三遍，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到10g无色油状物Ⅳ，收率为75.47％。
化合物Ⅴ的制备:取10g化合物Ⅳ溶于300mL二氯甲烷，加入10.1g(R)-1-(1-萘基)乙胺和31.89g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，30度反应6小时，原料反应完，旋干得到粗产物26g，柱色谱分离得12g白色固体化合物Ⅴ，收率：70.49％。
化合物Ⅵ的制备:取12g化合物Ⅴ溶于360mL四氢呋喃，加入2M的硼烷二甲硫醚97mL，50度反应16小时，再加入1M硫酸240mL，70度反应30分钟，原料反应完，回到室温，加入饱和碳酸氢钠调pH＝7-8,用乙酸乙酯200mL萃取三遍，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到12g粗产物，柱色谱分离得9g白色固体化合物，收率：70.72％,HPLC:98.5％。
Claims (7)
1.一种西那卡塞杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取间三氟甲基苯乙酸溶于二氯甲烷作，加入氯化亚砜，搅拌得到酰氯，将其溶于四氢呋喃得到反应液，将(R)-(+)-4-异丙基-2-恶唑啉酮溶于四氢呋喃，然后加碱混合搅拌后加入到反应液中，反应得到中间产物Ⅱ；
(2)取步骤(1)制备得到的中间产物Ⅱ，用四氢呋喃作溶剂，加入碱，再加入碘甲烷，反应生成中间产物Ⅲ；
(3)取步骤(2)得到的中间产物Ⅲ溶解在水和四氢呋喃溶剂中，加入碱和双氧水，反应得到中间产物Ⅳ；
(4)取步骤(3)得到的中间产物Ⅳ溶解在二氯甲烷中，与(R)-1-(1-萘基)乙胺和缩合剂反应，得到中间体Ⅴ；
(5)取步骤(4)得到的中间产物Ⅴ溶解在四氢呋喃中，与硼烷二甲硫醚和酸反应，得到最终产物Ⅵ；
2.根据权利要求1所述的西那卡塞杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述间三氟甲基苯乙酸与氯化亚砜的摩尔用量比为1:1～10；所述碱为氢化钠、氢氧化钠或者N,N-二异丙基乙二胺。
3.根据权利要求1所述的西那卡塞杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应结束，冰浴下加水，将大部分四氢呋喃旋走，用乙酸乙酯萃取，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗产物。
4.根据权利要求1所述的西那卡塞杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的中间产物Ⅱ与碘甲烷的摩尔用量比为1:1～1:8；所述碱为双三甲基硅基胺基锂、氢化钠或者氢氧化钠。
5.根据权利要求1所述的西那卡塞杂质的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的中间产物Ⅲ与双氧水的摩尔用量比为1:1～5；所述碱为氢氧化钠、氢氧化锂或者氢氧化钾。
6.根据权利要求1所述的西那卡塞杂质的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的中间产物Ⅳ与(R)-1-(1-萘基)乙胺的摩尔用量比为1:1～1:5；所述缩合剂为1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或者二环己基碳二亚胺。
7.根据权利要求1所述的西那卡塞杂质的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述的酸为盐酸或者硫酸。
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| WO2010004588A2 (en) * | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for preparing cinacalcet and pharmaceutically acceptable salts thereof |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Chiral capillary zone electrophoresis in enantioseparation and analysis of cinacalcet impurities: Use of Quality by Design principles in method development;Benedetta Pasquini 等;《Journal of Chromatography A》;20180705;第1568卷;第205-213页 * |
| Development and Validation of a Stability-Indicating RP-UPLC Method for the Estimation of Impurities in Cinacalcet Hydrochloride API and its Formulation;Pingili Sunil Reddy 等;《Scientia pharmaceutica》;20150416;第83卷(第4期);第583-598页 * |
| HPLC法测定盐酸西那卡塞原料药有关物质;杨浩天 等;《药物分析杂志》;20180531;第38卷(第5期);第844-580页 * |
| HPLC测定盐酸西那卡塞有关物质;朱建喜 等;《中国现代应用药学》;20150213;第32卷(第2期);第185-189页 * |
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